腫瘤所治療所致血小板減少癥診療指南

腫瘤所治療所致血小板減少癥診療指南目錄概覽01CTIT診斷原則診斷標(biāo)準、分級、鑒別診斷02CTIT治療原則治療原則、流程、不同人群的治療03CTIT二級預(yù)防使用條件、使用方法04CTIT治療的注意事項手術(shù)要求、血栓風(fēng)險05CTIT治療的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸預(yù)防和治療、生活質(zhì)量等前言低PLT<20×109/L時，有自發(fā)性出血的高危險性PLT<50×109/L時，可引起皮膚黏膜出血，患者在承受手術(shù)和侵襲性創(chuàng)傷性檢查中存在一定風(fēng)險PLT<10×109/L時，有自發(fā)性出血的極高危險性腫瘤化療所致的血小板減少癥（chemotherapyinducedthrombocytopenia，CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其是對巨核系細胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血中PLT低于正常值的一種最常見的腫瘤治療并發(fā)癥，是臨床常見的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)。CIT可能造成化療劑量降低、化療時間延遲，甚至終止化療，還可能增加患者的出血風(fēng)險，從而危及生命，并影響治療效果、增加醫(yī)療費用。中出血風(fēng)險PLT：血小板計數(shù)高前言但是隨著腫瘤靶向治療、免疫治療等不斷取得進展并廣泛應(yīng)用于臨床，單藥和各種聯(lián)合方案也被不同腫瘤的診療指南收錄。這些新近出現(xiàn)的治療手段也會出現(xiàn)血小板減少癥。本指南提出的腫瘤治療所致血小板減少癥（cancertherapyinducedthrombocytopenia，CTIT），是指腫瘤患者在疾病治療過程中因抗腫瘤治療導(dǎo)致的血小板減少癥，包括既往臨床常見的化療所致血小板減少癥，也包括放療、靶向治療和免疫治療所致的血小板減少癥。PLT：血小板計數(shù)目錄01CTIT診斷原則診斷標(biāo)準、分級、鑒別診斷02CTIT治療原則治療原則、流程、不同人群的治療03CTIT二級預(yù)防使用條件、使用方法04CTIT治療的注意事項手術(shù)要求、血栓風(fēng)險05CTIT治療的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸預(yù)防和治療、生活質(zhì)量等1.1CTIT診斷標(biāo)準排除使用能夠引起血小板減少的非抗腫瘤（包括化療、靶向、免疫治療等）藥物，如磺胺類藥物等外周血PLT<100×109/L發(fā)病前應(yīng)有確切的應(yīng)用某種能引起血小板減少的化療藥物（或腫瘤靶向、免疫等治療藥物），且停藥后血小板減少所致癥狀與體征逐漸減輕或PLT恢復(fù)正常排除其他導(dǎo)致血小板減少癥的原因，特別是排除所患基礎(chǔ)病變和合并癥，如再生障礙性貧血、急性白血病、放射病、免疫性血小板減少癥、脾功能亢進和骨髓腫瘤細胞浸潤等排除乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid，EDTA）抗凝劑所致的假性血小板減少癥患者伴或不伴出血傾向，如皮膚出血點、瘀斑或原因不明的鼻出血等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)嚴重的器官組織出血重新使用同樣抗腫瘤藥物后血小板減少癥再次出現(xiàn)方案3級血小板減少發(fā)生率4級血小板減少發(fā)生率替伊莫單抗87%13%硼替佐米28%3%卡鉑23%順鉑4%吉西他濱3.4%-12%1%-3.7%多西他賽1.9%替莫唑胺11%吉西他濱+順鉑2.1%-37%吉西他濱+卡鉑32%24%吉西他濱+奧沙利鉑10%1%附錄1：不同化療藥物引起血小板減少癥的發(fā)生率方案3級血小板減少發(fā)生率4級血小板減少發(fā)生率培美曲塞+順鉑4.1%培美曲塞+卡鉑13%11%R-CHOPa5%-9%MAIDb34%-79%FOLFOXc3.4%續(xù)表CHOP：環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）750mg/m2，阿霉素（doxorubicin）50mg/m2，利妥昔單抗（rituximab）375mg/m2，強的松(prednisone)40mg/m2MAID：異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）2500mg/m2，阿霉素（doxorubicin）20mg/m2，達卡巴嗪（dacarbazine）300mg/m2FOLFOX：亞葉酸（Leucovorin）400mg/m2，5-氟尿嘧啶（5-FU）400mg/m2，奧沙利鉑（oxaliplatin）85mg/m2附錄1：不同化療藥物引起血小板減少癥的發(fā)生率項目分級標(biāo)準血小板減少嚴重程度分級1級：75×109/L≤PLT<100×109/L2級：50×109/L≤PLT<75×109/L3級：25×109/L≤PLT<50×109/L4級：PLT<25×109/L5級：因血小板減少發(fā)生嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡出血嚴重程度分級輕中度：無出血癥狀或僅有皮膚出血點/瘀斑重度：有出血癥狀，包括皮膚黏膜出血，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及顱內(nèi)出血等1.2CTIT分級參照美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準5.0版，同時結(jié)合我國國情，對CTIT進行分級和出血嚴重程度評估。當(dāng)PLT<50×109/L時，可能引起皮膚或黏膜出血，同時患者不能進行手術(shù)和侵襲性操作檢查；當(dāng)PLT<20×109/L，有自發(fā)性出血可能，甚至出現(xiàn)內(nèi)臟器官出血和腦出血等嚴重后果，危及生命。

