國家科技重大專項(xiàng)課題甘草素衍生物多效性抗老年性癡呆的成藥性研究可行性研究報(bào)告

PAGEPAGE1受理編號(hào)：密級：√□公開□秘密□機(jī)密□絕密國家科技重大專項(xiàng)課題可行性研究報(bào)告(申報(bào)書)專項(xiàng)名稱：重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目名稱：創(chuàng)新藥物研究開發(fā)申報(bào)專題編號(hào)：2019ZX09103課題名稱：甘草素衍生物多效性抗老年性癡呆的成藥性研究課題責(zé)任單位：昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司課題負(fù)責(zé)人：江湖風(fēng)云課題年限：2019年01月至2020年12月填報(bào)日期：2018年10月02日中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部二〇一八年八月制填寫說明一、請嚴(yán)格按照表中要求填寫各項(xiàng)。二、課題可行性研究報(bào)告中第一次出現(xiàn)外文名詞時(shí)，要寫清全稱和縮寫，再出現(xiàn)同一詞時(shí)可以使用縮寫。三、“課題活動(dòng)類型”是指“應(yīng)用基礎(chǔ)研究”、“應(yīng)用開發(fā)”、“產(chǎn)業(yè)化開發(fā)”、“示范工程”和“其他”。四、“組織機(jī)構(gòu)代碼”是指項(xiàng)目責(zé)任單位組織機(jī)構(gòu)代碼證上的標(biāo)識(shí)代碼，它是由全國組織機(jī)構(gòu)代碼管理中心所賦予的唯一法人標(biāo)識(shí)代碼。五、編寫人員應(yīng)客觀、真實(shí)地填報(bào)報(bào)告材料，尊重他人知識(shí)產(chǎn)權(quán)，遵守國家有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)法規(guī)。在課題可行性研究報(bào)告中引用他人研究成果時(shí)，必須以腳注或其他方式注明出處，引用目的應(yīng)是介紹、評論與自己的研究相關(guān)的成果或說明與自己的研究相關(guān)的技術(shù)問題。對于偽造、篡改科學(xué)數(shù)據(jù)，抄襲他人著作、論文或者剽竊他人科研成果等科研不端行為，一經(jīng)查實(shí)，將記入信用記錄。六、請將申報(bào)專題編號(hào)填寫在《國家科技重大專項(xiàng)課題可行性研究報(bào)告》封面的“申報(bào)專題編號(hào)”欄目內(nèi)。申報(bào)課題的專題編號(hào)在“附表中查找”。

附表“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)申報(bào)專題編號(hào)表序號(hào)項(xiàng)目名稱專題名稱編號(hào)1創(chuàng)新藥物研究開發(fā)新藥臨床前研究2019ZX09102候選藥物研究2019ZX091032創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)綜合性新藥研究開發(fā)技術(shù)大平臺(tái)2019ZX09301藥物篩選及相關(guān)技術(shù)平臺(tái)2019ZX09302新藥臨床前藥效學(xué)評價(jià)技術(shù)平臺(tái)2019ZX09303臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái)2019ZX09304生物技術(shù)新藥中試放大及分離純化技術(shù)平臺(tái)2019ZX09306生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制技術(shù)平臺(tái)2019ZX09307中藥標(biāo)準(zhǔn)研究平臺(tái)2019ZX09308新藥研發(fā)信息化技術(shù)平臺(tái)2019ZX09309新制劑與新釋藥系統(tǒng)技術(shù)平臺(tái)2019ZX09310中藥新藥發(fā)現(xiàn)和評價(jià)技術(shù)平臺(tái)2019ZX09311以企業(yè)為主的藥物開發(fā)技術(shù)平臺(tái)2019ZX093133企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地建設(shè)創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)技術(shù)體系建設(shè)2019ZX094014新藥研究開發(fā)關(guān)鍵技術(shù)研究化學(xué)藥物研究關(guān)鍵技術(shù)2019ZX09501中藥研究關(guān)鍵技術(shù)2019ZX09502生物技術(shù)藥物研究關(guān)鍵技術(shù)2019ZX09503藥物大品種技術(shù)改造關(guān)鍵技術(shù)2019ZX09504說明：“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項(xiàng)下設(shè)項(xiàng)目、專題、課題三個(gè)層次題目，此次申請請按所屬專題下的具體課題進(jìn)行申報(bào)。

一、課題基本信息課題名稱甘草素衍生物多效性抗老年性癡呆的成藥性研究課題密級公開預(yù)計(jì)完成時(shí)間2020.12課題活動(dòng)類型應(yīng)用開發(fā)預(yù)期成果類型研究總結(jié)報(bào)告項(xiàng)目（課題）責(zé)任單位信息單位名稱昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司單位性質(zhì)有限責(zé)任公司通訊地址昆明國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)郵政編碼650217所在地區(qū)中國云南昆明單位主管部門昆明國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)管理委員會(huì)聯(lián)系人斧斬蒼穹ゥ電子信箱slkn@聯(lián)系電話0871-kkll607組織機(jī)構(gòu)代碼292KLK傳真號(hào)碼0871-kkll620單位成立時(shí)間1999.10項(xiàng)目（課題）負(fù)責(zé)人信息姓名江湖風(fēng)云性別男出生日期1964.11職稱教授最高學(xué)位博士從事專業(yè)藥學(xué)固定電話0871-5fe894移動(dòng)電話138cdfv3089傳真號(hào)碼0871-53swd94電子信箱ASDDm@163.com證件類型身份證證件號(hào)碼510mjkl8075聯(lián)合單位信息單位名稱單位性質(zhì)組織機(jī)構(gòu)代碼北京市江湖風(fēng)云技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司企業(yè)71kiuujh項(xiàng)目（課題）經(jīng)費(fèi)來源（萬元）總經(jīng)費(fèi)600中央財(cái)政投入201地方財(cái)政投入企業(yè)投資400銀行融資其他經(jīng)費(fèi)備注課題簡介（簡要說明課題立項(xiàng)的必要性、課題目標(biāo)、技術(shù)方案、籌資方案、組織方式、相關(guān)基礎(chǔ)條件等）1課題立項(xiàng)的必要性阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’sdisease，簡稱AD）是神經(jīng)退行性疾病中最為主要的疾病之一，是一種以認(rèn)知障礙和記憶力損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退行性疾病。病理變化表現(xiàn)為神經(jīng)元廣泛變性，出現(xiàn)空泡形成與脂質(zhì)沉著，并伴有典型特征性的、以額葉為主的彌散性老年斑（SP）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）。AD發(fā)病率在65歲的老年人中約為10%，85歲以上為47%。目前世界上約有3700萬患者急需用藥，已經(jīng)成為人類的第四號(hào)殺手。以平均壽命78歲計(jì)算，約有20%的人群會(huì)患這種疾?。〗刂?015年，中國老年癡呆癥的患病人數(shù)已達(dá)598萬，約占世界總病例的1/4，成為世界老年癡呆癥第一大國。專家估計(jì)，到2020年，中國的老年癡呆癥患者將達(dá)1020萬，到2040年則將達(dá)到2250萬。屆時(shí)，患者數(shù)量將占亞太地區(qū)的40%，仍占世界的約1/4，并且繼續(xù)保持世界第一。該病病程較長，給社會(huì)、家庭和患者帶來沉重和的負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦！現(xiàn)今在市場上較為常用的AD治療藥物有5種：膽堿酯酶抑制劑（cholinesteraseinhibitor，AchEI）多奈培佐Donepezil、雷司替明Rivastgmine、加蘭他敏Galantamine、他克林Trcrine以及NMDA受體調(diào)節(jié)劑美金剛Memantine。但這些藥物不能夠扭轉(zhuǎn)AD病情，僅能夠改善病人癥狀，效益十分有限（marginal）(Ann.Intern.Med.148,379–397;2018)。目前在研的抗AD藥物，主要是以針對β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白過磷酸化，但這些在研藥物的臨床試驗(yàn)多以失敗告終。總體而言，市場上尚無能阻止（Stop）、延緩（Slow）或防止（Prevent）這一疾病發(fā)生和發(fā)展的藥物（NatureReviewsIndrugdiscovery,2018,7:717-718）。因此，研究和開發(fā)高效低毒的抗AD藥物，尤其是新作用靶點(diǎn)的抗AD藥物，具有重大社會(huì)意義和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。