類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病的診治

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病的診治【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；間質(zhì)性肺疾病；診治；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，ra）是一組以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，我國ra的患病率為0.32%-0.36%。常伴有關(guān)節(jié)外的其他器官發(fā)生病變，其中肺部受累很常見，間質(zhì)性肺病變（interstitiallungdisease，ild）是最常見的肺病變，見于約30%的ra患者，少數(shù)出現(xiàn)慢性肺纖維性肺泡炎則預(yù)后較差。[1]早在1948年就有人報道了3例ra患者并肺臟病變的病例中，就有2例表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎。對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起肺間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病機制尚不明確，目前主要對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)性疾?。╮heumatoidarthritisinterstitiallungdisease，ra-ild）的診治進行綜述，以期為能更好地診斷和治療ra及其并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量提供參考。

1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺病變的發(fā)病機制

目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的發(fā)病機制尚完全清楚。有研究報道結(jié)締組織的肺部病變既有免疫復(fù)合物對肺實質(zhì)和肺血管壁的損傷，又有淋巴因子對肺組織的破壞。也有研究表明部分患者與α1-蛋白抑制物及hla基因表達改變有關(guān)[2]。有部分患者對抗風(fēng)濕類藥物如金剛類制劑、細胞毒類制劑等均會產(chǎn)生肺部的病變[3]。藥物產(chǎn)生肺間質(zhì)纖維化可能是一種變態(tài)反應(yīng)，各種藥物以不同方式引起肺的損害，呈急性、亞急性、慢性經(jīng)過過程[4]，一般經(jīng)過給予停用相關(guān)藥物后患者癥狀有所緩解，但有時病情出現(xiàn)惡化，甚至死亡。

ra-ild的發(fā)生涉及到細胞、細胞因子及細胞外基質(zhì)等因素間的相互作用，是全身多個系統(tǒng)參與的緩慢復(fù)雜過程。如轉(zhuǎn)化生長因子-β（tgf-β）是最有效的細胞外基質(zhì)沉積的促進劑[5]，有促進血管外基質(zhì)的沉積，進一步影響肺纖化；γ-干擾素可以減少成纖維細胞的膠原合成而減少纖維化產(chǎn)生。對于近來來研究較多的基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)的組織抑制比例失調(diào)是增加肺纖維化發(fā)展的一個很重要因素[6]。

2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病生理學(xué)表現(xiàn)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)疾病的生理學(xué)表現(xiàn)主要為動脈血氣分析顯示：動脈血氧分壓降低或接近正常，肺泡-動脈血氧分壓差增大，運動時上述表現(xiàn)明顯。而二氧化碳分壓基本維持正常。

3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病肺功能改變

ra-ild的肺功能改變主要表現(xiàn)為彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙，也可并存阻塞性通氣功能障礙，小氣道阻塞的比率較高[7]。而且ra病人肺功能的檢查出現(xiàn)異常改變有時要早于呼吸系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及胸部x線異常[8]。所以ra患者如出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，需及時做胸片和肺功能檢查，即使未出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀者有條件也應(yīng)行肺功能檢查，可早期發(fā)現(xiàn)ra患者對肺的損害，對早期診治有幫助。

4類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病的影像學(xué)改變

ra-ild的胸部x線片：早期并無特別改變，中晚期可出現(xiàn)兩中下肺紋理增多、增粗、模糊、云霧狀、網(wǎng)格狀等表現(xiàn)，部分患者出現(xiàn)有結(jié)節(jié)狀陰影，有少部分患者并發(fā)有胸腔積液。

ra-ild的高分辨ct（highresolutioncomputedtomography，hrct）檢查：此檢查對ra-ild的診斷具有重要意義[9-10]。從hrct表現(xiàn)來看，ra-ild主要為對稱的肺中下磨玻璃樣改變，肺底斑片狀浸潤影，病情進展可出現(xiàn)網(wǎng)格狀、條索狀、網(wǎng)格結(jié)節(jié)狀陰影，終末期可出現(xiàn)多個肺大泡形成的蜂窩肺。終末期患者可出現(xiàn)肺動脈高壓征像，出現(xiàn)肺心病，易并發(fā)呼吸衰竭，是此類病人的主要死因之一。

