京津冀藥品上市許可持有人藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范操作指南（試行）

附件京津冀藥品上市許可持有人藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范操作指南（試行）2024年2月前言本指南由河北省藥品監(jiān)督管理局發(fā)起并組織編寫。本指南由北京市藥品監(jiān)督管理局、天津市藥品監(jiān)督管理局、河北省藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布實(shí)施。目錄TOC\o"1-1"\h\u一、目的 4二、適應(yīng)范圍 4三、主要依據(jù) 4四、其他說明 4五、指南內(nèi)容 5目的指導(dǎo)京津冀地區(qū)藥品上市許可持有人規(guī)范開展藥物警戒工作，促進(jìn)GVP在京津冀落地實(shí)施，以實(shí)際行動(dòng)助企紓困，幫助持有人解決實(shí)際困難，護(hù)航企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。適應(yīng)范圍適用于京津冀區(qū)域藥品上市許可持有人開展藥物警戒工作，本指南僅針對(duì)上市后藥物警戒活動(dòng)提出建議。疫苗AEFI相關(guān)內(nèi)容請(qǐng)按照《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》執(zhí)行。主要依據(jù)本指南的主要依據(jù)為《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，此外還參考?xì)W盟藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范和國(guó)內(nèi)相關(guān)技術(shù)性文件（指南/指導(dǎo)原則），如《歐盟藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，天津科技翻譯出版有限公司）《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》《藥物警戒體系主文件撰寫指南》《個(gè)例報(bào)告不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》等。其他說明為指導(dǎo)企業(yè)落實(shí)GVP，本指南對(duì)藥物警戒體系建設(shè)、藥物警戒活動(dòng)的一些事項(xiàng)做了舉例說明。舉例僅為示例，僅供參考，不作強(qiáng)制要求。企業(yè)可參考本指南，根據(jù)實(shí)際情況制定內(nèi)部的流程、標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)等，對(duì)GVP的相關(guān)要求進(jìn)行細(xì)化和實(shí)施。本指南發(fā)布后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)部分工作另有新要求的，從其要求，特此說明。指南內(nèi)容質(zhì)量管理與文件記錄（一）質(zhì)量管理藥物警戒體系包括與藥物警戒活動(dòng)相關(guān)的機(jī)構(gòu)、人員、制度、資源等因素，并應(yīng)與持有人的類型、規(guī)模、持有品種的數(shù)量及安全性特征等相適應(yīng)。質(zhì)量保證系統(tǒng)是藥物警戒體系的重要組成部分，應(yīng)當(dāng)涵蓋藥物警戒體系的組織機(jī)構(gòu)、人員、職責(zé)、程序/流程和設(shè)備設(shè)施等所需資源，并且應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)馁Y源管理、合規(guī)管理和數(shù)據(jù)管理。1.質(zhì)量保證系統(tǒng)根據(jù)我國(guó)《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)制定藥物警戒質(zhì)量目標(biāo)，建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運(yùn)行效能，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合相關(guān)法律法規(guī)要求。（1）質(zhì)量目標(biāo)持有人應(yīng)當(dāng)制定藥物警戒體系的質(zhì)量目標(biāo)，建議包括：遵守藥品所上市國(guó)家和（或）地區(qū)有關(guān)藥物警戒活動(dòng)和職責(zé)的相關(guān)法律要求；對(duì)于已獲得上市許可的藥品，預(yù)防在使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)對(duì)用藥人群的傷害，或因職業(yè)暴露產(chǎn)生的不良反應(yīng)對(duì)被暴露者的傷害；促進(jìn)安全有效地使用藥品，特別是通過向用藥人群、專業(yè)醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)提供有關(guān)藥品的安全性信息；促進(jìn)對(duì)用藥人群及公眾健康的保護(hù)。（2）質(zhì)量保證系統(tǒng)的構(gòu)成持有人可以根據(jù)發(fā)展規(guī)模和復(fù)雜性，建立合理的組織結(jié)構(gòu)以承擔(dān)藥物警戒質(zhì)量保證職責(zé)?？梢杂沙钟腥说馁|(zhì)量管理部門統(tǒng)籌規(guī)劃并建立，或在藥物警戒部門設(shè)立專屬的質(zhì)量管理崗位或指定人員承擔(dān)藥物警戒質(zhì)量管理，或在各職能結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上建立獨(dú)立的質(zhì)量保證工作組。不論以哪種模式開展工作，各部門或人員間應(yīng)有清晰的職責(zé)劃分以合理運(yùn)行質(zhì)量保證系統(tǒng)。根據(jù)我國(guó)《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)以防控風(fēng)險(xiǎn)為目的，將藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)納入質(zhì)量保證系統(tǒng)中，重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：①設(shè)置合理的組織機(jī)構(gòu)；②配備滿足藥物警戒活動(dòng)所需的人員、設(shè)備和資源；③制定符合法律法規(guī)要求的管理制度；④制定全面、清晰、可操作的操作規(guī)程；⑤建立有效、暢通的疑似藥品不良反應(yīng)信息收集途徑；⑥開展符合法律法規(guī)要求的報(bào)告與處置活動(dòng)；⑦開展有效的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別和評(píng)估活動(dòng)；⑧對(duì)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)采取有效的控制措施；⑨確保藥物警戒相關(guān)文件和記錄可獲取、可查閱、可追溯。（3）質(zhì)量控制指標(biāo)持有人對(duì)藥物警戒活動(dòng)的質(zhì)量和執(zhí)行情況進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，定期進(jìn)行質(zhì)量控制指標(biāo)的監(jiān)測(cè)和質(zhì)量控制。