附錄2：腫瘤治療所致血小板減少癥的診斷和評估

CTIT非CTIT血常規(guī)檢查根據(jù)病因進行治療

1.3

鑒別診斷EDTA相關(guān)假性血小板減少癥重復(fù)PLT的樣本采集管采用其他抗凝藥如枸櫞酸鹽，不用干預(yù)。01骨髓轉(zhuǎn)移癌常見乳腺癌、肺癌和前列腺癌。除血小板減少外，還常伴隨貧血，骨髓涂片或活檢確診。02彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）胃腺癌、胰腺癌、卵巢癌或腦腫瘤患者容易發(fā)生慢性DIC。DIC的診斷要求有基礎(chǔ)疾病、出血表現(xiàn)(常穿刺部位出血、瘀斑)和實驗室檢查異常（血小板減少、PT或APTT延長、D-Dimer升高等）。03脾功能亢進同時存在脾腫大和全血細胞減少提示脾功能亢進，腫瘤患者多見于肝炎后肝硬化繼發(fā)肝癌的患者，也多見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者(如淋巴瘤、毛細胞白血病)。04原發(fā)免疫性血小板減少癥除了血小板的減少以外，白細胞、紅細胞一般是正常的，出血也往往不明顯。1%霍奇金，2%-10%慢性淋巴細胞白血病和0.76%非霍奇金淋巴瘤患者會發(fā)生。05感染感染不僅可以加速血小板的清除，使血小板的壽命縮短，還可以導(dǎo)致消耗性凝血病，使血小板過多消耗，后者發(fā)展到一定程度即DIC。06藥物所致抗生素如萬古霉素、利奈唑胺、氯霉素和抗病毒藥物通常通過直接骨髓毒性誘導(dǎo)血小板減少癥或藥物依賴性抗血小板抗體的免疫破壞，造成血小板減少。07當(dāng)PLT<100×109/L時，應(yīng)主要考慮以下評估目錄01CTIT診斷原則診斷標(biāo)準、分級、鑒別診斷02CTIT治療原則治療原則、流程、不同人群的治療03CTIT二級預(yù)防使用條件、使用方法04CTIT治療的注意事項手術(shù)要求、血栓風(fēng)險05CTIT治療的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸預(yù)防和治療、生活質(zhì)量等分組分層Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦CTIT有出血輸注血小板或輸注血小板+rhTPO或rhIL-11（1A類）海曲泊帕（2A類）海曲泊帕+rhTPO（2B類）阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、蘆曲泊帕、羅普司亭（2B類）CTIT無出血PLT≤10×109/L輸注血小板或輸注血小板+rhTPO或rhIL-11（1A類） 海曲泊帕（2A類）海曲泊帕+rhTPO（2B類）阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、蘆曲泊帕、羅普司亭（2B類）10×109/L<PLT<75×109/L