大量文獻(xiàn)報(bào)道，選擇性雌激素受體β亞型（ERβ）激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)多效作用，而無明顯生殖系統(tǒng)刺激作用（Neurotrophicandneuroprotectiveactionsofestrogen:Basicmechanismsandclinicalimplications.Steroids,2017，72（5）：381-405；Neurotrophicestrogens:essentialprofileandendpointsfordrugdiscovery，DrugDiscoveryToday，2018，13（17-18）：734-747）。本課題以ERβ為藥靶，建立基于細(xì)胞和報(bào)告基因的ERβ激動(dòng)劑篩選模型，從大量的天然產(chǎn)物中篩選出ERβ激動(dòng)劑（依據(jù)結(jié)構(gòu)，有黃酮類、植物甾醇、烯酸、單環(huán)倍半萜類、苯乙醇苷、環(huán)烯醚萜類等化合物）。再依初篩“命中化合物”的結(jié)構(gòu)類型，選擇大量結(jié)構(gòu)類似的化合物（每類化合物20-100個(gè)），進(jìn)行復(fù)篩。同時(shí)對活性較高的化合物（10個(gè)，每種結(jié)構(gòu)類型2-3個(gè)化合物）進(jìn)行成藥性軟件預(yù)測、ERα激動(dòng)劑篩選、雌活性篩選、細(xì)胞毒、短期致突變試驗(yàn)、腸道和血腦屏障通透性和代謝穩(wěn)定性檢測。經(jīng)綜合評估，初步確定黃酮類化合物中甘草素成藥性相對較好。進(jìn)一步的初步藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究和體內(nèi)外藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，甘草素是具有明顯的多效抗AD作用和良好成藥性特征的優(yōu)選化合物。在上述工作基礎(chǔ)上，本課題再深入研究了甘草素廣泛的抗AD藥理作用。見于甘草素的半衰期相對較短（tβ=2.1h），生物利用度（31%）有提高空間，需要合成甘草素衍生物，并對衍生物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、初步藥效學(xué)研究和初步毒性研究。合成的甘草素衍生物脂溶性增強(qiáng)，吸收增加，腦分布增多，貯存在脂肪組織的衍生物緩慢釋放，同時(shí)使甘草素從衍生物中緩慢降解出來（相當(dāng)于前藥），延長甘草素在體內(nèi)的半衰期，可每日給藥1次，這一點(diǎn)對AD患者十分重要。本課題的特點(diǎn)是基礎(chǔ)工作扎實(shí)，按照抗AD藥物的新理論（多位點(diǎn)作用及ERβ的多效性）、選擇不同于以前抗AD藥物的新藥靶、建立篩選模型和天然樣品庫、篩選、“命中化合物”的類似物篩選并優(yōu)選、優(yōu)選化合物的全面成藥性研究和初步藥效學(xué)研究、針對原型化合物的藥代缺點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、衍生物的初步臨床前藥理毒理藥代研究等順序進(jìn)行新藥發(fā)現(xiàn)和研究，最終得到的先導(dǎo)化合物甘草素具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)再生、抗氧化、抗炎、特異的乙酰膽堿脂酶抑制作用（對丁酰膽堿脂酶無抑制作用）等眾多抗AD病理相關(guān)的顯著和突出的藥理活性，合成的甘草素衍生物具有良好的藥代特性和無明顯的毒副作用，從而奠定了最終有可能開發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、作用新穎、效果顯著、對AD病理過程有確切的有益性改善作用（阻止、減緩或防止腦實(shí)質(zhì)退化）、新一代抗AD藥物的基礎(chǔ)。2課題目標(biāo)（1）確認(rèn)甘草素為具有抗AD活性的先導(dǎo)化合物（2）系統(tǒng)研究甘草素的成藥性，綜合評價(jià)甘草素的特點(diǎn)（3）甘草素衍生物的合成工藝和體內(nèi)藥代初步研究（4）完成甘草素衍生物的初步藥效和毒性研究，選擇高效低毒的衍生物（5）國內(nèi)專利授權(quán)及國際專利申請（6）撰寫SCI論文3-5篇3技術(shù)方案（1）甘草素的藥理作用和成藥性研究=1\*GB3①先導(dǎo)化合物甘草素的抗AD藥理活性研究（抗Aβ的神經(jīng)保護(hù)研究、原代神經(jīng)元特異性分膽堿能神經(jīng)元分化研究、抗Aβ的氧化活性研究、初步藥效研究、抑制乙酰膽堿脂酶研究）=2\*GB3②甘草素腸道通透性研究（MDCK\Caco-2和原位腸灌流）、血腦屏障通透性研究、代謝穩(wěn)定性研究（人微粒體體外共培養(yǎng)）、代謝酶誘導(dǎo)或抑制（HPLC檢測P450亞型的底物）研究=3\*GB3③甘草素的初步PK研究（大鼠灌服后測定血藥濃度）=4\*GB3④甘草素的初步毒性研究：原代人肝細(xì)胞細(xì)胞毒性、Ames’試驗(yàn)和小鼠急性毒性研究=5\*GB3⑤綜合評價(jià)（2）甘草素衍生物的合成合成衍生物的目的是增加化合物的脂溶性、提高腸道和血腦屏障的通透性、增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性，達(dá)到可以1日給藥1次的藥代特性。基于上述目標(biāo)，我們擬定衍生物的策略是將甘草素母核結(jié)構(gòu)上羥基酯化、醚化或?；取＃?）甘草素衍生物的吸收、代謝穩(wěn)定性和初步PK/PM研究=1\*GB3①體外腸道和血腦屏障通透性研究=2\*GB3②代謝穩(wěn)定性研究=3\*GB3③PK研究，選擇大鼠，給予甘草素衍生物后觀察主要組織（血、腦和肝、腎）中甘草素衍生物和甘草素的動(dòng)態(tài)變化=4\*GB3④甘草素衍生物對主要代謝酶P450的多個(gè)亞型的誘導(dǎo)或抑制=5\*GB3⑤階段總結(jié)：優(yōu)選藥代性能優(yōu)良的甘草素衍生物（4）甘草素衍生物的毒性研究=1\*GB3①利用原代人肝細(xì)胞，觀察幾類甘草素衍生物的細(xì)胞毒性=2\*GB3②甘草素衍生物的小鼠急性毒性試驗(yàn)（上下法）（5）甘草素衍生物的初步一般藥理學(xué)研究和大動(dòng)物初步毒性研究=1\*GB3①利用小鼠和犬，初步觀察優(yōu)選甘草素衍生物對小鼠自發(fā)活動(dòng)和動(dòng)作協(xié)調(diào)性及犬的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。=2\*GB3②優(yōu)選甘草素衍生物在犬的給藥1個(gè)月的毒性試驗(yàn)，1-2個(gè)（6）甘草素衍生物的初步藥效學(xué)研究利用Aβ致大鼠癡呆模型和APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型，進(jìn)行Moris水迷宮、穿梭和跳臺(tái)試驗(yàn)，觀察優(yōu)選的甘草素衍生物對模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶的影響，同時(shí)對動(dòng)物腦組織進(jìn)行乙酰膽堿水平檢測、神經(jīng)元尼氏染色計(jì)數(shù)、突觸素免疫組化染色、M1膽堿受體免疫組化染色等。（7）綜合評價(jià)通過對甘草素衍生物進(jìn)行系統(tǒng)研究，從合成工藝的可行性、合理性等特點(diǎn)及衍生物的毒性、療效和藥代特性，確認(rèn)優(yōu)先開發(fā)的甘草素衍生物，尤其是選擇具有1日給藥1次即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)的衍生物。4籌資方案由于本課題完成了大量的前期工作，工作量相對較少，同時(shí)課題責(zé)任單位可匹配相應(yīng)的資金500萬元，完全可以保證課題順利完成，并順利向臨床前研究過渡。5組織方式課題部分研究內(nèi)容由課題責(zé)任單位藥理室完成，如初步藥效學(xué)試驗(yàn)。課題部分內(nèi)容由協(xié)作單位完成，如衍生物合成。課題部分研究內(nèi)容通過與國內(nèi)有關(guān)研究所合作完成，如初步的大動(dòng)物給藥1個(gè)月的毒性試驗(yàn)。6相關(guān)基礎(chǔ)條件（1）課題責(zé)任單位為在美國上市的本地公司，重視新藥研究與開發(fā)，尤其是重視中藥的現(xiàn)代化，投巨資于技術(shù)中心的建設(shè)，建有相應(yīng)的細(xì)胞室、藥理實(shí)驗(yàn)室、符合標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室、制劑室等，配備必要的藥化和藥理的儀器設(shè)備，可滿足研究需要。課題責(zé)任單位近年申請的專利20多項(xiàng)，有從國外引進(jìn)的新藥研究人才，碩士學(xué)位以上人員有20多人。專業(yè)配套齊全，有藥化、植化、藥理、毒理、藥代和制劑等專業(yè)的人才。課題責(zé)任單位近年還承擔(dān)多項(xiàng)國家和云南省科委的課題，其生產(chǎn)的治療心腦血管疾病的軟膠囊制劑在國內(nèi)處于領(lǐng)先地位。（2）本課題聯(lián)合單位長期從事化合物合成和結(jié)構(gòu)改造，條件滿足本課題的完成。（3）本課題的負(fù)責(zé)人，具有豐富的新藥研究與開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，具備較強(qiáng)的組織、管理和專業(yè)知識(shí)，對現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)有深刻認(rèn)識(shí)。本課題的主要技術(shù)骨干均是從事藥化、藥理、毒理和藥代研究的人員。二、課題立項(xiàng)的必要性分析2.1課題與專項(xiàng)、項(xiàng)目目標(biāo)和任務(wù)的相關(guān)性（說明課題任務(wù)在完成專項(xiàng)、項(xiàng)目目標(biāo)和任務(wù)中的作用）本課題的最終目標(biāo)是開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、市場需求大和競爭力強(qiáng)的治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，與國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”的目標(biāo)是一致的。