根據(jù)我國(guó)《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)制定并適時(shí)更新藥物警戒質(zhì)量控制指標(biāo)，控制指標(biāo)應(yīng)當(dāng)貫穿到藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)中，并分解落實(shí)到具體部門和人員，包括但不限于以下幾個(gè)方面：①藥品不良反應(yīng)報(bào)告合規(guī)性，如：報(bào)告上報(bào)錄入正確率；依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度分別制定嚴(yán)重和一般個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告處理時(shí)限，并明確及時(shí)率、完成率；②定期安全性更新報(bào)告合規(guī)性，如：安全性更新報(bào)告及其他報(bào)告﹐包括PSUR/PBRER以及其他安全性更新和總結(jié)報(bào)告的準(zhǔn)時(shí)提交率；監(jiān)管部門評(píng)價(jià)一次通過率；③信號(hào)檢測(cè)和評(píng)價(jià)的及時(shí)性，如：依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度設(shè)置信號(hào)檢測(cè)周期、評(píng)價(jià)時(shí)限，并明確檢測(cè)及時(shí)率、信號(hào)評(píng)價(jià)的完成率；視情況，依據(jù)不同品種風(fēng)險(xiǎn)程度，設(shè)置單品種檢測(cè)周期；④藥物警戒體系主文件更新的及時(shí)性，如：制定藥物警戒體系主文件更新的條件，并明確更新時(shí)限，設(shè)置更新及時(shí)率。例如，至少每年進(jìn)行更新，或如期間發(fā)生重大變動(dòng)三個(gè)月內(nèi)及時(shí)更新；⑤藥物警戒計(jì)劃的制定和執(zhí)行情況，如：根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)特征，制定藥物警戒計(jì)劃，按要求執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)特征必要時(shí)對(duì)措施的有效性進(jìn)行評(píng)估。設(shè)置計(jì)劃相關(guān)要求執(zhí)行的完成率；⑥人員培訓(xùn)計(jì)劃的制定和執(zhí)行情況，如：明確培訓(xùn)計(jì)劃的制定周期，并按計(jì)劃完成。設(shè)置培訓(xùn)計(jì)劃制定的完成率、人員培訓(xùn)完成率。2.內(nèi)部審核根據(jù)我國(guó)《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條到第十四條要求，持有人應(yīng)針對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)制定內(nèi)審計(jì)劃，并定期開展內(nèi)審。2.1內(nèi)審范圍藥物警戒體系中應(yīng)有關(guān)于藥物警戒內(nèi)審的描述。藥物警戒部、研發(fā)部、注冊(cè)部、臨床部、質(zhì)量部、營(yíng)銷部、法務(wù)部、公共事務(wù)、人力資源部、IT等參與藥物警戒活動(dòng)的有關(guān)部門，均應(yīng)在檢查審核范圍內(nèi)。2.2內(nèi)審頻率和形式持有人根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，考慮實(shí)際情況，設(shè)定內(nèi)部審核的頻率，該頻率也可以隨業(yè)務(wù)發(fā)展進(jìn)行調(diào)整。一般推薦每年開展一次全元素內(nèi)部審核工作，以評(píng)價(jià)藥物警戒體系的適宜性、充分性、有效性。當(dāng)藥物警戒體系出現(xiàn)重大變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展內(nèi)審。藥物警戒質(zhì)量體系的內(nèi)部審核工作，可以和公司其他質(zhì)量體系工作審核合并開展，也可單獨(dú)開展。內(nèi)審工作可由持有人指定人員獨(dú)立、系統(tǒng)、全面地進(jìn)行，也可由持有人組織的具有相關(guān)資質(zhì)的外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行。2.3內(nèi)審流程一般內(nèi)審分為內(nèi)審年度計(jì)劃的制定、內(nèi)審方案的制定、內(nèi)審的實(shí)施三個(gè)方面。內(nèi)審需獨(dú)立、系統(tǒng)、全面，內(nèi)審前應(yīng)制定審核方案，方案可包括內(nèi)審的目標(biāo)、范圍、方法、標(biāo)準(zhǔn)、審核人員、審核記錄和報(bào)告要求等。內(nèi)審記錄應(yīng)完整，可包括審核日期、審核內(nèi)容、審核發(fā)現(xiàn)問題、簽字確認(rèn)等。對(duì)于內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，并確立缺陷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。及時(shí)采取糾正和預(yù)防措施，并進(jìn)行跟蹤和評(píng)估。對(duì)于內(nèi)審相關(guān)的方案、記錄、整改等文件，應(yīng)統(tǒng)一存檔。缺陷的等級(jí)分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可以升級(jí)。檢查項(xiàng)目共100項(xiàng)，其中可判定為嚴(yán)重缺陷的12項(xiàng)、可判定為主要缺陷的40項(xiàng)，其余48項(xiàng)可判定為一般缺陷（詳見《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》）。嚴(yán)重缺陷：如持有人未建立藥品安全委員會(huì)、未設(shè)置專門的藥物警戒部門等。主要缺陷：如藥物警戒負(fù)責(zé)人的職務(wù)、專業(yè)背景、資質(zhì)和工作經(jīng)歷不符合相關(guān)要求，不熟悉相關(guān)法律法規(guī)等。一般缺陷：如培訓(xùn)未覆蓋參與藥物警戒活動(dòng)的全員等。（二）制度和規(guī)程文件管理1.工作制度/規(guī)程文件基本要求持有人應(yīng)根據(jù)所建立的藥物警戒體系制定完善的藥物警戒制度和規(guī)程文件，持有人可單獨(dú)制定各項(xiàng)與藥物警戒相關(guān)的制度和規(guī)程文件，或部分制度和規(guī)程使用持有人質(zhì)量管理體系下或其他體系下的現(xiàn)有文件，如文件管理、糾正與預(yù)防措施管理、變更管理、偏差管理等。但應(yīng)確保質(zhì)量管理體系下或其他體系下的現(xiàn)有文件適用于藥物警戒工作，且能夠保障現(xiàn)有文件與藥物警戒文件之間的銜接性，并保證藥物警戒部門至少參與該文件的審核。藥物警戒制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)按照持有人的文件管理操作規(guī)程進(jìn)行起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等，并有相應(yīng)的分發(fā)、撤銷、復(fù)制和銷毀的記錄。藥物警戒制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)標(biāo)明名稱、類別、編號(hào)、版本號(hào)、審核批準(zhǔn)人員及生效日期等，內(nèi)容描述應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、清晰、易懂，可操作性強(qiáng)并附有修訂日志。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)制度和規(guī)程文件進(jìn)行定期審查，確?，F(xiàn)行文件持續(xù)適宜和有效。制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)等要求及時(shí)更新。2.工作制度/規(guī)程文件的內(nèi)容要求藥物警戒工作制度/規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)對(duì)藥物警戒關(guān)鍵活動(dòng)進(jìn)行描述。藥物警戒制度和規(guī)程根據(jù)內(nèi)容可大體分為三大類：職責(zé)類、制度類、操作規(guī)程類，形成的具體文件類型可根據(jù)持有人的質(zhì)量管理體系或藥物警戒體系進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。（三）藥物警戒體系主文件藥物警戒體系主文件是對(duì)持有人的藥物警戒體系及活動(dòng)情況的描述，應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)行藥物警戒體系及活動(dòng)情況保持一致，并持續(xù)滿足相關(guān)法律法規(guī)和實(shí)際工作需要。