rhTPO或rhIL-11（1A類）海曲泊帕（2A類）海曲泊帕+rhTPO（2B類）阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、蘆曲泊帕、羅普司亭（2B類）咖啡酸片（3類）75×109/L≤PLT<100×109/L密切觀察血小板及出血情況（1A類），可根據(jù)臨床情況進行干預(yù)2.1治療原則與流程輸注血小板是嚴重血小板減少癥患者的最快最有效的治療方法，針對CTIT的治療，在規(guī)范輸注血小板的前提下，有必要使用促血小板生長因子來減少血小板輸注帶來的相關(guān)問題。2.2輸注血小板的應(yīng)用血小板輸注PLT<10×109/L的輸血適用于大多數(shù)患者在某些情況下可能適用更高的閾值(如活動性出血、需侵入性手術(shù)、發(fā)熱、壞死性腫瘤)基本原則對血小板消耗性疾病要慎重，包括ITP、DIC、肝臟疾病以及有血小板功能障礙的患者，尤其血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）。血小板輸注會帶來感染艾滋病及丙型肝炎等獲得性傳染病毒疾病的潛在風(fēng)險，以及包括膿毒癥、輸血相關(guān)的急性肺損傷(TRALI)、輸血相關(guān)循環(huán)超負荷（TACO）、同種異體免疫反應(yīng)、過敏性和全身過敏性輸血反應(yīng)、發(fā)熱性非溶血性輸血反應(yīng)(FNHTR)、輸血相關(guān)移植物抗宿主?。℅VHD）及輸血后紫癜（PTP）。外源性血小板的壽命通常僅能維持3天左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體，造成無效血小板輸注。注意基本原則血小板閾值大多數(shù)其他大手術(shù)神經(jīng)外科或眼科手術(shù)內(nèi)窺鏡檢查操作支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗檢查中央導(dǎo)管放置腰椎穿刺硬膜外麻醉骨髓穿刺/活組織檢查接受侵入性操作的血小板減少患者也可能需要輸注血小板，取決于具體操作及PLT。2.2輸注血小板的應(yīng)用類型用法推薦劑量停藥指征注意事項重組人血小板生成素(rhTPO)不符合血小板輸注指征的血小板減少癥患者，應(yīng)在PLT<100×109/L時應(yīng)用rhTPO，可于化療結(jié)束后6-24h皮下注射。對于上一個化療周期發(fā)生過2級以上CTIT的患者或出血風(fēng)險較大的患者，建議給予二級預(yù)防治療。300U/(kg·d),

每日1次，連續(xù)應(yīng)用14天當(dāng)血小板≥100×109/L或血小板較用藥前升高50×109/L時，應(yīng)及時停藥 使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般1周2次，特殊患者可根據(jù)情況隔日1次2.3.1重組人血小板生成素的應(yīng)用類型用法推薦劑量停藥指征注意事項重組人白介素11(rhIL-11)不符合血小板輸注指征血小板減少患者，實體瘤患者，應(yīng)在血小板25-75×109/L時應(yīng)用 25-50μg/kg，皮下注射，每日1次，連用7-10天化療抑制作用消失并血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L以上時停藥①rhIL-11會引起過敏或超敏反應(yīng)，包括全身性過敏反應(yīng)。②腎功能受損患者須減量使用。rhIL-11主要通過腎臟排泄。嚴重腎功能受損、肌酐清除率<30ml/min者應(yīng)減少劑量至25μg/kg。③老年患者，尤其有心臟病史者慎用。2.3.2重組人白介素-11的應(yīng)用TPO受體激動劑類藥物已獲批上市，臨床應(yīng)用較為廣泛，口服給藥方便且升板效果顯著，說明書尚未批準CIT適應(yīng)證。試驗藥品試驗例數(shù)人群用藥方法結(jié)局安全性rhTPO(2005)3期（中國）154實體瘤成人患者前次化療PLT<75×109/L用藥周期:化療后6-24h皮下注射rhTPO，14d對照周期：不注射PLT最低值：64.4VS52.4PLT<50x109/L天數(shù):

2.5

VS

3.7dPLT恢復(fù)≥100x109/L天數(shù):