同時(shí)，本課題的研究內(nèi)容，是創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)項(xiàng)目的一個(gè)必須過程，也與現(xiàn)代國外藥物研究與開發(fā)的做法相一致?？梢哉f候選藥物的成藥性研究，是新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，盡早淘汰不良先導(dǎo)化合物，減少后期開發(fā)的失敗率，將性質(zhì)優(yōu)良的候選藥物推向臨床前和臨床研究，降低成本(failfast,failcheap)，將有限的資源用于耗資巨大的后期開發(fā)，最終開發(fā)出“重磅炸彈式”的新藥。另外，通過本課題的研究，有助于推動(dòng)課題責(zé)任單位（我國西南地區(qū)唯一在美國上市的企業(yè)）和協(xié)作單位遵循新藥研究和開發(fā)的科學(xué)規(guī)律，促進(jìn)企業(yè)采用國外藥物研究的新思路、新技術(shù)和新方法。企業(yè)應(yīng)成為我國新藥研究和開發(fā)的主體，企業(yè)對新藥研究和開發(fā)的認(rèn)識(shí)、企業(yè)自身的技術(shù)和人才水平，將最終影響我國新藥自主創(chuàng)新的可持續(xù)發(fā)展，并長遠(yuǎn)影響我國《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》的真正落實(shí)。2.2課題與示范工程，以及其他課題的關(guān)系本課題是本課題參加者自選課題的延續(xù)，是基于抗AD藥物研究的新理論和近年ERβ在神經(jīng)保護(hù)中作用的研究結(jié)果，從建立基于ERβ信號(hào)通路的篩選模型出發(fā)，對大量化合物進(jìn)行篩選，篩選出具有激動(dòng)ERβ反式轉(zhuǎn)錄活性的“命中化合物”，再依據(jù)“命中化合物”的結(jié)構(gòu)類型，收集相當(dāng)數(shù)量的結(jié)構(gòu)類似化合物再篩選，選擇經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件成藥性預(yù)測結(jié)果良好、激動(dòng)ERβ活性強(qiáng)、無明顯雌活性（通過篩選ERα激動(dòng)活性和刺激MCF-7細(xì)胞增殖活性確定）和無細(xì)胞毒（選用人原代肝細(xì)胞）的化合物為下一步藥理活性和成藥性研究的先導(dǎo)化合物（部分研究結(jié)果見論文：基于報(bào)告基因的雌激素受體β亞型激動(dòng)劑細(xì)胞篩選模型的建立。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2016，41（8）：721-726）。對上述先導(dǎo)化合物進(jìn)行抗AD藥理活性和成藥性研究。藥理活性研究包括抗Aβ的神經(jīng)保護(hù)研究、原代神經(jīng)元特異性向膽堿能神經(jīng)元分化研究、抗Aβ氧化活性研究、初步藥效研究、抑制乙酰膽堿脂酶研究等，并進(jìn)行了初步的體內(nèi)藥效學(xué)研究。成藥性研究，包括腸道通透性研究（MDCK\Caco-2和原位腸灌流）、血腦屏障通透性研究、代謝穩(wěn)定性研究（人微粒體體外共培養(yǎng)）、代謝酶誘導(dǎo)或抑制（HPLC檢測P450亞型的底物）研究、初步PK研究、Ames’試驗(yàn)等。經(jīng)過綜合評價(jià)，甘草素為具有顯著抗AD藥理活性和良好成藥性的候選化合物（部分研究結(jié)果見公開的專利文獻(xiàn)和研究論文：甘草素在體腸吸收及體外血腦屏障通透性研究。中國新藥雜志,2018,17（8）:661-666）。本課題的研究內(nèi)容是在上述研究的基礎(chǔ)上，通過合成和篩選甘草素衍生物，以提高增加化合物的脂溶性、提高腸道和血腦屏障的通透性、增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性，增強(qiáng)療效和方便AD患者的臨床使用。2.3課題預(yù)期解決的重大問題（1）確立ERβ為抗AD藥物的新型和良好的藥靶近年已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，在體內(nèi)外或人體內(nèi)使用雌激素或植物雌激素具有確切的抗AD作用。但這些藥物或化合物具有明顯的雌活性，有提高患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要去除或降低化合物的雌活性，即開發(fā)具有明顯神經(jīng)保護(hù)作用的ER亞型選擇性的藥物。（2）多靶向抗AD策略的可行性和有效性家族性AD患者與APP、PSEN1、PSEN2基因有關(guān)，但目前僅知道占絕大多數(shù)的晚發(fā)AD與載脂蛋白E（APOE）有關(guān)。最近完成的AD基因組工程研究顯示，有70條基因與AD發(fā)生發(fā)展相關(guān)（詳細(xì)信息見/）。因此抗AD藥物研究不能僅針對Aβ或Tau蛋白磷酸化，需在AD相關(guān)的更上游位點(diǎn)調(diào)節(jié)，影響眾多AD相關(guān)的病理環(huán)節(jié)，即多靶向性，但又不至于對無關(guān)基因產(chǎn)生影響引起副作用。利用這一策略開發(fā)新藥有可能在體內(nèi)起到很好效果。（3）明確甘草素化合物為良好的抗AD先導(dǎo)化合物甘草素具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)和和神經(jīng)再生等多效抗AD活性，但其無明顯的刺激雌性生殖系統(tǒng)增生的活性，即將神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)活性與傳統(tǒng)的雌激素類生殖系統(tǒng)活性分離開來，這也是ERβ激動(dòng)劑一個(gè)特點(diǎn)。現(xiàn)在人們公認(rèn)，雌激素具有神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)作用，但因存在雌性生殖系統(tǒng)方面的副作用，限制了其長期使用?；钚苑蛛x，或者說降低雌性生殖系統(tǒng)方面的活性，保留神經(jīng)營養(yǎng)和保護(hù)作用，這是國內(nèi)外研究的一個(gè)熱點(diǎn)（Neurotrophicestrogens:essentialprofileandendpointsfordrugdiscovery，DrugDiscoveryToday，2018，13（17-18）：734-747）。三、課題目標(biāo)、任務(wù)和主要研究內(nèi)容3.1課題總體目標(biāo)，考核指標(biāo)（如技術(shù)和經(jīng)濟(jì)效益，示范基地、中試線、試驗(yàn)平臺(tái)和基地、生產(chǎn)線及其模式等相關(guān)產(chǎn)業(yè)化指標(biāo)等）1課題總體目標(biāo)（1）完成甘草素及其衍生物抗AD的藥效和作用特點(diǎn)的研究（2）完成甘草素衍生物的合成工藝、體內(nèi)藥代、藥效和毒性的初步研究（3）發(fā)現(xiàn)高效低毒和具有良好藥代性質(zhì)的甘草素衍生物（4）國內(nèi)專利授權(quán)及國際專利申請（5）撰寫SCI論文3-5篇2考核指標(biāo)（1）完成3類甘草素衍生物的合成工藝研究。（2）甘草素衍生物的初步藥代研究結(jié)果顯示，其中優(yōu)選的甘草素衍生物，其生物利用度高于甘草素。釋放的甘草素在血液中消除半衰期達(dá)12h以上，腦內(nèi)甘草素在給予其衍生物后24h仍在體外有效濃度（0.05ug/ml）以上。（3）甘草素及其優(yōu)選的衍生物在體外有效劑量時(shí)對主要P450亞型（3A4、2C6、2D6）活性無明顯誘導(dǎo)或抑制作用。（4）毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，優(yōu)選的甘草素衍生物對人原代肝細(xì)胞無明顯細(xì)胞毒（最大給藥濃度為100ug/ml），在小鼠未能測出LD50，犬給予藥效學(xué)劑量（小鼠劑量為10mg/kg）的50倍未見明顯毒性反應(yīng)。（5）抗APP轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的藥效學(xué)結(jié)果顯示，甘草素衍生物對模型小鼠學(xué)習(xí)記憶具有顯著改善作用，與已知藥物比較具有明顯差別。常規(guī)組織學(xué)或免疫組化染色檢查顯示腦組織病理變化有顯著改善。（5）國內(nèi)專利授權(quán)及國際專利申請受理。（6）發(fā)表SCI論文3-5篇。