1.藥物警戒體系主文件內(nèi)容要求持有人在撰寫藥物警戒體系主文件時(shí)，可參照《藥物警戒體系主文件撰寫指南》執(zhí)行。藥物警戒體系主文件應(yīng)包含封面、目錄、正文和附錄四部分內(nèi)容。封面需包括持有人名稱、藥物警戒負(fù)責(zé)人姓名、審核批準(zhǔn)人員姓名、藥物警戒體系主文件版本號(hào)、生效日期等。目錄應(yīng)盡可能詳細(xì)，一般包含三級(jí)目錄。藥物警戒體系主文件正文應(yīng)至少包含組織機(jī)構(gòu)、藥物警戒負(fù)責(zé)人的基本信息、人員配備情況、疑似藥品不良反應(yīng)信息來源、信息化工具或系統(tǒng)、管理制度和操作規(guī)程、藥物警戒體系運(yùn)行情況、藥物警戒活動(dòng)委托、附錄章節(jié)。附錄部分可以根據(jù)撰寫需要增加附錄數(shù)量與內(nèi)容。2.藥物警戒體系主文件更新持有人應(yīng)結(jié)合法規(guī)要求與體系運(yùn)行等情況，至少每年對(duì)藥物警戒體系主文件進(jìn)行更新維護(hù)。當(dāng)藥物警戒責(zé)任主體（持有人）、藥物警戒組織機(jī)構(gòu)、藥物警戒負(fù)責(zé)人、藥物警戒活動(dòng)委托等發(fā)生重大變化時(shí)，或者因監(jiān)管部門檢查、持有人內(nèi)部審核等工作需要，持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新藥物警戒體系主文件。（四）記錄與數(shù)據(jù)管理1.基本要求持有人藥物警戒活動(dòng)（包括委托開展的藥物警戒活動(dòng)）中所產(chǎn)生的一切記錄與數(shù)據(jù)，應(yīng)及時(shí)填寫、規(guī)范保存。記錄與數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，保證藥物警戒活動(dòng)可追溯。關(guān)鍵的藥物警戒活動(dòng)相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)與復(fù)核，如：持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可的，應(yīng)當(dāng)同時(shí)移交藥物警戒的所有相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)，確保移交過程中記錄和數(shù)據(jù)不被遺失。2.數(shù)據(jù)管理（1）紙質(zhì)記錄產(chǎn)生的紙質(zhì)記錄應(yīng)當(dāng)字跡清晰、易讀、不易擦除，定期進(jìn)行歸檔，并建議保存在具有特定防潮、防火、帶鎖的文件柜中，由專人進(jìn)行管理，確保記錄的安全性和保密性。紙質(zhì)記錄和數(shù)據(jù)至少保存至藥品注冊(cè)證書注銷后十年，建議紙質(zhì)數(shù)據(jù)采取其他有效措施，如復(fù)印備份或掃描成清晰電子稿，以防其在保存期間損毀、丟失。（2）電子記錄依據(jù)企業(yè)情況，可應(yīng)用電子記錄。如涉及電子記錄，應(yīng)確保其來源的真實(shí)性和可溯性。如涉及使用電子記錄系統(tǒng)對(duì)電子記錄進(jìn)行管理，應(yīng)當(dāng)建立電子系統(tǒng)的操作規(guī)程以最小化數(shù)據(jù)完整性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)程應(yīng)涵蓋系統(tǒng)安裝、設(shè)置、權(quán)限分配、用戶管理、變更控制、數(shù)據(jù)備份、數(shù)據(jù)恢復(fù)、日常維護(hù)與定期回顧等要求，同時(shí)應(yīng)確保規(guī)程的實(shí)施，采取培訓(xùn)、監(jiān)測(cè)等方式，以保證電子記錄系統(tǒng)性能穩(wěn)定、權(quán)限受控、數(shù)據(jù)可靠，電子記錄的安全性和保密性。安全性信息和數(shù)據(jù)的電子記錄系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備記錄的創(chuàng)建、審核、批準(zhǔn)、版本控制，以及數(shù)據(jù)的采集與處理、記錄的生成、復(fù)核、報(bào)告、存儲(chǔ)及檢索等功能。其他電子文件和記錄存儲(chǔ)系統(tǒng)也應(yīng)保證原始數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、更改和刪除可追溯。電子記錄和數(shù)據(jù)也至少保存至藥品注冊(cè)證書注銷后十年，持有人應(yīng)當(dāng)建立業(yè)務(wù)操作規(guī)程，并建議采取定期備份、云端保存、災(zāi)難恢復(fù)等手段保證電子記錄的不丟失、不遺漏、不損毀。（五）委托管理持有人是藥物警戒的責(zé)任主體，如根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，持有人仍為相應(yīng)法律責(zé)任的承擔(dān)主體。持有人對(duì)藥物警戒工作進(jìn)行自評(píng)，確定擬委托工作事項(xiàng)和需求，并向受托方提供委托開展藥物警戒工作的相關(guān)文件和資料。1.受托方的遴選持有人應(yīng)當(dāng)考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托方，并留存受托方遴選相關(guān)資料和記錄。（1）受托方應(yīng)當(dāng)是具備保障相關(guān)藥物警戒工作有效運(yùn)行的中國(guó)境內(nèi)企業(yè)法人。（2）受托方需具有可承擔(dān)藥物警戒受托事項(xiàng)的專業(yè)人員、管理制度、設(shè)備資源等工作條件，并能夠配合持有人接受藥品監(jiān)督管理部門的延伸檢查。（3）持有人在選擇受托方時(shí)，應(yīng)聯(lián)合受托方對(duì)其受托內(nèi)容、受托工作量可否有效完成等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并檢查受托方可承接藥物警戒工作的能力證明。2.委托協(xié)議持有人委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導(dǎo)原則（試行）》制定、簽訂委托協(xié)議，保證藥物警戒活動(dòng)全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，且符合相關(guān)法律法規(guī)要求。集團(tuán)內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機(jī)制，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。持有人和受托方藥物警戒相關(guān)負(fù)責(zé)人（包括其授權(quán)人）及相關(guān)負(fù)責(zé)部門均應(yīng)參與藥物警戒委托協(xié)議的起草、制定和審批。委托協(xié)議主要包含但不限于以下內(nèi)容：委托開展藥物警戒的范圍、義務(wù)和責(zé)任、各環(huán)節(jié)分工、委托事項(xiàng)，設(shè)備和數(shù)據(jù)管理，變更控制，質(zhì)量控制和監(jiān)督考核，爭(zhēng)議的解決，有效期和終止條款，保密條款和違約責(zé)任等。3.定期審計(jì)持有人應(yīng)當(dāng)定期對(duì)受托方進(jìn)行審計(jì)（含集團(tuán)內(nèi)部委托），要求受托方充分了解其藥物警戒的質(zhì)量目標(biāo)，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合要求。建議持有人將藥物警戒委托工作納入持有人質(zhì)量管理體系，定期考核評(píng)定委托事項(xiàng)，必要時(shí)對(duì)受托方進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，根據(jù)審核結(jié)果可要求受托方對(duì)藥物警戒相關(guān)工作進(jìn)行糾正和預(yù)防，必要時(shí)解除委托關(guān)系，確保藥物警戒工作持續(xù)符合要求。（六）信息注冊(cè)與更新1.