14.0

VS

21.1d血小板輸注:206VS344U，無顯著差異6例(3.9％)不良反應(yīng)發(fā)熱3例、頭暈1例、寒戰(zhàn)2例。海曲泊帕(2021)3期（中美）192實體瘤成人患者PLT<75×109/L試驗組：海曲泊帕起始劑量7.5mg/天口服，化療期間持續(xù)給藥，根據(jù)PLT調(diào)整劑量對照組：安慰劑主要終點：治療有效的受試者百分比阿伐曲泊帕(2018)3期（國際）122實體瘤成人患者前次化療PLT<50×10?/L試驗組：化療前后5天對照組：安慰劑主要終點(化療延遲減量、血小板輸注)治療組:70%VS安慰劑組:73%緊急不良事件：試驗組:87%VS對照:90%藥物不良事件：試驗組:15%VS對照:13%宣告失敗已開展CIT3期臨床研究的TPO類藥物已獲批進展中2.3.3血小板生成素受體激動劑的應(yīng)用Ⅱ期隨機對照研究取得陽性結(jié)果放化療聯(lián)合使用會增加血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可能造成血小板急劇降低。由于同步化放療，特別是長骨、扁骨（骨盆、胸骨等）接受放療的患者屬于出血高風(fēng)險患者，因此可考慮預(yù)防性治療同步放化療引起的血小板減少。陳博,等.癌癥進展,2012,10(2):115-119.中國食管癌放射治療指南(2020年版)[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2020,47(11):641-655.

同步放化療PLT下降的平均時間：5.2天研究顯示實體瘤患者同步放化療后血小板下降至最低值的時間較單純化療提前，且下降程度更明顯?！吨袊彻馨┓派渲委熤改希?021年版）》食管癌患者接受根治量放療，尤其是同步放化療時,可能造成骨髓抑制，建議血小板<80x109/L時，應(yīng)及時給予升板處理。2.4.1化療聯(lián)合放療患者的治療指南?共識PLT<100×109/L評估血小板減少癥的原因評估TTP、DIC、骨髓增生異常綜合征（MDS）以及與免疫治療相關(guān)的免疫介導(dǎo)血小板減少癥根據(jù)血小板減少癥的病因不同，其治療方式也不相同升板治療≥2級血小板減少≥3級血小板減少暫停TKIPLT至75×109/L原劑量TKI應(yīng)用T-DM1停藥或減量《酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理共識》《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(2020版)》《中國乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專家共識》2019靶向治療藥物免疫治療藥物在應(yīng)用升血小板相關(guān)治療藥物時需注意與原有治療（靶向治療、免疫治療等）藥物可能存在的藥物相互影響，不良反應(yīng)疊加等現(xiàn)象的出現(xiàn)和處理。2.4.2使用靶向治療和免疫治療患者的治療目錄01CTIT診斷原則診斷標(biāo)準、分級、鑒別診斷02CTIT治療原則治療原則、流程、不同人群的治療03CTIT二級預(yù)防使用條件、使用方法04CTIT治療的注意事項手術(shù)要求、血栓風(fēng)險05CTIT治療的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸預(yù)防和治療、生活質(zhì)量等分組分層Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦上一個化療周期PLT最低值<50×109/L下一個化療周期二級預(yù)防rhTPO/rhIL-11（1B類）下一個化療周期二級預(yù)防：海曲泊帕（2A類）其他TPO-RA上一個化療周期PLT最低值≥50×109/L但<75×109/L有出血的高風(fēng)險因素下一個化療周期二級預(yù)防rhTPO/rhIL-11（1B類）海曲泊帕（2A類）

無出血的高風(fēng)險因素下一個化療周期密切監(jiān)測PLT和是否出血二級預(yù)防用藥是指對于出血風(fēng)險高的患者，為預(yù)防下一個化療周期再發(fā)生嚴重的血小板減少，可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長因子，以保證化療的順利進行。二級預(yù)防用藥以預(yù)防化療后血小板減少或保證下一次化療能夠足量、按時進行為目的。3.1二級預(yù)防的使用條件上一個化療周期PLT最低值<50x109/L下一個化療周期二級預(yù)防治療上一個化療周期PLT最低值≥50x109/L但<75x109/L

是否有出血的風(fēng)險因素CIT出血的高風(fēng)險因素:既往有出血史接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、葸環(huán)類等藥物化療易導(dǎo)致血小板減少的靶向藥物和易導(dǎo)致血小板較少的化療藥物聯(lián)用腫瘤骨髓浸潤體能評分≥2分既往接受過或正在接受放療,特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)