3.2課題年度任務(wù)和考核指標(biāo)年度年度任務(wù)年度考核指標(biāo)重要任務(wù)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)2019年（1）甘草素衍生物的合成工藝和藥代初步研究。（2）甘草素衍生物毒性研究（3）專利及論文寫作（1）甘草素衍生物初步藥代研究。（2）甘草素衍生物的毒性早期研究。（3）確認(rèn)優(yōu)選的衍生物（4）發(fā)表或錄用SCI論文2篇（1）從2018年提前啟動(dòng)，2019年6月份前完成優(yōu)選衍生物的藥代篩選。（2）下半年開始衍生物的毒性研究2010年（1）優(yōu)選甘草素衍生物抗AD的藥效和特點(diǎn)的研究（2）論文寫文和專利（1）完成優(yōu)選的甘草素衍生物抗AD的藥效和特點(diǎn)的研究（2）SCI論文發(fā)表或錄用1-2篇（3）國內(nèi)專利授權(quán)，PCT專利進(jìn)入國家階段。2010年上半年開始甘草素衍生物抗AD的藥效研究。年年P(guān)AGE133.3聯(lián)合單位任務(wù)分工情況任務(wù)名稱聯(lián)合單位任務(wù)負(fù)責(zé)人目標(biāo)研究內(nèi)容考核指標(biāo)重要任務(wù)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)建議專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)（萬元）合成衍生物昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司江湖風(fēng)云合成部分甘草素衍生物部分藥效學(xué)試驗(yàn)甘草素衍生物的合成早期毒理、藥效合成衍生物數(shù)量和純度合成2019．1開始，2010．6完成60合成衍生物及藥理毒理研究北京市江湖風(fēng)云技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司我是一超霸（1）合成甘草素衍生物（2）藥效研究甘草素衍生物的合成抗AD藥理藥代合成衍生物數(shù)量和純度完成藥理及藥代合成：2019．1開始，2019．6完成藥理藥代：2019.6開始140注：可根據(jù)內(nèi)容自行調(diào)整四、課題技術(shù)方案4.1課題技術(shù)路線及其先進(jìn)性和可行性分析（含技術(shù)引進(jìn)消化吸收方案）（說明其主要技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)）1課題技術(shù)路線簡圖：先導(dǎo)物甘草素成藥性研究（已完成）（目的：改善吸收、腦分布和延長半衰期）甘草素衍生物合成甘草素衍生物ADME/PK甘草素衍生物毒性研究優(yōu)選衍生物的藥效綜合評價(jià)臨床前研究具體描述：（1）甘草素的成藥性研究先導(dǎo)化合物甘草素的藥理活性研究（抗Aβ的神經(jīng)保護(hù)研究、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)元分化研究、抗氧化活性研究、抗乙酰/丁酰膽堿脂酶研究、Aβ急性損傷模型的體內(nèi)藥效學(xué)研究）甘草素的腸道通透性研究、血腦屏障通透性研究、代謝穩(wěn)定性研究、代謝酶誘導(dǎo)或抑制研究甘草素的初步PK研究甘草素的初步毒性研究，原代人肝細(xì)胞毒性、Ames試驗(yàn)和小鼠急性毒性研究綜合評價(jià)（2）甘草素衍生物的合成將甘草素母核結(jié)構(gòu)上羥基酯化、醚化或酰化等，目的是增加化合物的脂溶性、提高腸道和血腦屏障的通透性、增加腦內(nèi)分布，增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性，延長半衰期，達(dá)到可以1日給藥1次的藥代特性。（3）甘草素衍生物的體外腸道、血腦屏障通透性和代謝穩(wěn)定性研究利用MDCK或Caco-2細(xì)胞株、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞/膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的模型和人微粒體，考察甘草素衍生物的體外腸道、血腦屏障通透性和代謝穩(wěn)定性。選擇高通透性和穩(wěn)定的衍生物（Papp>10×10-6cm/s，為吸收良好的藥物，吸收率在70%~100%）進(jìn)入下一步研究。（4）甘草素衍生物初步PK/PM研究利用大鼠，灌服給藥，檢測上述通透性高的衍生物的生物利用度和觀察衍生物和甘草素在主要組織中（血、腦和肝腎）的分布。（5）甘草素衍生物的初步毒性研究利用原代人肝細(xì)胞，觀察藥代性質(zhì)良好的甘草素衍生物的細(xì)胞毒性進(jìn)行小鼠急性毒性試驗(yàn)（上下法）（6）甘草素衍生物的初步一般藥理學(xué)研究和初步大動(dòng)物犬的毒性試驗(yàn)利用小鼠和犬，初步觀察甘草素衍生物對小鼠自發(fā)活動(dòng)和動(dòng)作協(xié)調(diào)性及犬的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。優(yōu)選甘草素衍生物在犬的給藥1個(gè)月的毒性試驗(yàn)，1-2個(gè)（7）甘草素衍生物的初步藥效學(xué)研究利用Aβ致大鼠癡呆模型和APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型，進(jìn)行Moris水迷宮、穿梭和跳臺(tái)試驗(yàn)，觀察優(yōu)選的甘草素衍生物對模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶的影響，同時(shí)對動(dòng)物腦組織進(jìn)行乙酰膽堿水平檢測、神經(jīng)元尼氏染色計(jì)數(shù)、突觸素免疫組化染色、M1膽堿受體免疫組化染色等。（8）綜合評價(jià)通過對甘草素衍生物進(jìn)行系統(tǒng)研究，從合成工藝的可行性、合理性等特點(diǎn)及衍生物的毒性、療效和藥代特性，確認(rèn)優(yōu)先開發(fā)的甘草素衍生物，尤其是選擇具有1日給藥1次即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)的衍生物。2先進(jìn)性分析（1）抗AD藥靶的新穎性本課題選擇的初始藥靶，不同于現(xiàn)有的抗AD藥物的藥靶，為具有神經(jīng)保護(hù)功能、而無明顯生殖系統(tǒng)作用的ERβ?，F(xiàn)有針對膽堿能系統(tǒng)的藥物僅能短期改善癥狀。正在開發(fā)的、針對公認(rèn)抗AD的藥靶（如Aβ和tau蛋白過磷酸化）的藥物，多數(shù)在臨床試驗(yàn)中失敗，或療效不明顯。（2）新的抗AD先導(dǎo)化合物。甘草素是一類具有抗AD活性的新結(jié)構(gòu)類型化合物，其衍生物文獻(xiàn)報(bào)道少見。（3）先導(dǎo)化合物抗AD的多效性，或多靶向性作為經(jīng)過類似物比較篩選得到的先導(dǎo)化合物甘草素，具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)再生、抗炎抗氧化和抑制乙酰膽堿脂酶活性等活性，對AD相關(guān)的眾多病理環(huán)節(jié)均有改善作用。尤其是甘草素具有誘導(dǎo)原代神經(jīng)元向膽堿能神經(jīng)元而不是向膠質(zhì)細(xì)胞分化的作用，從而提示甘草素可能具有神經(jīng)再生作用，替代已丟失神經(jīng)元作用，從根本上逆轉(zhuǎn)AD的病理進(jìn)程，真正起到神經(jīng)保護(hù)（Stop、slow或prevent）以至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退化（Reverse）的效果。（4）新的作用機(jī)制甘草素作為ERβ亞型激動(dòng)劑，研究發(fā)現(xiàn)對Noch2基因表達(dá)有抑制作用，這是通過功能基因芯片研究發(fā)現(xiàn)的。Noch2基因在神經(jīng)系統(tǒng)中具有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖并抑制分化的作用。目前我們正在采用RNAi技術(shù)研究ERβ與Notch2的關(guān)系。目前尚還未檢索到ERβ與Noch2相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，這是我們新的發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋甘草素的神經(jīng)分化作用。3可行性分析（1）本課題具有較扎實(shí)的研究基礎(chǔ)，整個(gè)研究工作按照以下順序進(jìn)行：抗AD藥物研究的新理論、選擇藥靶ERβ、建篩選模型和樣品庫、篩選、命中化合物的類似物進(jìn)一步篩選、優(yōu)選化合物的全面成藥性研究和初步毒性研究、確認(rèn)待進(jìn)一步研究的先導(dǎo)化合物、合成先導(dǎo)化合物的衍生物以改良藥代性質(zhì)、初步的臨床前藥理毒性研究等。部分研究結(jié)果已有文章發(fā)表。見下面發(fā)表論文：（=1\*GB3①陳立敏，夏夜的小火，SatoshiI,etal.基于報(bào)告基因的雌激素受體β亞型激動(dòng)劑細(xì)胞篩選模型的建立。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2016，41（8）：721-726）=2\*GB3②呂鵬,卞廣興,溫利青,任建平,夏夜的小火*.甘草素在體腸吸收及體外血腦屏障通透性研究,中國新藥雜志,2018,17（8）:661-666）（2）從技術(shù)上分析，本課題采用技術(shù)方法有比較成熟，主要試劑有市售產(chǎn)品，技術(shù)路線比較明確，保證能完成本課題規(guī)定的研究內(nèi)容。（3）課題責(zé)任單位為在美國上市的本地公司（美交所代碼:），重視新藥研究與開發(fā)，尤其是重視中藥的現(xiàn)代化，投巨資于技術(shù)中心的建設(shè)，建有相應(yīng)的細(xì)胞室、藥理實(shí)驗(yàn)室等，配備必要的藥理儀器設(shè)備，可滿足研究需要。（4）本課題聯(lián)合單位長期從事化合物合成和結(jié)構(gòu)改造、藥理毒理研究，研究條件和經(jīng)驗(yàn)等均可滿足本課題的完成。（5）本課題的負(fù)責(zé)人，具有豐富的新藥研究與開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，具備較強(qiáng)的組織、管理和專業(yè)知識(shí)，對現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)有深刻認(rèn)識(shí)。本課題的主要技術(shù)骨干均是長期從事藥化、藥理、毒理和藥代研究的人員，其中部分骨干近年一直從事抗AD藥物的ADME/T研究，掌握相應(yīng)的技術(shù)與方法，確保本課題研究內(nèi)容順利完成。4.2知識(shí)產(chǎn)權(quán)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)分析及對策（含國際競爭力分析）（1）先導(dǎo)化合物的新用途專利保護(hù)課題參加人員已申請并公開了甘草素用于制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物的新用途專利面禮（CN101152173A），已提交了PCT申請。