國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的注冊(cè)和維護(hù)持有人應(yīng)當(dāng)在取得首個(gè)藥品批準(zhǔn)證明文件后的30日內(nèi)，在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中完成信息注冊(cè)。注冊(cè)的用戶信息和產(chǎn)品信息發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)自變更之日起的30日內(nèi)完成信息更新。持有人藥物警戒負(fù)責(zé)人信息也應(yīng)當(dāng)在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中登記，相關(guān)信息發(fā)生變更的，藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)自變更之日起30日內(nèi)完成更新。機(jī)構(gòu)人員與資源（一）組織機(jī)構(gòu)持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品安全委員會(huì)，設(shè)置專門的藥物警戒部門，明確警戒部門與其他相關(guān)部門的職責(zé)，建立良好的溝通和協(xié)調(diào)機(jī)制，保障藥物警戒活動(dòng)的順利開展。1.藥品安全委員會(huì)（1）藥品安全委員會(huì)的建立藥品安全委員會(huì)是為了保障藥品安全而設(shè)置的專門組織，需明確藥品安全委員會(huì)的組成部門及人員。藥品安全委員會(huì)應(yīng)有相應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)圖，清晰標(biāo)明委員會(huì)成員所在部門，委員會(huì)相關(guān)人員姓名、職位等信息可以列表的形式呈現(xiàn)。（2）藥品安全委員會(huì)的組成藥品安全委員會(huì)一般由持有人的法定代表人或主要負(fù)責(zé)人（企業(yè)負(fù)責(zé)人）任主任或最高領(lǐng)導(dǎo)，建議藥物警戒負(fù)責(zé)人、分管藥品質(zhì)量的副總、分管藥品生產(chǎn)的副總?cè)胃敝魅位蚍止茴I(lǐng)導(dǎo)，其他相關(guān)部門負(fù)責(zé)人作為成員。其他與藥物警戒有關(guān)部門的負(fù)責(zé)人，一般包括研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、質(zhì)量、檢驗(yàn)、銷售、醫(yī)學(xué)、市場(chǎng)等部門負(fù)責(zé)人。（3）藥品安全委員會(huì)的職責(zé)藥品安全委員會(huì)負(fù)責(zé)重大風(fēng)險(xiǎn)研判、重大或緊急藥品事件處置、風(fēng)險(xiǎn)控制決策以及其他與藥物警戒有關(guān)的重大事項(xiàng)。持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)本企業(yè)產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)特征以及對(duì)公眾健康的影響判定是否為重大風(fēng)險(xiǎn)、重大或緊急藥品事件等。主要職責(zé)舉例如下：組織對(duì)重大風(fēng)險(xiǎn)的研判；組織對(duì)重大或緊急藥品事件的調(diào)查、處置，如死亡事件、聚集性不良事件重大輿情事件等；根據(jù)調(diào)查、處置和風(fēng)險(xiǎn)研判結(jié)果，做出控制決策，包括暫停生產(chǎn)、暫停銷售、召回、改進(jìn)工藝、修訂說明書、標(biāo)簽、包裝，改變藥品包裝規(guī)格，改變藥品管理狀態(tài)，發(fā)布公告、撤市等；審核藥物警戒計(jì)劃；其他與藥物警戒有關(guān)的重大事項(xiàng)的決策。（4）工作機(jī)制及工作程序藥品安全委員會(huì)相關(guān)制度或規(guī)程文件，內(nèi)容建議包括委員會(huì)職責(zé)、工作機(jī)制、工作程序等。藥品安全委員會(huì)需建立相應(yīng)的工作機(jī)制，如會(huì)議制度、報(bào)告制度、表決機(jī)制等，通過工作機(jī)制的有效實(shí)施，保證藥品安全委員會(huì)職責(zé)的履行。會(huì)議制度建議明確會(huì)議的啟動(dòng)條件、召開頻率、會(huì)議內(nèi)容、會(huì)議的基本流程、處理要求等。報(bào)告制度建議明確需要進(jìn)行報(bào)告的內(nèi)容、形式等。建立決策表決機(jī)制時(shí)，可明確表決結(jié)果的采納，是按少數(shù)服從多數(shù)，或按過半數(shù)人員的意見，還是由最高管理者做最終決策。制定其他工作機(jī)制的，需要明確該機(jī)制如何進(jìn)行有效實(shí)施。藥品安全委員會(huì)需建立相關(guān)的工作程序，如重大或緊急藥品事件處置程序、重要文件審核程序等。重大或緊急藥品事件處置程序應(yīng)規(guī)定各項(xiàng)處置工作的具體負(fù)責(zé)人或負(fù)責(zé)部門、完成時(shí)限等。重要文件審核程序應(yīng)明確需要藥品安全委員會(huì)進(jìn)行審核的文件，如藥物警戒計(jì)劃、重大或緊急藥品事件調(diào)查處置報(bào)告等；明確文件審核的方式，如召開會(huì)議、郵件分發(fā)等；明確文件審核的期限要求等內(nèi)容。制定其他工作程序的，需要明確該程序如何進(jìn)行有效實(shí)施。藥品安全委員會(huì)每年度至少召開一次工作會(huì)議，研判上一年度藥品重大風(fēng)險(xiǎn)，研究風(fēng)險(xiǎn)控制決策以及年度藥物警戒活動(dòng)重大事項(xiàng)。在日常發(fā)生重大風(fēng)險(xiǎn)、重大或緊急藥品事件時(shí)，也應(yīng)及時(shí)召開藥品安全委員會(huì)會(huì)議，研究處置和控制決策，并組織實(shí)施。（5）工作記錄藥品安全委員會(huì)的各種活動(dòng)應(yīng)有相應(yīng)可供追溯的工作記錄，如會(huì)議紀(jì)要、決策文件等。根據(jù)活動(dòng)內(nèi)容和方式，記錄可包括活動(dòng)通知、出席人員列表及簽字記錄、活動(dòng)主題、討論過程、表決情況、決策結(jié)論、部署安排等。相關(guān)記錄內(nèi)容應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、完整、可辨識(shí)、易查找，不得編造記錄。藥品安全委員會(huì)作出的重大決策應(yīng)發(fā)放至涉及到的所有部門負(fù)責(zé)人，各部門根據(jù)藥品安全委員會(huì)會(huì)議作出決策所采取的處置措施和控制結(jié)果需向藥品安全委員會(huì)報(bào)告，并有相應(yīng)記錄。2.藥物警戒部門（1）基本要求設(shè)置專門的藥物警戒部門，制定相應(yīng)的藥物警戒部門職責(zé)文件和/或崗位職責(zé)文件，明確藥物警戒部門的職責(zé)。文件應(yīng)描述藥物警戒部門的崗位設(shè)置、崗位要求、崗位職責(zé)等內(nèi)容。具有藥物警戒體系組織結(jié)構(gòu)圖，能清晰地描述持有人內(nèi)部與藥物警戒活動(dòng)有關(guān)的相關(guān)部門關(guān)系與層級(jí)（如果涉及集團(tuán)持有人層面的藥物警戒，圖中應(yīng)反映與集團(tuán)中相關(guān)單位的關(guān)系），必要時(shí)制定藥物警戒部門組織結(jié)構(gòu)圖，用于清晰明確部門內(nèi)部責(zé)任分配。（2）主要職責(zé)疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、處置與報(bào)告；識(shí)別和評(píng)估藥品風(fēng)險(xiǎn)，提出風(fēng)險(xiǎn)管理建議，組織或參與開展風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)溝通等活動(dòng)；組織撰寫藥物警戒體系主文件、定期安全性更新報(bào)告、藥物警戒計(jì)劃等；組織或參與開展藥品上市后安全性研究；組織或協(xié)助開展藥物警戒相關(guān)的交流、教育和培訓(xùn)；其他與藥物警戒相關(guān)的工作。3.其他相關(guān)部門明確其他相關(guān)部門在藥物警戒活動(dòng)中的職責(zé)，如藥物研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、質(zhì)量、銷售、市場(chǎng)等部門，確保藥物警戒活動(dòng)順利開展。