下一個化療周期密切監(jiān)測PLT和是否出血

下一個化療周期二級預(yù)防治療無有3.1二級預(yù)防的使用條件化療結(jié)束后1-2天內(nèi)開始使用rhTPO和/或rhIL-11（2B類）已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天皮下注射rhTPO，300U/（kg?次）每日或給隔日1次，連續(xù)7-10天（2B類）許多化療藥物導(dǎo)致PLT最低值出現(xiàn)的時間和降低的幅度因所用的化療藥物、劑量，是否聯(lián)合用藥，以及患者的個體差異和化療次數(shù)而不同，優(yōu)化用藥時機可以提高CTIT的療效（2B類）。治療周期：藍線第一個預(yù)防周期：綠線第二個預(yù)防周期：黃線第三個預(yù)防周期：橙線PLT曲線PLT曲線第一個治療周期：藍線第一個預(yù)防周期：紅線LiQ,etal.ArchMedSci.2021Aug9;17(5):1440-1446.rhTPO和rhIL-11二級預(yù)防?研究提示：化療時將給藥時機提前至化療前預(yù)防給藥能顯著降低CTIT發(fā)生率和嚴重程度海曲泊帕二級預(yù)防：連續(xù)給藥，保證后續(xù)化療周期按計劃進行2023ECIMabstract2360Ⅱ期注冊臨床研究結(jié)果顯示，海曲泊帕7.5mg/d連續(xù)口服（可根據(jù)血小板計數(shù)進行劑量調(diào)整或暫停給藥），72%的患者在恢復(fù)化療后能夠完成2個連續(xù)化療周期，期間無因血小板減少導(dǎo)致的化療方案調(diào)整且未使用升血小板援救治療，而安慰劑組僅為29.0%。目錄01CTIT診斷原則診斷標(biāo)準、分級、鑒別診斷02CTIT治療原則治療原則、流程、不同人群的治療03CTIT二級預(yù)防使用條件、使用方法04CTIT治療的注意事項手術(shù)要求、血栓風(fēng)險05CTIT治療的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸預(yù)防和治療、生活質(zhì)量等手術(shù)要求：需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要輸注血小板或者使用促血小板生長因子，使得血小板提升到需要的水平。血小板減少癥患者接受侵襲性操作時較健康人群具有更為明顯的出血傾向。進行各種類型操作時，將PLT合理地維持在一定的水平有助于降低出血風(fēng)險，提高侵襲性操作的安全性。操作類型血小板參考值操作類型血小板參考值多發(fā)傷、顱腦外傷或自發(fā)性顱內(nèi)出血≥100×109/L經(jīng)皮肝臟活檢>50×109/L經(jīng)皮腎臟活檢≥100×109/L腰椎穿刺≥40×109/L腦部、眼睛手術(shù)>100×109/L大手術(shù)>50×109/L硬膜外導(dǎo)管移除或插入≥80×109/L牙科手術(shù)（30~50)×109/L超聲引導(dǎo)技術(shù)行中心靜脈插入>20×109/L中國成人血小板減少癥診療專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2020,59(07):498-510.4.腫瘤治療所致血小板減少癥治療的注意事項隨著時間的推移，患有癌癥的患者的VTE發(fā)病率明顯高于未患癌癥的患者促凝活性2、血栓風(fēng)險：腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE），包括深靜脈血栓（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）的風(fēng)險比非腫瘤患者高數(shù)倍。一些實體瘤（例如胰腺癌和腦腫瘤）具有較高的VTE發(fā)生率。一些患者具有使VTE發(fā)生率增加的危險因素，如既往發(fā)生VTE病史、高齡、肥胖和遺傳性易栓癥。3、惡性腫瘤的高凝狀態(tài)涉及多個因素的相互作用。如腫瘤細胞可能表達促凝活性（procoagulantactivity，PCA），可直接誘導(dǎo)凝血酶生成；此外，正常的宿主組織可能在出現(xiàn)腫瘤的情況下表達促凝活性。臥床、感染、手術(shù)和藥物等共病因素也可能對高凝狀態(tài)具有促進作用。Khorana,A.A.,etal.NatureRevDisPrimers8,11(2022).4.腫瘤治療所致血小板減少癥治療的注意事項對于合并有VTE或者具有VTE高