5ra-ild病理細胞學(xué)特點

間質(zhì)性肺疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)的肺部病變表現(xiàn)之一。目前將特發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。╥diopathicintersritialpneumonia，iip）分為7種臨床-放射學(xué)-病理學(xué)與之相對應(yīng)的組織學(xué)分型[11]：特發(fā)性肺纖維化（ipf）——普通型間質(zhì)性肺炎（uip），非特異性間質(zhì)性肺炎（nsip）——非特異性間質(zhì)性肺炎（nsip），隱源性機化性肺炎（cop）——機化性肺炎（op），急性間質(zhì)性肺炎（aip）——彌漫性肺泡損傷（dad），呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。╮bild）——呼吸性細支氣管炎（rb），脫屑性間質(zhì)性肺炎（dip）——脫屑性間質(zhì)性肺炎（dip），淋巴細胞間質(zhì)性肺炎（lip）——淋巴細胞間質(zhì)性肺炎（lip）。其中非特異性間質(zhì)性肺炎是風(fēng)濕免疫類間質(zhì)性肺疾病的主要病理類型，經(jīng)過肺活檢63%-73%的系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎-皮肌炎、干燥綜合癥引起的間質(zhì)性肺病病理類型及組織學(xué)分類為非特異性間質(zhì)性肺炎。風(fēng)濕免疫類引起的間質(zhì)性肺疾病的另一個特點為可以合并有多種病理類型[12]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)肺疾病中，也已觀察到多種病理類型，主要的病理類型是非特異性間質(zhì)性肺炎及尋常型間質(zhì)性肺炎為多見，也可以是上述病理改變并存，這給病理診斷及組織學(xué)診斷帶來很大的難度，這也是與特發(fā)性肺纖維化區(qū)別的一個特點[12]。急性間質(zhì)性肺炎/彌漫性肺泡損傷、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺纖維化/尋常型間質(zhì)性肺炎在臨床是比較少見。有部分研究認為存在有α-平滑肌肌動蛋白的成纖維細胞和s-100蛋白的樹突細胞用來鑒別特發(fā)性肺纖維化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)性疾病。

特發(fā)性肺纖維化病變過程可以分為iv期[13]：i期：肺的實質(zhì)性細胞、血管受各種毒力的作用或通過炎性反應(yīng)或者免疫介導(dǎo)細胞系統(tǒng)的間接作用損害，并發(fā)急性肺泡炎，炎性增殖和免疫反應(yīng)細胞呈激化表現(xiàn)。第一期患者的肺沒有起到很大的實質(zhì)損害，如果能夠去除病因，病變可以恢復(fù)。ii期：急性肺泡炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁裕闻莸母黝惣毎煞殖蔬M行性受損害。肺泡i型上皮細胞增生修復(fù)，肺泡組織結(jié)構(gòu)損傷破壞，成為不可逆現(xiàn)象。iii期：肺的間質(zhì)膠原纖維異常增生，產(chǎn)生大量纖維組織。膠原纖維斷裂，肺泡間隔斷裂形成囊性纖維化。此階段肺泡破壞已經(jīng)不能夠逆轉(zhuǎn)。iv期：為晚期。肺泡組織沒有原來的結(jié)構(gòu)，形成失去功能作用的彌漫性囊性纖維化。

6ra-ild臨床表現(xiàn)

ra-ild的發(fā)生率目前報道不一，有部分報道患者胸部的x線改變只發(fā)生于1%-5%，但是一氧化碳彌散功能下降明顯，可以達到41%，hrct發(fā)現(xiàn)肺部有異常改變的達到68%[14]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以女性患者占大多數(shù)，但是ra-ild的患者以男性多見，男女之比約為1.5-2：1，多見于40-60歲的患者。ra-ild患者在早期臨床癥狀可以不典型，但是隨著患者的病情進展，呈進行性呼吸困難；如靜息或活動后氣促，終末期出現(xiàn)靜息性呼吸因難、呼吸衰竭；有部分患者關(guān)節(jié)畸形，活動功能障礙，可能沒有典型進行性呼吸困難這一特點。但是隨著病情的發(fā)展，患者彌散功能下降，肺纖維明顯，可以出現(xiàn)發(fā)紺，肺動脈高壓等表現(xiàn)。體檢可發(fā)現(xiàn)有杵狀指，呼吸困難，聽診兩肺底或者病變部位可聞及爆裂音（veclo羅音）。

ra患者在活動時期，rf滴度高時容易發(fā)生間質(zhì)性肺疾病[3]。ra-ild有約70%患者是出現(xiàn)在ra發(fā)作5年后表現(xiàn)肺部病變，約15%患者是ra出現(xiàn)前已經(jīng)有胸部影像學(xué)改變，另約15%患者是在關(guān)節(jié)炎后期才出現(xiàn)肺部的病變[15]。gabbay等[4]對病程在兩年內(nèi)的ra患者進行研究，同時做肺功能、胸片、胸部高分辨率ct、肺泡灌洗液等，發(fā)現(xiàn)58%患者存在有一項或一項以上改變，這可以證明ra早期就存在肺間質(zhì)性病變了。