舉例如下：藥物研發(fā)部門：藥品上市后安全性研究方案的制定、實(shí)施等工作。注冊(cè)部門：向藥物警戒部門提供上市前產(chǎn)品信息、產(chǎn)品上市后注冊(cè)批件、說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。生產(chǎn)部門：生產(chǎn)過程調(diào)查，提供調(diào)查資料；提供產(chǎn)量數(shù)據(jù)等。質(zhì)量部門：產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查，提供調(diào)查資料；留樣/市場(chǎng)產(chǎn)品的檢驗(yàn)等。銷售部門：疑似不良反應(yīng)信息收集；不良反應(yīng)的臨床調(diào)查協(xié)助；提供銷量數(shù)據(jù)；持有人需要對(duì)于產(chǎn)品采取如召回、暫停使用等控制措施時(shí)提供產(chǎn)品追溯數(shù)據(jù)等。市場(chǎng)部門：指導(dǎo)臨床安全用藥；安全用藥信息的傳遞與溝通；協(xié)助藥物警戒計(jì)劃的實(shí)施。（二）人員總體要求：持有人的法定代表人或主要負(fù)責(zé)人對(duì)藥物警戒活動(dòng)全面負(fù)責(zé)，指定藥物警戒負(fù)責(zé)人，配備足夠數(shù)量且具有適當(dāng)資質(zhì)的人員，提供必要的資源并予以合理組織、協(xié)調(diào)，保證藥物警戒體系的有效運(yùn)行及質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。1.藥物警戒負(fù)責(zé)人（1）資質(zhì)要求具有相應(yīng)的聘任證明或崗位證明文件；具備一定職務(wù)的管理人員；具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景，相關(guān)專業(yè)包含生物科學(xué)、化工與制藥等學(xué)科/專業(yè)等；本科及以上學(xué)歷或中級(jí)及以上專業(yè)技術(shù)職稱；三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷；（除一直從事藥物警戒工作屬于具備工作經(jīng)驗(yàn)外，既往從事與藥品安全性信息收集以及不良反應(yīng)處理等工作的人員（例如不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專職人員）或崗位，也可考慮為具有相關(guān)工作經(jīng)歷。）熟悉我國(guó)藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則；具備藥物警戒管理工作的知識(shí)和技能。（2）主要職責(zé)藥物警戒負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)藥物警戒體系的運(yùn)行和持續(xù)改進(jìn)，確保藥物警戒體系符合相關(guān)法律法規(guī)和本規(guī)范的要求。需制定相應(yīng)的藥物警戒負(fù)責(zé)人崗位職責(zé)文件，職責(zé)應(yīng)全面、清晰、合理承擔(dān)，主要承擔(dān)但不限于以下職責(zé)：確保藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告的合規(guī)性，例如設(shè)定量化的質(zhì)量控制指標(biāo)。監(jiān)督開展藥品安全風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估與控制，確保風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效執(zhí)行，例如標(biāo)準(zhǔn)操作流程、合同安排、數(shù)據(jù)庫操作、有關(guān)質(zhì)量的合規(guī)數(shù)據(jù)、定期更新報(bào)告、審計(jì)報(bào)告、快速報(bào)告提交的完整性和及時(shí)性，為相關(guān)人員提供有關(guān)藥物警戒的培訓(xùn)及委托管理等方面的功能負(fù)有監(jiān)督責(zé)任。負(fù)責(zé)藥品安全性信息溝通的管理，確保溝通及時(shí)有效：例如為應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)的安全隱患而準(zhǔn)備采取的監(jiān)管行動(dòng)提供意見和建議（例如變更、緊急安全限制以及與患者和專業(yè)醫(yī)護(hù)人員溝通）等。確保持有人內(nèi)部以及與藥品監(jiān)督管理部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)溝通渠道順暢。負(fù)責(zé)重要藥物警戒文件（如藥品上市后安全性研究的書面研究方案，定期安全性更新報(bào)告等）的審核或簽發(fā)。（3）登記及變更藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中登記。相關(guān)信息發(fā)生變更的，藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)自變更之日起30日內(nèi)完成更新。2.專職人員（1）總體要求藥物警戒部門應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具備適當(dāng)資質(zhì)的專職人員，并制定專職人員崗位職責(zé)。（2）資質(zhì)要求具有聘用證明或崗位證明文件；具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或相關(guān)專業(yè)知識(shí)；“相關(guān)專業(yè)”的范圍與持有人產(chǎn)品的類別和特性有關(guān)，建議推薦具有產(chǎn)品涉及專業(yè)的學(xué)術(shù)背景人員擔(dān)任專職人員；接受過與藥物警戒相關(guān)的培訓(xùn)；熟悉我國(guó)藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則；具備開展藥物警戒活動(dòng)所需知識(shí)和技能。藥物警戒知識(shí)包括但不限于：藥物警戒法律法規(guī)，如涉及境外藥物警戒業(yè)務(wù)，還需要了解全球其他國(guó)家/地區(qū)的相關(guān)法律法規(guī)；藥物警戒技術(shù)指導(dǎo)原則；藥物警戒體系構(gòu)成要素，包含機(jī)構(gòu)人員、制度、資源及相關(guān)要求；藥物警戒術(shù)語；質(zhì)量管理體系要求等。所需技能包括：不良事件編碼技能、文獻(xiàn)檢索技能、答復(fù)患者咨詢技能、培訓(xùn)技能、溝通技能、項(xiàng)目管理技能、信息化系統(tǒng)使用技能（如藥物警戒數(shù)據(jù)庫及文件管理系統(tǒng)的使用）等。（三）培訓(xùn)1.培訓(xùn)計(jì)劃持有人應(yīng)當(dāng)開展藥物警戒培訓(xùn)，根據(jù)崗位需求與人員能力制定適宜的年度藥物警戒培訓(xùn)計(jì)劃。培訓(xùn)計(jì)劃可包括培訓(xùn)對(duì)象、所屬部門、培訓(xùn)時(shí)間、培訓(xùn)地點(diǎn)、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)課時(shí)、培訓(xùn)方式等。培訓(xùn)文件應(yīng)描述培訓(xùn)計(jì)劃制定的依據(jù)、時(shí)間、內(nèi)容等要求，并明確培訓(xùn)計(jì)劃審核的要求。文件附錄中可制定培訓(xùn)計(jì)劃表格。2.培訓(xùn)內(nèi)容（1）參與人員參與藥物警戒活動(dòng)的人員均應(yīng)當(dāng)接受培訓(xùn)，包括藥品安全委員會(huì)、藥物警戒部門及其他參與藥物警戒活動(dòng)的相關(guān)部門人員。（2）培訓(xùn)類型包括內(nèi)部培訓(xùn)（如新員工培訓(xùn)或轉(zhuǎn)崗培訓(xùn)、崗位培訓(xùn)）和外部培訓(xùn)等。內(nèi)部培訓(xùn)指持有人組織各相關(guān)部門人員開展藥物警戒培訓(xùn)，根據(jù)不同部門在藥物警戒活動(dòng)中的職責(zé)分層次、分類開展培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括質(zhì)量管理體系文件和相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。