嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療專家共識2020版

《嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療專家共識2020版》學(xué)習(xí)共識要點：1.推薦對以下人群進(jìn)行【嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）和副神經(jīng)節(jié)瘤（PGL）】（PPGL）篩查。有PPGL癥狀和體征，有陣發(fā)性高血壓發(fā)作、伴頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征、體位性低血壓的患者。服用多巴胺(dopamine,DA)受體拮抗劑、擬交感神經(jīng)類、阿片類、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)或5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作。腎上腺意外瘤。有PPGL或PPGL相關(guān)遺傳綜合征家族史。有PPGL既往史2.推薦診斷PPGL首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素類(metanephrineandnormetanephrine,MNs)濃度測定；建議：可同時檢測血或尿NE、腎上腺素(epinephrine,E)、DA和其他代謝產(chǎn)物3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine,3-MT)、高香草酸(homovanillicacid,HVA)和香草扁桃酸(vanillylmandelicacid,VMA)濃度以幫助診斷。3.推薦首選使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定MNs；建議：使用液相色譜電化學(xué)檢測法

測定MNs，高效液相色譜電化學(xué)檢測法

測定NE、E和DA。首選計算機(jī)斷層掃描(computertomography,CT)作為腫瘤定位的影像學(xué)檢查；推薦：磁共振成像(MRI)用于探查顱底和頸部PGL、已有腫瘤轉(zhuǎn)移、體內(nèi)存留金屬異物、對CT顯影劑過敏、兒童、孕婦等需要減少放射性暴露的人群。建議：有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的PPGL患者先做131