（2）專利申請保護(hù)范圍明確專利申請是在大量的類似物篩選的基礎(chǔ)上的，優(yōu)先保護(hù)具有顯著的抗AD、但無明顯的雌活性和其他毒副反應(yīng)的化合物甘草素，權(quán)利要求明確。（3）甘草素衍生物的化合物、制備方法及用途的專利申請甘草素衍生物的合成和篩選將會(huì)盡快開展，一俟有結(jié)果，將申請衍生物的化合物制備方法及用途的專利。（4）國際競爭力分析=1\*GB3①前期研究結(jié)果表明，甘草素有獨(dú)特的抗AD活性，活性強(qiáng)和全面。國內(nèi)研究較多的抗AD候選藥物有（-）和（+）黃皮胺和丹酚酸B等。這些化合物具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)作用。但本課題的先導(dǎo)化合物甘草素還具有抗炎、特異抑制乙酰膽堿脂酶活性和促進(jìn)原代神經(jīng)元向膽堿能神經(jīng)元分化等作用。迄今為止，未見類似性質(zhì)的抗AD先導(dǎo)化合物或候選藥物的文獻(xiàn)報(bào)道，具有國際先進(jìn)性。=2\*GB3②通過結(jié)構(gòu)改造，以達(dá)到增加吸收、增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性和延長半衰期的目的，使衍生物具備優(yōu)良的藥物樣性質(zhì)（drug-likeproperties），療效更顯著，AD患者使用方便。=3\*GB3③甘草素為常用中藥甘草中成份，人類或多或少接觸過，從前期的毒性試驗(yàn)結(jié)果分析，其毒副作用不明顯，提示安全性較高，有助于長期使用?？傮w而言，本課題的候選藥物顯著優(yōu)于現(xiàn)有市場的藥物或正在臨床試驗(yàn)的候選藥物，具備較強(qiáng)的國際競爭力。4.3預(yù)期產(chǎn)品的市場分析或技術(shù)成果應(yīng)用分析1潛在的市場需求AD發(fā)病率在65歲的老年人中約占10%，85歲以上占47%。目前世界上約有3700萬患者急需用藥，已經(jīng)成為人類的第四號(hào)殺手。以平均壽命78歲計(jì)算，約有20%的人群會(huì)患這種疾?。〗刂?015年，中國老年癡呆癥的患病人數(shù)已達(dá)598萬，約占世界總病例的1/4，成為世界老年癡呆癥第一大國。專家估計(jì)，到2020年，中國的老年癡呆癥患者將達(dá)1020萬，到2040年則將達(dá)到2250萬。屆時(shí)，患者數(shù)量將占亞太地區(qū)的40%，仍占世界的約1/4，并且繼續(xù)保持世界第一。該病病程較長，給社會(huì)、家庭和患者帶來沉重和的負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦！90年代乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物已成為暢銷藥物，2011年全球早老性癡呆市場銷售額近12億美元，此藥品市場的增長速度將有較大幅度的上升。我國消費(fèi)預(yù)測：以每人每天1次，每次1片（劑），每片10元計(jì)算，每人全年藥費(fèi)3650元（小康社會(huì)可以承受）。按1/10患者（50萬人）使用此藥計(jì)算，年銷售額可達(dá)18億元人民幣。2市場的擴(kuò)展由于本課題的先導(dǎo)化合物，毒副作用不明顯，具有明顯抗氧化作用，加之60歲以上老年人記憶力減退明顯，因此實(shí)際應(yīng)用人群可包括60歲以上的所有老人和部分老年前期的人群，這樣至少在中國使用這類藥物的人數(shù)會(huì)大量增加。潛在用藥的人數(shù)會(huì)到2億多。如以每年2億人中的僅1%接受此類藥物，平均每人每年花費(fèi)1800元計(jì)算，每年就有180億元的市場，按50%凈利潤率計(jì)算，則每年僅在中國有90億元的凈利潤。五、基礎(chǔ)條件和優(yōu)勢5.1課題責(zé)任和聯(lián)合單位、團(tuán)隊(duì)的基本情況（包括實(shí)力和基礎(chǔ)，以往的業(yè)績和成就，承擔(dān)相關(guān)課題情況）1．課題責(zé)任單位團(tuán)隊(duì)的基本情況課題責(zé)任單位昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司是一家集新藥研究、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售為一體的大型和綜合性的制藥企業(yè)，為西南地區(qū)唯一在美國掛牌上市的制藥企業(yè)，在中藥現(xiàn)代化和抗心腦血管疾病藥物研究方面具有特色。公司現(xiàn)有的新藥研究機(jī)構(gòu)，建有藥理研究室、植化室、藥物化學(xué)研究室、制劑室等，配有符合國家標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物房。擁有先進(jìn)儀器設(shè)備201余臺(tái)（套），實(shí)驗(yàn)室面積達(dá)2860平方米，研發(fā)人員48人。從公司建立以來，公司積極參與國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，促進(jìn)和推動(dòng)了新藥研究與開發(fā)的發(fā)展。公司擁有從事新藥研究與開發(fā)的配套的的技術(shù)力量；具有較強(qiáng)的新藥開發(fā)能力。公司近年承擔(dān)了的國家級課題和省科委的課題研究，僅“十五”期間，公司承擔(dān)或參與了國家或地方多項(xiàng)課題，獲得科研經(jīng)費(fèi)1000多萬元，承擔(dān)課題均順利地結(jié)題。在國內(nèi)較早地開展了中藥三七的抗心腦血管疾病研究，已完成了多個(gè)產(chǎn)品的上市，先后獲得了5個(gè)新藥證書，獲得專利證書15個(gè)，各類科技獎(jiǎng)勵(lì)4項(xiàng)。在所獲的新藥證書中，部份產(chǎn)品已得到產(chǎn)業(yè)化，取得了較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。近年，公司每年投入千萬元以上用于新藥研究與開發(fā)，積極引進(jìn)人才，建設(shè)相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)，整體的新藥研究實(shí)力處于迅速上升期，在國內(nèi)處于先進(jìn)水平。2．聯(lián)合單位、團(tuán)隊(duì)的基本情況聯(lián)合單位之一昆明醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，創(chuàng)建于1996年6月，于2011年4月更名為藥學(xué)院。設(shè)置藥學(xué)專業(yè)，屬省級重點(diǎn)學(xué)科，招收和培養(yǎng)藥物化學(xué)、藥理學(xué)方向的碩士研究生。是云南省天然藥物、民族藥物開發(fā)研究及教學(xué)的科研基地。

藥學(xué)院現(xiàn)有教職工藥學(xué)院現(xiàn)有教職員工45人，其中博士3人，碩士10人，正教授3人，副教授9人，講師10人，助教8人，高級實(shí)驗(yàn)師2人，實(shí)驗(yàn)師4人，助理實(shí)驗(yàn)師4人。目前有在校研究生、本科生近400人。

近年來，學(xué)院獲國家自然科學(xué)基金資助課題、省部級資助縱向課題10余項(xiàng)。對外合作與交流活躍，尤其與泰國宋卡王子大學(xué)建立了良好的合作交流關(guān)系，同時(shí)與社會(huì)各界也有著廣泛聯(lián)系，如：云南白藥、昆明制藥、省藥物研究所、中科院昆明植物所等。主持研制成功哌乃克、丹參玨注射液、冠心寧膠囊等國家新藥，獲得省級以上科研成果4項(xiàng)，獲專利3項(xiàng)。編寫出版教材及專著10余部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文201余篇。5.2課題責(zé)任及聯(lián)合單位與國內(nèi)外同類機(jī)構(gòu)的優(yōu)勢比較分析（完成課題預(yù)期目標(biāo)的技術(shù)、人才、機(jī)制、設(shè)施設(shè)備優(yōu)勢等）1課題責(zé)任單位的優(yōu)勢課題責(zé)任單位昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司是一家國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程企業(yè)，以創(chuàng)新藥物研究、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售為主的制藥企業(yè)，在治療心腦血管疾病新藥的研究與開發(fā)具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。公司在新藥研究和開發(fā)的組織管理上、資金支持和產(chǎn)品的生產(chǎn)、銷售等產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)上具有明顯的優(yōu)勢。公司擁有藥化、植化、藥理毒理和制劑等專業(yè)人才，掌握現(xiàn)代植化和藥化的技術(shù)和心腦血管、神經(jīng)藥理學(xué)的專業(yè)技術(shù)。專業(yè)人員多年從事創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)，尤其熟悉從中藥中分離提取活性成份，進(jìn)行藥物篩選，再對活性成分進(jìn)行系統(tǒng)的前期研究，評估后選擇合適的化合物或成份進(jìn)行臨床前和臨床研究，直至產(chǎn)品上市等。公司自主研發(fā)的“丹參玨”牌丹參玨軟膠囊在2017的銷售額達(dá)23106萬元。公司現(xiàn)有的新藥研究機(jī)構(gòu)，建有藥理研究室、植化室、藥物化學(xué)研究室、制劑室等，配有符合國家標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物房。公司配有各種實(shí)驗(yàn)儀器，如離心機(jī)、超凈工作臺(tái)、培養(yǎng)箱、HPLC、質(zhì)譜儀、顯微鏡、心腦血管和神經(jīng)藥理學(xué)儀器等，這些儀器設(shè)備在國內(nèi)制藥企業(yè)中還是比較少見的，能確保重大任務(wù)的順利完成。