外部培訓(xùn)包含參加國(guó)家、省、市藥品監(jiān)督管理部門及第三方單位組織的藥物警戒培訓(xùn)等。（3）基本要求和范圍培訓(xùn)內(nèi)容和流程具有合理性，不僅包括藥物警戒基礎(chǔ)知識(shí)和法規(guī)的培訓(xùn)，還應(yīng)包括崗位知識(shí)和技能等方面的培訓(xùn)。其中崗位知識(shí)和技能培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)與其藥物警戒職責(zé)和要求相適應(yīng)，包括數(shù)據(jù)庫和信息化系統(tǒng)的使用、藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告的評(píng)價(jià)與處置、安全性更新報(bào)告的撰寫、藥品上市后安全性研究、相關(guān)術(shù)語的使用、信號(hào)的檢測(cè)與評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制等。3.培訓(xùn)記錄與效果培訓(xùn)記錄：可包括培訓(xùn)通知、培訓(xùn)時(shí)間、參加人員及簽到表、培訓(xùn)材料（教材、法規(guī)、文件、PPT等）、授課老師及課時(shí)、考核記錄、培訓(xùn)照片等。培訓(xùn)計(jì)劃及培訓(xùn)記錄都需存檔進(jìn)行管理。應(yīng)對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估，評(píng)判是否達(dá)到預(yù)期的培訓(xùn)目的和效果。例如采用筆試、口試、現(xiàn)場(chǎng)操作、相關(guān)負(fù)責(zé)人評(píng)價(jià)等模式，對(duì)培訓(xùn)進(jìn)行考核。（四）設(shè)備與資源1.設(shè)備與資源藥物警戒部門建議配備相應(yīng)的設(shè)備與資源。（1）獨(dú)立的辦公區(qū)域。（2）專用的辦公設(shè)施與設(shè)備。（3）通暢的信息處理網(wǎng)絡(luò)環(huán)境。（4）專業(yè)的藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)（含外部委托方的相關(guān)藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)）。（5）專業(yè)的醫(yī)學(xué)詞典和文獻(xiàn)檢索資源。（6）有單獨(dú)的原始數(shù)據(jù)和檔案存儲(chǔ)區(qū)域。（7）有相關(guān)的安全保密措施等，例如，配置和實(shí)施用戶訪問控制、進(jìn)行操作權(quán)限和用戶登錄管理、定期檢查網(wǎng)絡(luò)安全性等。2.管理與維護(hù)設(shè)備與資源的管理與維護(hù)工作，能夠確保藥物警戒工作持續(xù)有效地進(jìn)行。（1）藥物警戒的信息化工具或系統(tǒng)工作運(yùn)行正常。應(yīng)具備在設(shè)計(jì)、安裝、配置、驗(yàn)證、測(cè)試、培訓(xùn)、使用、維護(hù)等環(huán)節(jié)的相關(guān)管理規(guī)程或文件記錄。（2）藥物警戒的信息化工具或系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)能夠不斷完善功能、及時(shí)升級(jí)。能保證所有藥物警戒工作的合規(guī)性以及藥物警戒數(shù)據(jù)的完整性和可追溯性。（3）藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)和其他專用設(shè)備，應(yīng)具備遭遇系統(tǒng)災(zāi)難的恢復(fù)計(jì)劃及業(yè)務(wù)應(yīng)急計(jì)劃。當(dāng)遇到例如火災(zāi)等系統(tǒng)災(zāi)難時(shí)，能夠迅速恢復(fù)體系的運(yùn)行。3.藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)需具有安全、保密功能的保障措施。（1）藥物警戒信息化工具或系統(tǒng)應(yīng)有數(shù)據(jù)的定期備份和應(yīng)急恢復(fù)措施。（2）藥物警戒信息化工具系統(tǒng)有可靠的安全保密措施，能夠明確信息化工具或系統(tǒng)的安全管理級(jí)別及根據(jù)相應(yīng)的安全管理級(jí)別選取訪問控制、權(quán)限分配、審計(jì)追蹤、授權(quán)更改、電子簽名等控制手段。監(jiān)測(cè)與報(bào)告（一）信息收集途徑1.全面信息收集途徑的建立按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第三十二條至第三十九條，建立暢通、有效的藥品安全性信息收集渠道，收集疑似藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。信息收集渠道可包括：（1）公開信息渠道持有人可通過在藥品說明書、包裝標(biāo)簽、門戶網(wǎng)站、公眾號(hào)等公布電話、傳真、電子郵件、填寫報(bào)告表單等方式，收集患者和其他個(gè)人報(bào)告的疑似與公司產(chǎn)品有關(guān)的安全性信息。包含但不限于持有人建立400熱線電話作為統(tǒng)一的對(duì)外信息入口，接聽處理來自患者/客戶反饋的所有信息；分別設(shè)置質(zhì)量投訴、藥物警戒反饋以及銷售部門的咨詢電話，分別處理不同類別的反饋信息；持有人也可通過委托第三方公司管理熱線電話。（2）銷售終端持有人可采用電話、即時(shí)通訊軟件、電子郵件、傳真、日常拜訪等方式，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)或藥店等銷售終端收集藥品安全性信息。（3）受托企業(yè)持有人應(yīng)通過有委托關(guān)系或者合作關(guān)系的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)收集藥品安全性信息，確保其知曉并履行安全性信息報(bào)告責(zé)任。（4）學(xué)術(shù)文獻(xiàn)持有人應(yīng)當(dāng)配備合適的文獻(xiàn)資源，定期對(duì)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，制定合理的檢索策略，根據(jù)品種安全性特征等確定檢索頻率，檢索的時(shí)間范圍應(yīng)當(dāng)具有連續(xù)性。（5）上市后研究和項(xiàng)目持有人應(yīng)報(bào)告在由其發(fā)起的上市后研究或有組織的數(shù)據(jù)收集項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)的藥品安全性信息，包括臨床試驗(yàn)、非干預(yù)性研究、患者支持項(xiàng)目、其他市場(chǎng)推廣項(xiàng)目等。（6）直報(bào)系統(tǒng)按照《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告（2018年第66號(hào)）》的要求執(zhí)行。2.自主信息收集途徑的驗(yàn)證持有人應(yīng)確保各個(gè)信息收集渠道的暢通、有效，不得以任何理由或手段阻礙、干涉報(bào)告者的自發(fā)報(bào)告行為。（1）公開信息渠道保證電話暢通，工作時(shí)間及時(shí)接聽，非工作時(shí)間設(shè)置語音留言，傳真設(shè)備應(yīng)隨時(shí)在線，安排專人及時(shí)查看電子郵箱、微信公眾號(hào)、微博、官方網(wǎng)站等信息收集渠道。（2）銷售終端/受托企業(yè)建議持有人在合同和/或委托協(xié)議中約定醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)等的信息收集職責(zé)，確保相關(guān)單位知曉不良反應(yīng)報(bào)告的責(zé)任，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)直接向持有人報(bào)告不良反應(yīng)。