7ra-ild的診斷

ra-ild診斷的金標準是肺活檢，由于ra-ild患者病變發(fā)展緩慢，成纖維細胞形成，可以在很長的時間段內(nèi)保持穩(wěn)定，且ra-ild患者多數(shù)臨床-放射學(xué)及組織病理學(xué)類型為uip/ipf，在hrct具有典型的征象，目前學(xué)者不主張常規(guī)行肺活檢，患者如果存在有典型的臨床癥狀體征和hrct征象，可診斷ra-ild[16]。但是，由于ra-ild患者有典型癥狀時再做hrct等檢查，容易失去了對ra-ild的早期診斷和治療。部分研究者認為，在ra-ild病人早期有肺彌散功能的變化，不過彌散功能變化是否能夠作為對ra-ild患者早期診斷的特異性指標各家觀點尚沒有統(tǒng)一。gabbay等研究在新近確診的ra患者中，有52%提示有支氣管肺泡灌洗液（balf）發(fā)現(xiàn)有肺泡炎樣改變[17]，低于hrct的70%-71%比例，可能與ild的發(fā)生、進展規(guī)律是存在有不一致性。但是ra-ild是近來新近闡述的疾病，還有很多基礎(chǔ)研究尚未完善，可能存在有不一致性結(jié)果的產(chǎn)生，可能與不同研究的研究對象的選擇性各異有關(guān)。但也有研究者否定了balf在ra-ild診斷中的應(yīng)用，認為balf與間質(zhì)性肺病hrct只存在中等相關(guān)性，沒有良好相關(guān)性是因為間質(zhì)性病變在肺內(nèi)分布不均一性，在balf取樣過程中存在差異性。

8ra-ild的治療及預(yù)后

ra-ild其發(fā)病機制尚沒有完全闡明，涉及到多個環(huán)節(jié)及自身因素，治療方面有很大的難度，至今沒有治療ra-ild的特效藥，患者在治療過程中缺乏信心。目前在治療ra-ild的基本方法主要針對患者抗炎及抗纖維化使用免疫抑制劑和細胞因子拮抗藥物，包括五個方面：①去除致使患者肺纖維化原因；②控制可能影響肺纖維化的炎癥介質(zhì)；③抑制細胞外基質(zhì)產(chǎn)生細胞的增殖、活化和誘導(dǎo)其凋亡；④拮抗致纖維化的細胞因子及其受體；⑤調(diào)整細胞外基質(zhì)的合成及降解。糖皮質(zhì)激素可作為首選藥物，它除可以減少中性粒細胞和淋巴細胞向肺部聚集，也可以減少機體形成免疫復(fù)合物，抑制巨噬細胞的分泌及影響嗜中性粒細胞在內(nèi)皮細胞上的吸附，抑制炎癥反應(yīng)，阻止肺纖維化的進程。糖皮質(zhì)激素只能部分改善肺的生理功能，對整個肺的基本病變沒有完全緩解的可能。免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或細胞毒類藥甲氨喋呤、環(huán)胞霉素等在激素反應(yīng)不好時可以加用或改用。

細胞因子拮抗藥物在對治療肺的纖維化也起有很大的作用，目前針對影響肺泡巨噬細胞等分泌的細胞因子拮抗藥物，tnf-α拮抗劑等。但是vassallo報道[17]用糖皮質(zhì)激素在治療肺間質(zhì)纖維化仍有進展，用tnf2α抑制劑infliximab來控制關(guān)節(jié)癥狀改善肺功能，在治療后回訪1年患者除關(guān)節(jié)癥狀改善外，呼吸困難、咳嗽等臨床表現(xiàn)及檢查肺功能有所好轉(zhuǎn)，提示infliximab對ra-ild的肺纖維化可能有一定的益處。

而中醫(yī)中藥是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在對治療肺纖維化上也有作用，肺纖化是包括許多不同的肺間質(zhì)疾病的最終結(jié)果，ra合并ild病變是引起肺纖維化的主要原因，在中醫(yī)里無“肺纖維化”這一病名，但在病程演變發(fā)展過程中，可以出現(xiàn)“肺痿”“肺脹”“短氣”“咳嗽”“喘證”等表現(xiàn)，可以應(yīng)用中醫(yī)博大精深的辨證論治，進行綜合治療。王昌明，等[18]使用槲皮素治療大鼠肺纖維化，研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對大鼠肺纖維化有作用，其作用機制可能包括：①槲皮素具有膜穩(wěn)定性，可以減少自由基對膜的損傷；②槲皮素是絡(luò)氨酸蛋白激酶（tpk）特異性抑制劑，可以影響生長因子與細胞膜受體結(jié)合，抑制成纖維細胞活化、增殖；③抑制花生四烯酸的釋放，減少氧自由基的釋放，減少肺損傷。中醫(yī)中藥對肺纖化治療方面的研究可能為一個指導(dǎo)方向。

對于使用治療類風(fēng)濕類藥物引起的肺纖維，有研究人員認為是一種變態(tài)反應(yīng)，藥物以各種方式引起肺的損傷，呈急性、亞急性、慢性過程，在停藥后患者有癥狀可能逐漸減緩，停用該藥物能起一定的作用。

ra-ild的患者大部分呈慢性過程，大部分病人在很長時間的保持相奪穩(wěn)定，也有研究發(fā)現(xiàn)部分患者呈漸進性惡化，甚至因呼吸衰竭而死。

近來ild的從基礎(chǔ)研究方面取得很大成效，hrct、tbla和內(nèi)科胸腔鏡甚至行開胸肺活檢技術(shù)的綜合使用可以提高raild的診斷。ra是ild的病因之一，在ild的過程中是比較多見的，預(yù)防及治療ra-ild是我們風(fēng)濕免疫科及呼吸內(nèi)科醫(yī)師的共同責(zé)任。

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