2聯(lián)合單位、團(tuán)隊(duì)的基本情況5.3參加課題的主要人員列表序號(hào)姓名性別出生日期身份證號(hào)職稱職務(wù)學(xué)歷專業(yè)累計(jì)為本課題工作時(shí)間（人月）課題中職務(wù)及分擔(dān)的任務(wù)所在單位1櫻花之吻男1964.11HK0K0264KKK807H研究員中心主任博士藥學(xué)10個(gè)月項(xiàng)目總設(shè)計(jì)昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司2-我是你禽獸大人▲女1974.7H30K03K97407092K20高級工程師總工學(xué)士藥理5個(gè)月項(xiàng)目管理昆明丹參玨制藥有限責(zé)任公司3走開啊你女1975.5H3290KK97H0H040028工程師室主任學(xué)士藥理5個(gè)月早期毒性試驗(yàn)同上4Sunflower゛舊螢火女1980.7H32K28K98007KH0022工程師碩士藥理5個(gè)月體內(nèi)毒理試驗(yàn)同上5唯愿時(shí)光清淺男1979.9助教碩士藥化8個(gè)月衍生物合成同上6南魚在流浪男1965.6.16KK0K2KK96H06K64322高師總工碩士藥物化學(xué)6個(gè)月衍生物合成北京市江湖風(fēng)云技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司7吥囄吥纃男1964.10.5KK0K08K964K00H3738無博士藥理學(xué)5個(gè)月藥理毒理研究指導(dǎo)同上8花瓣の花的語言男1968.1.10KK0K2KK9680KK0H4434高師室主任碩士藥物化學(xué)3個(gè)月衍生物合成同上9沵ヽ俄的全部女1980.2.24KK0K0KK9800224KH20助研副主任博士藥理學(xué)5個(gè)月藥理研究同上10丟棄一切ノ贏得未來男1980.1.10KK0K08K980KK0H3436助研無碩士藥理學(xué)3個(gè)月體外藥代同上5.4課題負(fù)責(zé)人及主要骨干人員的情況(從事過的主要研究及所負(fù)責(zé)任和作用，主要研究和產(chǎn)業(yè)化成果、發(fā)明專利和獲獎(jiǎng)情況，在國內(nèi)外主要刊物上發(fā)表論文情況，特別是與本課題相關(guān)的研究成果情況等)課題負(fù)責(zé)人的情況江湖風(fēng)云，男，1964年12月出生于江西余干，博士學(xué)位。2010-2011年在英國從事博士后研究一年。是云南省中青年學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人、云南省教學(xué)科研學(xué)科帶頭人、昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)術(shù)帶頭人。同時(shí)兼任中國民族民間醫(yī)藥雜志編委、昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)編委、《中國民族藥志》第二屆編委會(huì)副主編、云南省性病艾滋病專家委員會(huì)委員、中國民族民間醫(yī)藥研究會(huì)（籌）秘書長、云南省藥師協(xié)會(huì)常務(wù)理事、《云南省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》編委、云南省中醫(yī)學(xué)院兼職教授等職。從事藥物化學(xué)和天然藥物化學(xué)研究工作二十余年，先后主持承擔(dān)了云南省公關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目“鮮姜降血脂有效成分研究”、云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金項(xiàng)目“滇產(chǎn)紫草屬和鼠尾草屬大宗藥材的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”、云南省衛(wèi)生廳資助項(xiàng)目“滇烏堿的結(jié)構(gòu)改造”、中國科學(xué)院植物化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目“藥用植物露水草和金鐵鎖的活性環(huán)肽化學(xué)成分研究”、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“千針萬線草等四種繁縷屬藥用植物活性環(huán)肽成分化學(xué)研究”、云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金項(xiàng)目“四種鉤藤屬植物生物堿成分的研究”等。正在主持“紫金砂抗炎活性成分分析及活性評價(jià)”、“人參皂苷Rh2衍生物合成及抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系研究”等項(xiàng)目，參加“昆明山海棠治療皮膚濕疹新藥研究”、“治療SARS云南產(chǎn)中成藥藥物篩選”、“蕁麻緩釋微囊的制備工藝及相關(guān)制劑研究”等項(xiàng)目。正在主持“云南省（藥物學(xué)）重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科”、“云南省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”和“云南省研究生創(chuàng)新聯(lián)合培養(yǎng)基地”三項(xiàng)建設(shè)任務(wù)。其中“地參的化學(xué)和藥理學(xué)研究”、“回心草資源開發(fā)利用的研究”、“小紅參治療銀屑病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究”、“重要地道藥材（何首烏）的中藥飲片炮制研究”等獲云南省科學(xué)進(jìn)步三等獎(jiǎng)；“滇產(chǎn)紫草屬和鼠尾草屬大宗藥材的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”獲云南省自然科學(xué)三等獎(jiǎng)、“云南松伐樁種植茯苓的推廣應(yīng)用研究”獲云南省科學(xué)成果獎(jiǎng)等，主持或參加二項(xiàng)新藥研究、申請了四項(xiàng)專利，其中二項(xiàng)獲得專利證書。幾年來，共發(fā)表論文、論著82篇，主編專著三本、參編二本。主要骨干人員的情況夏夜的小火（1）研究工作及所負(fù)責(zé)任和作用：從事過新藥臨床前評價(jià)、新藥的ADME/T工作?！懊谢衔铩钡奈?、分布、代謝和發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)篩選和檢測。在本課題中主要負(fù)責(zé)藥理毒理學(xué)研究工作。國家重大科技專項(xiàng)D項(xiàng)（組長）：hTERT基因?yàn)榘械姆戳x核酸(癌泰得)臨床前研究，編號(hào)20D2AA2Z3337，20D2年－20D5年，負(fù)責(zé)抗腫瘤試驗(yàn)和安全性評價(jià)。承擔(dān)北京市自然科學(xué)基金（與北京中醫(yī)藥大學(xué)合作申請）D項(xiàng)：用報(bào)告基因高通量篩選中藥雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)驗(yàn)研究，編號(hào)703224，20D3年－20D5年，負(fù)責(zé)建立藥物篩選模型。北京市科委“創(chuàng)新藥物研究開發(fā)”課題“葛根素衍生物G20的抗心腦缺血的臨床前研究”負(fù)責(zé)篩選、早期的藥理毒理研究和臨床前藥效學(xué)和毒理學(xué)研究（2）發(fā)明專利和獲獎(jiǎng)情況：含烷胺基烷氧基取代的糖碳甙異黃酮化合物及其制法和用途，專利申請?zhí)?0D4800D7384.2吲哚類衍生物治療腫瘤的新用途。專利號(hào)為ZL0DD30794.3《生物技術(shù)藥物臨床前藥效和安全性評價(jià)方法學(xué)的研究和應(yīng)用》，獲20D2年北京市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)（署名第D）（3）在國內(nèi)外主要刊物上發(fā)表論文情況《新藥藥理學(xué)研究方法》，化學(xué)工業(yè)出版社，主編藥物篩選夏夜的小火等.藥物篩選技術(shù)的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，20D3，30（3）：D29－D34王玲巧，夏夜的小火等.基于雌激素應(yīng)答元件轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的藥物篩選模型的建立.中國中藥雜志，20D3,28(P):53P-540陳立敏，夏夜的小火，SatoshiI,etal.基于報(bào)告基因的雌激素受體β亞型激動(dòng)劑細(xì)胞篩選模型的建立。藥學(xué)學(xué)報(bào)，20DP，4D（8）：72D-72P陳立敏,夏夜的小火,曹穎林.基于報(bào)告基因和NF-κB信號(hào)通路的抗阿爾茨海默病藥物細(xì)胞篩選模型的建立與應(yīng)用.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，20D7,24（D0）:P39-P43韓聚強(qiáng)，焦園園，夏夜的小火，葉棋濃等.新型雌激素受體β信號(hào)通路調(diào)節(jié)因子的分離及鑒定.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊,20DP，30（P）：5D3-5D5ADME/T研究翁駿，夏夜的小火.藥物代謝穩(wěn)定性篩選的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊.20DP，33（3）：2DD-2D4夏夜的小火.新藥研發(fā)過程中毒理學(xué)研究方法的進(jìn)展-毒性的原因和早期毒性篩選.