持有人在日常工作及各類上市后研究或數(shù)據(jù)收集項(xiàng)目中，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥店、合同研究組織、市場(chǎng)部門等相關(guān)人員開展培訓(xùn)，使其了解信息收集的目標(biāo)、方法、內(nèi)容和要求等，并評(píng)估各相關(guān)單位的信息收集能力，采取必要措施提高其所收集信息的數(shù)量和質(zhì)量。（3）學(xué)術(shù)文獻(xiàn)持有人應(yīng)制定文獻(xiàn)檢索規(guī)程，對(duì)文獻(xiàn)檢索的頻率、時(shí)間范圍、文獻(xiàn)來源、文獻(xiàn)類型、檢索策略等進(jìn)行規(guī)定。持有人在制度與規(guī)程文件中明確學(xué)術(shù)文獻(xiàn)檢索周期。建議對(duì)于重點(diǎn)關(guān)注的品種，每?jī)芍苓M(jìn)行一次，其他藥品每月進(jìn)行一次。至少應(yīng)包括中文、英文數(shù)據(jù)庫各兩個(gè)，如中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、Ovid等國(guó)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索策略應(yīng)合理，確保全面不遺漏。檢索的時(shí)間范圍要有重疊連續(xù)性，不能間斷。3.境外信息收集途徑的建立持有人所持有品種如在境外上市，或在境外開展研究，應(yīng)建立境外安全性信息收集的渠道，收集境外發(fā)生的疑似藥品不良反應(yīng)信息。持有人應(yīng)在與境外委托或代理商簽訂的合同中，明確安全性信息收集的職責(zé)，確保其知曉不良反應(yīng)報(bào)告的責(zé)任，并建立相關(guān)途徑，如電子郵件、信息化系統(tǒng)對(duì)接等。（二）信息處置1.信息的記錄持有人應(yīng)建立安全性信息收集的操作規(guī)程，設(shè)計(jì)相關(guān)記錄表格，保證全流程可操作、各環(huán)節(jié)執(zhí)行情況可追溯。根據(jù)記錄載體不同，藥物警戒活動(dòng)中記錄方式可以分為：紙質(zhì)記錄和電子記錄。持有人或受托方第一位知曉疑似個(gè)例不良反應(yīng)的人員稱為第一接收人。第一接收人應(yīng)盡可能全面獲取不良反應(yīng)信息，如確實(shí)無法全面獲取，應(yīng)盡可能首先獲取四要素信息，即可識(shí)別的患者、可識(shí)別的報(bào)告者、懷疑藥品和不良反應(yīng)。通過各種渠道收集的安全性信息，均應(yīng)保留原始記錄，記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、客觀并妥善保存。原始記錄的形式不限，可以是病歷、報(bào)告表等紙質(zhì)記錄，也可以是通話錄音、電子表單、即時(shí)通訊軟件截圖、電子郵件等。如有隨訪記錄也應(yīng)保存。文獻(xiàn)檢索應(yīng)記錄檢索日期、人員、檢索策略等，保存檢索獲得的相關(guān)原始文獻(xiàn)；如果未檢索到相關(guān)信息也應(yīng)記錄。持有人應(yīng)安排專人定期查看直報(bào)系統(tǒng)的反饋報(bào)告模塊，及時(shí)下載監(jiān)管部門反饋的不良反應(yīng)報(bào)告，并保留原始數(shù)據(jù)和下載記錄，記錄下載時(shí)間、數(shù)量、操作人員等信息。2.信息的傳遞原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門的過程中，應(yīng)當(dāng)保持信息的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可追溯，不得刪減、遺漏。為確保報(bào)告及時(shí)性，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)傳遞時(shí)限進(jìn)行要求。所有對(duì)原始數(shù)據(jù)的改動(dòng)均應(yīng)進(jìn)行備注說明。建議持有人根據(jù)報(bào)告遞交監(jiān)管部門的最終時(shí)限要求，針對(duì)嚴(yán)重報(bào)告和一般報(bào)告分別制定不同的時(shí)限要求。藥物警戒部門應(yīng)對(duì)接收的所有個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行編號(hào)，編號(hào)應(yīng)有連續(xù)性，根據(jù)編號(hào)可追溯到原始記錄。對(duì)于四要素不全的報(bào)告，持有人應(yīng)制定處理規(guī)則，確保處理的一致性，此類報(bào)告也應(yīng)進(jìn)行編號(hào)，但不需要上報(bào)直報(bào)系統(tǒng)，除非缺失的信息在隨后的隨訪過程中被補(bǔ)充完整。建議持有人藥物警戒部門將收到的個(gè)例藥品不良反應(yīng)信息匯總數(shù)據(jù)定期（如每月、每?jī)芍埽┡c傳遞報(bào)告的藥物警戒相關(guān)部門進(jìn)行核對(duì)，以防止傳遞過程中報(bào)告漏報(bào)、遲報(bào)。3.隨訪（1）隨訪發(fā)起首次收到的個(gè)例不良反應(yīng)信息通常是不全面的，應(yīng)對(duì)缺失的信息進(jìn)行隨訪。持有人應(yīng)對(duì)嚴(yán)重報(bào)告中缺失的信息進(jìn)行隨訪，非嚴(yán)重報(bào)告中懷疑可能是嚴(yán)重病例，或?yàn)榉穷A(yù)期的不良反應(yīng)的，缺失信息也應(yīng)盡量隨訪。監(jiān)管部門反饋的報(bào)告默認(rèn)為具有真實(shí)性和準(zhǔn)確性，但如果持有人認(rèn)為該報(bào)告可能影響藥品的整體安全性評(píng)估，也應(yīng)盡量核實(shí)信息，開展隨訪工作。隨訪的優(yōu)先順序?yàn)椋核劳霾±?；非預(yù)期且嚴(yán)重不良反應(yīng)病例；其他嚴(yán)重不良反應(yīng)病例；非預(yù)期且非嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報(bào)告，如監(jiān)管部門要求關(guān)注的，以及可能導(dǎo)致說明書修訂的任何病例，也應(yīng)作為優(yōu)先隨訪的對(duì)象。（2）隨訪時(shí)間隨訪應(yīng)當(dāng)在不延誤首次報(bào)告的前提下盡快完成。如隨訪信息無法在首次報(bào)告時(shí)限內(nèi)獲得，可先提交首次報(bào)告，再提交跟蹤報(bào)告。隨訪應(yīng)將信息盡可能收集完全，在首次隨訪無法完全收集信息的情況下可再次隨訪。死亡病例、非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)優(yōu)先隨訪。首次報(bào)告遞交期限前未能完成隨訪的情況，持有人應(yīng)對(duì)缺失信息盡量隨訪。建議持有人建立隨訪的程序，確定隨訪的方式、時(shí)限等，按程序開展隨訪工作。（3）隨訪執(zhí)行隨訪工作可由第一接收人和藥物警戒專員完成，通過信函、電子郵件、電話、訪視等形式均可，并保留完整的隨訪記錄。隨訪記錄應(yīng)包括隨訪和被隨訪者、時(shí)間、地點(diǎn)、方式、內(nèi)容、結(jié)果（例如隨訪獲取的回函、電話或訪談?dòng)涗浀龋S訪失敗還應(yīng)記錄失敗原因。（4）隨訪終止有以下情形之一的，可終止隨訪：從報(bào)告者處已獲取充分信息；報(bào)告者明確沒有進(jìn)一步信息或拒絕隨訪；兩次隨訪之后沒有新的信息，并且繼續(xù)隨訪也無法獲得更多信息；不同日期三次以上均聯(lián)系不上報(bào)告者；郵件、信函被退回且沒有其他可用的聯(lián)系方式。其他認(rèn)為信息已經(jīng)充分收集的情形。對(duì)于收到的所有妊娠暴露病例，持有人應(yīng)盡可能隨訪至妊娠終止，并明確記錄妊娠結(jié)果。（5）隨訪信息處理隨訪信息的錄入、處理、評(píng)價(jià)、遞交流程與首次報(bào)告一致，應(yīng)報(bào)告為首次報(bào)告的跟蹤報(bào)告。4.信息的調(diào)查（1）死亡病例持有人應(yīng)對(duì)獲知的死亡病例進(jìn)行調(diào)查，并在15個(gè)日歷日內(nèi)完成調(diào)查報(bào)告并提交。調(diào)查內(nèi)容包括：對(duì)死亡病例情況、藥品使用情況、不良反應(yīng)發(fā)生及診治等信息進(jìn)行核實(shí)、補(bǔ)充和完善；向醫(yī)療機(jī)構(gòu)了解藥品存儲(chǔ)和配液環(huán)境、類似不良反應(yīng)發(fā)生情況等；如患者轉(zhuǎn)院救治，應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)院治療相關(guān)情況進(jìn)行調(diào)查。