I-間碘芐基胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)核素顯像(國外用123

I-MIBG)，根據(jù)腫瘤的功能和解剖定位來評價131

I-MIBG治療的可能性。推薦：所有PPGL患者均應(yīng)到正規(guī)實驗室進(jìn)行基因檢測，對所有轉(zhuǎn)移性PPGL患者應(yīng)檢測琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase,SDH)B基因；建議：根據(jù)腫瘤定位和兒茶酚胺(catecholamine,CA)生化表型選擇不同類型的基因檢測；對有PPGL陽性家族史和遺傳綜合征表現(xiàn)的患者可直接檢測相應(yīng)的致病基因突變。除頭頸部副交感神經(jīng)性PGL和分泌DA的腫瘤外，其余患者應(yīng)先用腎上腺素能α-受體阻滯劑做術(shù)前準(zhǔn)備；推薦：對大多數(shù)PCC行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，對腫瘤直徑>6cm、侵襲性PPGL進(jìn)行開放式手術(shù)；推薦：對PGL行開放式手術(shù)；建議：對雙側(cè)PCC應(yīng)采取保留部分皮質(zhì)的腎上腺切除術(shù)(cortexsparingadrenalectomy)術(shù)后24～48h密切監(jiān)測患者的血壓和心率PPGL患者需終身隨訪，推薦每年至少復(fù)查1次；有基因突變、轉(zhuǎn)移性PPGL患者應(yīng)3～6個月隨訪1次，對其直系親屬應(yīng)檢測基因和定期檢查。相關(guān)定義PCC是起源于腎上腺髓質(zhì)，PGL是起源于腎上腺外的交感神經(jīng)鏈并具有激素分泌功能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要合成、分泌和釋放大量CA，如NE、E和DA，引起患者血壓升高和代謝性改變等一系列臨床癥候群，并造成心、腦、腎、血管等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至成為患者死亡的主要原因。PCC腫瘤位于腎上腺，PGL腫瘤位于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神經(jīng)鏈，二者合稱為PPGL。來源于沿頸部和顱底分布的舌咽、迷走神經(jīng)的PGL則稱為頭頸部PGL，因其來自副交感神經(jīng)節(jié)故通常不產(chǎn)生CA。而起源于交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)，廣泛分布在從顱底到盆腔底并且具有CA分泌功能的PGL也稱為交感神經(jīng)性PGL。轉(zhuǎn)移性PPGL2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中用"轉(zhuǎn)移性PPGL"替換了2004年定義的"惡性PPGL"，認(rèn)為所有的PPGL都具有轉(zhuǎn)移潛能，故建議將PPGL分類改為轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性，而不再用惡性和良性分類。如果在非嗜鉻組織如骨、肝、肺、淋巴結(jié)、腦或其他軟組織中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移病灶則稱為轉(zhuǎn)移性PPGL。流行病學(xué)特征：PPGL是一種引起內(nèi)分泌性高血壓的少見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，目前國內(nèi)尚無發(fā)病率或患病率的確切數(shù)據(jù)。國外報道PCC的發(fā)病率為2～8例/百萬人每年，10%～20%發(fā)生在兒童；患者生前未被診斷而在尸檢時PPGL的檢出率為0.05%～0.1%。PPGL在普通高血壓門診中患病率為0.2%～0.6%，在兒童高血壓患者中為1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%。在PPGL腫瘤中PCC占80%～85%、PGL占15%～20%；遺傳性PPGL占35%～40%；轉(zhuǎn)移性PPGL占10%～17%，轉(zhuǎn)移性腫瘤中PCC占5%～20%，交感神經(jīng)性PGL占15%～35%。PPGL在各年齡段均可發(fā)病，但發(fā)病高峰為30～50歲，男女發(fā)病率基本相同。43%～71%的成人和70%～82%的兒童其轉(zhuǎn)移性PPGL發(fā)病與編碼SDHB的基因突變有關(guān)。與散發(fā)性患者相比，遺傳性PPGL患者起病較年輕并呈多發(fā)性病灶。臨床表現(xiàn)及篩查：一、血壓變化高血壓是PPGL患者的主要臨床表現(xiàn)(90%～100%)，可為陣發(fā)性(40%～50%)、持續(xù)性(50%～60%)或在持續(xù)性高血壓的基礎(chǔ)上陣發(fā)性加重(50%)；約70%的患者合并體位性低血壓；多數(shù)患者表現(xiàn)為難治性高血壓，另有少數(shù)患者血壓可正常。有的患者可發(fā)生高血壓危象，PPGL危象發(fā)生率約為10%，臨床表現(xiàn)多樣化，如嚴(yán)重高血壓、循環(huán)衰竭、休克，或高低血壓反復(fù)交替發(fā)作，多器官功能障礙如心肌梗死、心律失常、心肌病和心源性休克；肺水腫和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；腦血管意外、腦病和癲癇；麻痹性腸梗阻和腸缺血、肝腎功能衰竭等，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。危象可自發(fā)產(chǎn)生，也可因術(shù)前或術(shù)中擠壓觸碰腫瘤、創(chuàng)傷、服用某些藥物(糖皮質(zhì)激素、β-受體阻滯劑，胃復(fù)安、麻醉藥)或其他手術(shù)應(yīng)激等誘發(fā)，應(yīng)注意盡量避免上述誘因。PPGL高血壓危象發(fā)作時，需靜脈泵入α-受體阻滯劑(酚妥拉明或烏拉地爾)治療及大量補(bǔ)液以糾正低血壓休克。PPGL危象死亡率高，需密切監(jiān)測血壓及其他血流動力學(xué)指標(biāo)。三聯(lián)征頭痛(59%～71%)、心悸(50%～65%)、多汗(50%～65%)是PPGL患者高血壓發(fā)作時最常見的三聯(lián)征(40%～48%)，對診斷具有重要意義。如患者同時有高血壓、體位性低血壓并伴頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征則診斷PPGL的特異度為95%。其他特征性臨床表現(xiàn)1．心血管循環(huán)系統(tǒng)：患者高血壓發(fā)作時可有心悸、胸悶、瀕死感；有CA心肌病的患者可伴發(fā)心律紊亂、Takotsubo心肌病；有的患者發(fā)生心絞痛、急性冠狀動脈缺血綜合征甚至心肌梗死、低血壓休克等。2．消化系統(tǒng)：可有惡心/嘔吐、腹痛、便秘（一患者說經(jīng)常10天排便一次）、腸梗阻、膽石癥等。3．泌尿系統(tǒng)：常有血尿、蛋白尿，腎功衰竭等，如為膀胱PGL則排尿時有高血壓發(fā)作及CA增多的表現(xiàn)。4．神經(jīng)精神系統(tǒng)：患者表現(xiàn)為頭痛、失眠、煩躁、緊張焦慮，有時需要與焦慮癥、抑郁、驚恐狀態(tài)等鑒別；嚴(yán)重時可發(fā)生腦血管意外、意識障礙等。5．血液系統(tǒng)：可有發(fā)熱、白細(xì)胞增多等。內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)：