中國新藥雜志，20DP，D5（5）：328-334呂鵬，黃曉舞，夏夜的小火.黃酮類化合物吸收、分布和代謝的研究進(jìn)展.中國中藥雜志,20D7,32(D9)：D9PD-D9P4翁駿，夏夜的小火，田英，等.腸內(nèi)菌對積雪草苷的代謝轉(zhuǎn)化的研究。中草藥，20DP，37（7）：D008-D0DD孫瑩，夏夜的小火.川陳皮素在大鼠和犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及體外代謝物研究.中國臨床醫(yī)藥研究雜志,20D8,(7):D-4呂鵬,卞廣興,溫利青,任建平,夏夜的小火*.甘草素在體腸吸收及體外血腦屏障通透性研究,中國新藥雜志,20D8,D7（8）:PPD-PPP夏夜的小火.創(chuàng)新藥物的前期研究-fromhittolead，中國(貴陽)醫(yī)藥博覽會(huì)暨第三屆國際制藥前沿技術(shù)與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展論壇，會(huì)議摘要,20D5年8月。與AD相關(guān)藥理學(xué)研究楊云，卞廣興，夏夜的小火.多靶向抗阿爾茨海默病的研究進(jìn)展。中國新藥雜志，20D8，D7（D）：D2-DP韓鳳昭,彭濤,王林,鄒莉波,溫曉雪,夏夜的小火。紅景天苷衍生物S0D對谷氨酸及缺氧缺糖所致SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，20D8，22（3）：D80-D85劉睿婷，卞廣興，鄒莉波，黃曉舞，夏夜的小火*.甘草苷的神經(jīng)保護(hù)及對膽堿酯酶的抑制作用.中國新藥雜志,20D8,D7（7）:574-577,58D楊云，卞廣興，夏夜的小火.甘草苷對原代海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和營養(yǎng)作用.中國中藥雜志,20D8,33（8）：93D-935我是一超霸（D）研究工作及所負(fù)責(zé)任和作用：從事藥物合成。在本課題中主要負(fù)責(zé)衍生物合成。（2）主要研究成果作為課題負(fù)責(zé)人和主要完成人員，合成以下新藥：奧曲肽、鹽酸氮卓司汀、左米格、尼莫斯汀、鹽酸舍曲林，帕珠沙星等，上述新藥均已上市銷售。（3）發(fā)表文章我是一超霸，王好山，夏叔泉.吡啶丙烯酰胺化合物的合成及方法改進(jìn).中國藥物化學(xué)雜志,D99P,P（D9）：P4-P8我是一超霸，夏叔泉.P物質(zhì)非肽類拮抗劑的藥理學(xué)研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊,D99P,23（5）：2P2-2P5我是一超霸，夏叔泉.5-HT受體新的命名方法.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊,D994,2D（4）：232開伈寶寶開伈寶寶同志具有豐富的科研經(jīng)驗(yàn)，參與了丹參玨軟膠囊、一類新藥丹參素、五類新藥丹參玨軟膠囊的藥理研究。同時(shí)，還參與了多個(gè)其他類新藥的研究，其間，發(fā)表論文5篇，獲授權(quán)發(fā)明專利7項(xiàng)，科研成果曾獲云南省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。本項(xiàng)目中承擔(dān)項(xiàng)目管理工作。（D）發(fā)表文章莣記過迲莣記伱，張六一，開伈寶寶，段理，SpiramineN一P，一種新的抗血小板和抗血小板一中性粒細(xì)胞相互作用的物質(zhì)，天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，20D4，DP（2）：D38－D42莣記過迲莣記伱，開伈寶寶，段理，董澤軍，劉吉開，葉下珠有效部位對凝血系統(tǒng)的影響，中草藥，20D4，35（5）：539－542莣記過迲莣記伱，開伈寶寶，沈建群，董澤軍，劉吉開，葉下珠有效部位的溶栓作用及其對PAI一D和tPA活性的影響，天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，20D3，D5（5）：44D－445莣記過迲莣記伱，開伈寶寶，段理，董澤軍，陳植和，劉吉開，葉下珠有效部位靜脈注射對動(dòng)物血栓形成及凝血系統(tǒng)的影響，中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，20D4年，2（2）：D0P－D22韋群輝、開伈寶寶、張慶芝、鄺立華，傣藥嗎點(diǎn)的生藥學(xué)研究，中國民族民問醫(yī)藥雜志，D998年，35，33－35（2）發(fā)明專利和獲獎(jiǎng)情況：一種治療消化性潰瘍或腸炎的藥物組合及其制備工藝和用途，專利號(hào)：ZLkl59.8一種治療出血病的藥物組合及用途，專利號(hào)：ZLnn4DllD.P一種黃藤素軟膠囊及其制備方法，專利號(hào)：ZL2nDllP3.8一種左旋氧氟沙星軟膠囊及其制備方法，ZL2nD5DnnnnnPD.9一種治療乙肝的中藥軟膠囊及其制備方法，ZL2nD5DnnP4487.n一種治療乳腺增生的中藥軟膠囊及其制備方法，專利號(hào)：ZL2nD5DnnP4488.5高效止血藥丹參素的合成制血方法，專利號(hào)：ZLnnDn9992.2《丹參玨軟膠囊新藥研究》，獲云南省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)，署名第三。5.5課題負(fù)責(zé)人及課題主要骨干人員目前承擔(dān)其它國家科技計(jì)劃課題情況（請?zhí)顚懴卤?如有未盡事宜應(yīng)進(jìn)行說明）姓名承擔(dān)課題名稱課題經(jīng)費(fèi)數(shù)（萬元）課題開始時(shí)間課題結(jié)束時(shí)間所屬科技計(jì)劃江湖風(fēng)云紫金砂抗炎活性成分分析及活性評價(jià)32016年2018年天然產(chǎn)物研究與利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金開伈寶寶丹參玨軟膠囊國家級火炬計(jì)劃項(xiàng)目9910.672016年6月2018年12月國家級火炬計(jì)劃項(xiàng)目開伈寶寶丹參玨軟膠囊出口示范項(xiàng)目5002017年6月2019年12月國家級火炬計(jì)劃項(xiàng)目柔情學(xué)長丹參玨軟膠囊國家級火炬計(jì)劃項(xiàng)目9910.672016年6月2018年12月國家級火炬計(jì)劃項(xiàng)目其他說明事項(xiàng)：無

六、課題組織方式及管理機(jī)制6.1課題的組織管理（組織方式和機(jī)制、產(chǎn)學(xué)研結(jié)合、創(chuàng)新人才隊(duì)伍的凝聚和培養(yǎng)等）本項(xiàng)目采用項(xiàng)目負(fù)責(zé)人制及各相應(yīng)研究內(nèi)容自行負(fù)責(zé)的組織管理形式。在依靠責(zé)任單位的基礎(chǔ)上，課題的研究內(nèi)容、進(jìn)展和經(jīng)費(fèi)支出，均由課題負(fù)責(zé)人總負(fù)責(zé)，依據(jù)研究內(nèi)容的安排，定期匯報(bào)和討論，確保課題順利推進(jìn)。課題經(jīng)費(fèi)撥付前，需考核已安排研究內(nèi)容的完成情況，分期分批支付。完成本課題的研究后，課題責(zé)任單位愿意繼續(xù)本課題的工作，很快進(jìn)行臨床前研究和臨床研究，因此具備良好的產(chǎn)業(yè)化條件。創(chuàng)新隊(duì)伍的培養(yǎng)，首先對重要的技術(shù)骨干，鼓勵(lì)較好地完成計(jì)劃中的研究內(nèi)容。完成優(yōu)秀的，可依靠課題責(zé)任承擔(dān)單位給予適當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)，并定期外出學(xué)術(shù)交流。6.2課題與其他專項(xiàng)課題、其他科技計(jì)劃的銜接方案（包括技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)鏈、產(chǎn)業(yè)化鏈、基礎(chǔ)設(shè)施共享共用等方面）本課題責(zé)任單位重視產(chǎn)品的研究與開發(fā)，投巨資于技術(shù)中心的建設(shè)，積極與國內(nèi)有關(guān)研究院所合作，引進(jìn)新技術(shù)和新方法，建立心腦血管等老年性疾病的新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的新技術(shù)。因此本課題采用的技術(shù)方法可以應(yīng)用于公司其他新藥研究。另外，公司還有其他配套技術(shù)，如植化、制劑等，作為整個(gè)新藥研究與開發(fā)的技術(shù)體系，有助于提高新藥研究的效率和成功。公司已有的產(chǎn)品主要是治療心腦血管疾病的藥物，如“丹參玨”，市場占有率高。此外，公司專注于中藥現(xiàn)代化和抗心腦血管疾病新藥的研究與開發(fā)，利用現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)篩選天然產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)新的活性化合物，有望在這方面有新的突破。作為西南地區(qū)唯一在美國上市的企業(yè)，本課題責(zé)任單位有很強(qiáng)的藥品生產(chǎn)能力、市場營銷能力和資本運(yùn)作能力，確保本課題完成后，很快進(jìn)行臨床前研究和臨床研究，因此具備良好的產(chǎn)業(yè)化條件。七、課題預(yù)算及籌資方案7.1課題經(jīng)費(fèi)預(yù)算及說明（包括總經(jīng)費(fèi)和申請專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)的支出和來源概算）單位：萬元中央財(cái)政投入地方財(cái)政投入企業(yè)投資銀行融資其他合計(jì)總計(jì)201400600一、研究經(jīng)費(fèi)201340540（一）直接費(fèi)用2012554551．設(shè)備費(fèi)1050602．材料費(fèi)1381502883．測試化驗(yàn)加工費(fèi)1013234．