可伴有糖、脂代謝紊亂，糖耐量受損或糖尿病(42%～58%)；常有多汗、體重下降(23%～70%)、代謝率增高等表現(xiàn)。除PPGL外其他遺傳綜合征可包括的臨床疾病如下所示。1．多內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)2A型：甲狀腺髓樣癌、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、皮膚淀粉樣變性苔蘚。2．MEN2B型：甲狀腺髓樣癌、皮膚黏膜多發(fā)神經(jīng)瘤、骨骼畸形、關(guān)節(jié)松弛、類馬凡體型、角膜神經(jīng)髓鞘化、腸神經(jīng)節(jié)瘤(先天性巨結(jié)腸病)。3．希佩爾-林道綜合征(vonHippel-Lindau,VHL綜合征)：除PCC外患者可有多器官腫瘤，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(小腦、脊髓、腦干)、視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌/腎囊腫、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和漿液性囊腺瘤，內(nèi)耳淋巴囊腺瘤、附睪和子宮闊韌帶的乳頭狀囊腺瘤等。4．神經(jīng)纖維瘤病1型(NF1)：全身多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、多發(fā)牛奶咖啡斑、腋窩和腹股溝斑點、虹膜錯構(gòu)瘤、骨異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、巨頭畸形、認(rèn)知障礙等。診斷PPGL首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素類(metanephrineandnormetanephrine,MNs)濃度測定；建議：可同時檢測血或尿NE、腎上腺素(epinephrine,E)、DA和其他代謝產(chǎn)物3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine,3-MT)、高香草酸(homovanillicacid,HVA)和香草扁桃酸(vanillylmandelicacid,VMA)濃度以幫助診斷。CA及其中間和終末代謝產(chǎn)物濃度的測定是PPGL定性診斷的主要依據(jù)，包括測定血/尿CA原型物質(zhì)NE、E、DA，中間代謝產(chǎn)物NMN、MN(二者總稱MNs)、3-MT，終末代謝產(chǎn)物VMA、HVA濃度。NMN及MN分別是NE和E的中間代謝產(chǎn)物(合稱MNs)，其僅在腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞或PPGL腫瘤體內(nèi)代謝生成，并且以高濃度水平持續(xù)存在；MNs的半衰期較CA長，也更加穩(wěn)定，其特異度和靈敏度高，能反映PPGL腫瘤的功能狀態(tài)，故成為PPGL診斷指南和共識首先被推薦的特異性標(biāo)記物。1．血漿游離MNs：因患者體位及應(yīng)激狀態(tài)均可影響CA及MNs水平，從仰臥位到直立位的血漿CA及MNs可升高2～3倍；坐位NMN水平的參考值上限是仰臥位的2倍；故建議患者檢測前應(yīng)仰臥位或坐位至少休息30min后再采血，判斷結(jié)果時采用相同體位的參考值。2．24h尿MNs：患者應(yīng)準(zhǔn)確留取24h尿量并保持尿液酸化再檢測MNs水平，尿液酸化至pH4.0可防止CA降解，但pH低于2.0則可增加游離CA水平。影響MNs測定的因素：應(yīng)激狀態(tài)、劇烈運動、吸煙、飲用咖啡因、酒精類、含酪胺/CA類食物等對CA及MNs測定可導(dǎo)致假陽性結(jié)果；一些嚴(yán)重疾病患者在重癥監(jiān)護(hù)時也可出現(xiàn)假陽性結(jié)果，故檢測前至少8h內(nèi)應(yīng)避免上述情況。藥物干擾：

三環(huán)類抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑、擬交感神經(jīng)藥、單胺氧化酶抑制劑等可升高CA及MNs水平，如患者服這些藥物則檢測前應(yīng)停用。具體干擾測定的藥物如下所示。干擾CA、MNs：安定、阿替洛爾、拉貝洛爾、麻黃堿、偽麻黃堿、哌唑嗪。干擾NE、NMN：阿米替林、米帕明、咖啡酸、3，4-二羥扁桃酸、酚芐明、可可堿、L-酪氨酸。干擾MNs：苯丙胺、L-苯丙氨酸、肼苯達(dá)嗪、5-羥基苯乙酸、血清素、茶堿。干擾NE：硝苯地平、α-甲基NE。干擾CA：咖啡因、西米替丁、3，4-亞甲基二氧基安非他明、尼古丁。干擾NMN：對乙酰氨基酚、甲基多巴。干擾DA：卡比多巴、L-多巴、組氨酸、α-甲基DA、章魚胺。干擾3-MT：3，4-二羥苯乙酸、脫氧腎上腺素。治療：首先手術(shù)。手術(shù)成功切除腫瘤后，大多數(shù)PPGL患者的高血壓可以被治愈，一般術(shù)后1周內(nèi)CA恢復(fù)正常，75%的患者在1個月內(nèi)血壓恢復(fù)正常，25%的患者血壓仍持續(xù)增高，但較術(shù)前降低，用一般降壓藥物可獲得滿意療效。非轉(zhuǎn)移性PPGL患者手術(shù)后5年存活率>95%，復(fù)發(fā)率<10%；轉(zhuǎn)移性PPGL患者5年存活率<50%。PPGL患者需終身隨訪，推薦每年至少復(fù)查1次；有基因突變、轉(zhuǎn)移性PPGL患者應(yīng)3～6個月隨訪1次，對其直系親屬應(yīng)檢測基因和定期檢查。PPGL診斷治療流程注：PPGL：嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤；MN：甲氧基腎上腺素；NMN：甲氧基去甲腎上腺素；E：腎上腺素；NE：去甲腎上腺素；DA：多巴胺；3-MT：3-甲氧基酪胺；VMA：香草扁桃酸；HVA：高香草酸；CT：計算機(jī)斷層掃描；MRI：磁共振成像；SPECT：單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像；131I-MIBG:

131碘-間碘芐基胍；PET/CT：正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描；18F-FDG:

18氟-氟脫氧葡萄糖；68Ga-Dotatate:

68鎵-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，