燃料動(dòng)力費(fèi)1520355．差旅費(fèi)10106．會(huì)議費(fèi)2227．國際合作與交流費(fèi)3368．出版/文獻(xiàn)/信息傳播/知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)費(fèi)0.566.59．勞務(wù)費(fèi)751210．專家咨詢費(fèi)15611．基本建設(shè)費(fèi)3.514.5（1）房屋建筑物購建（2）專用設(shè)備購置（3）基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)（4）大型修繕（5）信息網(wǎng)絡(luò)建設(shè)11（6）其他基本建設(shè)支出12．其他（二）間接費(fèi)用（三）不可預(yù)見費(fèi)4545二、中間試驗(yàn)（制）費(fèi)6060……三、產(chǎn)業(yè)化經(jīng)費(fèi)…7.2預(yù)算說明以下兩項(xiàng)是從科目和任務(wù)兩個(gè)角度對經(jīng)費(fèi)預(yù)算進(jìn)行說明，兩項(xiàng)各自的總計(jì)應(yīng)平衡。一、對各科目支出的主要用途、與項(xiàng)目研究的相關(guān)性及測算方法、測算依據(jù)進(jìn)行詳細(xì)分析說明。（未對支出進(jìn)行分析說明的，一般不予核定預(yù)算）（一）研究經(jīng)費(fèi)1.直接費(fèi)用（1）設(shè)備費(fèi)用于甘草素的抗AD藥理作用研究，購置進(jìn)口的化學(xué)發(fā)光和熒光微板讀數(shù)儀（BMG）一臺(tái)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算60元。（2）材料費(fèi)（288萬元）購置神經(jīng)藥理學(xué)試劑，用于甘草素抗AD藥理作用研究，包括：Aβ25-4510支，0.5萬元；原代神經(jīng)元培養(yǎng)液（含B27）1萬元；凋亡檢測試劑盒20個(gè)，1萬元；膽堿能神經(jīng)元標(biāo)記試劑盒，10個(gè)，1萬元；ROX探針，5支，0.5萬元；AchE酯酶檢測試劑盒，5個(gè)，1萬元，合計(jì)：5萬元購置合成甘草素衍生物的中間體及化學(xué)試劑，合成50個(gè)衍生物，及小試規(guī)模的樣品合成。購買中間體及試劑對羥基苯甲醛、DMF、2，4-二羥基苯乙酮、甲氧基氯丙烷等，合成1個(gè)衍生物需上述中間體及試劑3萬元，合計(jì)：150萬元。購置體外藥代相關(guān)試劑，包括24孔培養(yǎng)板，Transwell插件，培養(yǎng)液DMEM，人微粒體S9（10支）、P450亞型的底物，樣品預(yù)處理柱，HPLC流動(dòng)相（乙腈、甲醇）等，合計(jì)：30萬元。購置初步體內(nèi)藥代的試劑，大鼠，樣品預(yù)處理柱，HPLC流動(dòng)相（乙腈、甲醇），內(nèi)標(biāo)，合計(jì)：20萬元。用于初步毒性試驗(yàn)，購置原代人肝細(xì)胞，0.8萬元/支，5支；小鼠1000只，購置及飼養(yǎng)5元/只；Beagle犬，20只，0.2萬元/只。合計(jì)：8.5萬元。用于初步體內(nèi)藥效試驗(yàn)，購置模型動(dòng)物400元/只，需100只；飼養(yǎng)費(fèi)（9個(gè)月）計(jì)4萬元；免疫組化試劑、抗M1單抗、CHAT單抗等試劑10萬元，擬進(jìn)行2個(gè)衍生物體內(nèi)初步藥效學(xué)試驗(yàn)。小計(jì)20萬元。用于作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，ERβ的RNAi載體、轉(zhuǎn)染試劑、Notch2單抗、蛋白電泳試劑，小計(jì)15萬元（3）測試化驗(yàn)加工費(fèi)甘草素衍生物結(jié)構(gòu)鑒定（氫譜、碳譜、碳?xì)湎嚓P(guān)譜、質(zhì)譜、紅外吸收光譜）10萬元，流式細(xì)胞分析5萬元，腦組織免疫組化染色圖像分析8萬元。（4）燃料動(dòng)力費(fèi)實(shí)驗(yàn)室面積約500平方米，250元/平方米/年，兩年，共計(jì)25萬元。（5）差旅費(fèi)用于實(shí)驗(yàn)室工作人員出差，每次出差按4000元，第一年15人次出差，第二年10次，共25人次出差，合計(jì)費(fèi)用：10萬元。（6）會(huì)議費(fèi)參加學(xué)術(shù)會(huì)議，兩年10次出席會(huì)議，每人次0.4萬元，合計(jì)費(fèi)用：4萬元。（7）國際合作與交流費(fèi)參加國際會(huì)議1次，1萬元；邀請外國學(xué)者指導(dǎo)，5萬元（8）出版/文獻(xiàn)/信息傳播/知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)費(fèi)查閱國外文獻(xiàn)并復(fù)印全文，0.1萬元；發(fā)表SCI論文5篇，5萬元；專利申請1.4萬元（9）勞務(wù)費(fèi)聘請研究生，博士生1.2萬元/年，3人；碩士生0.6萬元/年,3人；其他人員合計(jì)0.6萬元/年，均2年，小計(jì)：12萬元（10）專家咨詢費(fèi)聘請專家指導(dǎo)工作、聽取項(xiàng)目進(jìn)展，每年6人次，每人次0.5萬元，兩年小計(jì)6萬元（11）基本建設(shè)費(fèi)a.房屋建筑物購建無b.專用設(shè)備購置新購置部分行為藥理學(xué)儀器小鼠自發(fā)活動(dòng)記錄儀，小計(jì)3萬元c.基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)無d.大型修繕e.信息網(wǎng)絡(luò)建設(shè)更新電腦、上網(wǎng)費(fèi)，小計(jì)1.5萬元f.其他基本建設(shè)支出（12）其他（二）中間試驗(yàn)（制）費(fèi)試制優(yōu)選甘草素衍生物樣品，純度95%以上，企業(yè)出資，費(fèi)用60萬元（三）產(chǎn)業(yè)化經(jīng)費(fèi)二、課題的主要研究內(nèi)容、任務(wù)分解，以及經(jīng)費(fèi)預(yù)算的需求、測算方法、測算依據(jù)等相關(guān)說明1、研究任務(wù)一甘草素的抗AD藥理作用研究，抗Aβ的神經(jīng)保護(hù)研究、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)元分化研究、抗氧化活性研究、抗乙酰/丁酰膽堿脂酶研究、Aβ急性損傷模型的體內(nèi)藥效學(xué)研究。經(jīng)費(fèi)預(yù)算50萬元。2、研究任務(wù)二合成甘草素衍生物約50個(gè)及部分優(yōu)選衍生物的小試樣品合成，包括羥基的醚化、?；王セ龋?0克/個(gè)樣品，純度達(dá)95%以上，部分小試樣品制備100克。按合成及純化1個(gè)衍生物5萬元計(jì)算，需250萬元，小試樣品制備10萬元，機(jī)動(dòng)15萬元，小計(jì)275萬元3、研究任務(wù)三甘草素衍生物的體外吸收、血腦屏障、代謝穩(wěn)定性、代謝酶誘導(dǎo)與抑制、初步PK和包括腦在內(nèi)的主要臟器和血液中分布（甘草素衍生物及其釋放的甘草素）。體外藥代研究，按1萬元/衍生物預(yù)算；體內(nèi)初步藥代，按0.9萬元/衍生物預(yù)算，另機(jī)動(dòng)費(fèi)用15萬元，共計(jì)110萬元。4、研究任務(wù)四甘草素衍生物的細(xì)胞毒性篩選、小鼠急性毒性、初步一般藥理和大動(dòng)物初步毒性試驗(yàn)。原代人肝細(xì)胞毒性篩選，預(yù)算5萬元，小鼠急性毒性預(yù)算5萬元，初步一般藥理預(yù)算15萬元，大動(dòng)物初步毒性預(yù)算30萬元，機(jī)動(dòng)5萬元，共計(jì)60萬元。5、研究任務(wù)五甘草素衍生物的初步體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)（APP轉(zhuǎn)基因遺傳模型）及作用機(jī)制的進(jìn)一步研究。模型動(dòng)物400元/只，需100只；飼養(yǎng)費(fèi)（9個(gè)月）計(jì)4萬元；實(shí)驗(yàn)試劑等30萬元，擬進(jìn)行2個(gè)衍生物體內(nèi)初步藥效學(xué)試驗(yàn)。小計(jì)74萬元。作用機(jī)制進(jìn)一步研究（如對神經(jīng)再生相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)研究等），預(yù)算20萬元。機(jī)動(dòng)10萬元。合計(jì)105萬元。三、其他來源經(jīng)費(fèi)說明（需說明經(jīng)費(fèi)的來源、落實(shí)和到位情況、用途，并附相關(guān)的證明材料）課題責(zé)任單位提供配套資金400萬元。

八、市場、技術(shù)、投融資、政策等方面的風(fēng)險(xiǎn)分析及其對策1.國內(nèi)外應(yīng)用或市場現(xiàn)狀A(yù)D發(fā)病率在65歲的老年人中約為10%，85歲以上為47%。目前世界上約有3700萬患者急需用藥，已經(jīng)成為人類的第四號(hào)殺手。以平均壽命78歲計(jì)算，約有20%的人群會(huì)患這種疾病！截至2015年，中國老年癡呆癥的患病人數(shù)已達(dá)598萬，約占世界總病例的1/4，成為世界老年癡呆癥第一大國。專家估計(jì)，到2020年，中國的老年癡呆癥患者將達(dá)1020萬，到2040年則將達(dá)到2250萬。屆時(shí)，患者數(shù)量將占亞太地區(qū)的40%，仍占世界的約1/4，并且繼續(xù)保持世界第一。該病病程較長，給社會(huì)、家庭和患者帶來沉重和的負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦！現(xiàn)今在市場上較為常用的AD治療藥物有5種：膽堿酯酶抑制劑（cholinesteraseinhibitor，AchEI）多奈培佐Donepezil、雷司替明Rivastgmine、加蘭他敏Galantamine、他克林Trcrine以及NMDA受體調(diào)節(jié)劑美金剛Memantine。但這些藥物不能夠扭轉(zhuǎn)AD病情，僅能夠改善病人癥狀，效益十分