此外，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況收集患者的病歷、尸檢報(bào)告等資料。調(diào)查過程中還應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行回顧，必要時(shí)進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。（2）聚集性事件持有人獲知或發(fā)現(xiàn)同一批號(hào)（或相鄰生產(chǎn)批號(hào)）的同一藥品在短期內(nèi)集中出現(xiàn)多例臨床表現(xiàn)相似的疑似不良反應(yīng)，呈現(xiàn)聚集性特點(diǎn)的，應(yīng)當(dāng)立即組織開展調(diào)查和處置，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并將相關(guān)情況向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。有重要進(jìn)展應(yīng)當(dāng)跟蹤報(bào)告，采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險(xiǎn)控制措施的應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告。委托生產(chǎn)的，持有人應(yīng)當(dāng)同時(shí)向生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。持有人可通過建立符合企業(yè)產(chǎn)品安全性特征的預(yù)警規(guī)則，實(shí)現(xiàn)聚集性事件的及時(shí)識(shí)別。該規(guī)則必須既能保證藥品突發(fā)性群體不良事件預(yù)警過程被發(fā)現(xiàn)，還能保證預(yù)警系統(tǒng)運(yùn)行后，以往出現(xiàn)的各次重大安全事件類似的事件能夠被發(fā)現(xiàn)。例如，可以將監(jiān)測(cè)時(shí)間范圍擴(kuò)大，以規(guī)避因報(bào)告提交不及時(shí)而被忽略掉的預(yù)警信號(hào)，或降低嚴(yán)重病例預(yù)警觸發(fā)限值，或補(bǔ)充關(guān)注的不良反應(yīng)表現(xiàn)，以避免如報(bào)告類型填寫錯(cuò)誤等報(bào)告質(zhì)量問題造成的預(yù)警信息遺漏。5.境外藥品安全性舉措的報(bào)告如因藥品不良反應(yīng)原因被境外藥品監(jiān)督管理部門要求暫停銷售、使用或撤市的，持有人應(yīng)當(dāng)在獲知相關(guān)信息后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。（三）評(píng)價(jià)與報(bào)告1.報(bào)告核實(shí)通過各種途徑收集的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。需要確認(rèn)的內(nèi)容主要包括：是否為有效報(bào)告、是否在報(bào)告范圍之內(nèi)、是否為重復(fù)報(bào)告等。經(jīng)確認(rèn)無需向監(jiān)管部門提交的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)記錄不提交的原因，并保存原始記錄。（1）有效報(bào)告首先應(yīng)確認(rèn)是否為有效報(bào)告。一份有效的報(bào)告應(yīng)四要素齊全。如果四要素不全，視為無效報(bào)告，應(yīng)補(bǔ)充后再報(bào)。“可識(shí)別”是指能夠確認(rèn)患者和報(bào)告者存在。當(dāng)患者的下列一項(xiàng)或幾項(xiàng)可獲得時(shí)，即認(rèn)為患者可識(shí)別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他識(shí)別代碼。提供病例資料的初始報(bào)告人或?yàn)楂@得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)是可識(shí)別的。對(duì)于來自互聯(lián)網(wǎng)的病例報(bào)告，報(bào)告者的可識(shí)別性取決于是否能夠核實(shí)患者和報(bào)告者的存在，如提供有效的電子郵箱或者其他聯(lián)系方式。（2）報(bào)告范圍持有人應(yīng)當(dāng)報(bào)告患者使用藥品出現(xiàn)的懷疑與藥品存在相關(guān)性的有害反應(yīng)，其中包括可能因藥品質(zhì)量問題引起的或可能與超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關(guān)的有害反應(yīng)。此外，還包括藥物濫用等。境外發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，無論患者的人種，均屬于個(gè)例報(bào)告的范圍。境外發(fā)生的非嚴(yán)重不良反應(yīng)無須按個(gè)例報(bào)告提交，應(yīng)在定期安全性更新報(bào)告中匯總。對(duì)于境外嚴(yán)重不良反應(yīng)遞交的個(gè)例安全報(bào)告，需滿足三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：=1\*GB3①不良反應(yīng)發(fā)生在國(guó)外；=2\*GB3②符合嚴(yán)重性的標(biāo)準(zhǔn)；③不良反應(yīng)與公司產(chǎn)品存在相關(guān)性，若公司醫(yī)學(xué)審評(píng)后的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果與報(bào)告者不同，應(yīng)以兩者中最相關(guān)的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行報(bào)告。對(duì)于來自上市后研究（包含在境外開展的研究）和項(xiàng)目中的不良反應(yīng)，經(jīng)報(bào)告者或持有人判斷與藥品存在可能的因果關(guān)系，應(yīng)該向監(jiān)管部門報(bào)告。如臨床試驗(yàn)（含研究者發(fā)起的研究）、非干預(yù)性流行病學(xué)研究、藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、患者支持項(xiàng)目、市場(chǎng)調(diào)研或其他市場(chǎng)推廣項(xiàng)目等。文獻(xiàn)報(bào)告的不良反應(yīng)，可疑藥品如確定為本持有人產(chǎn)品，無論持有人是否認(rèn)為存在因果關(guān)系，均應(yīng)報(bào)告；如果確定非本持有人產(chǎn)品的則無需報(bào)告。如果不能確定是否為本持有人產(chǎn)品的，應(yīng)在定期安全性更新報(bào)告中進(jìn)行討論，可不作為個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告。有關(guān)藥品不良反應(yīng)的文獻(xiàn)類型主要包括：個(gè)案報(bào)道、病例系列、不良反應(yīng)綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等也可能涉及到藥品的不良反應(yīng)。如果文獻(xiàn)中提到多種藥品，則應(yīng)報(bào)告懷疑藥品，由懷疑藥品的持有人進(jìn)行報(bào)告。懷疑藥品由文獻(xiàn)作者確定，通常在標(biāo)題或者結(jié)論中作者會(huì)提及懷疑藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。如果報(bào)告人認(rèn)為懷疑藥品與文獻(xiàn)作者確定的懷疑藥品不同，可在報(bào)告的備注中說明。其他來源的不良反應(yīng)，包括患者自發(fā)報(bào)告及監(jiān)管部門反饋的報(bào)告，無論持有人是否認(rèn)為存在因果關(guān)系，均應(yīng)向監(jiān)管部門報(bào)告。（3）重復(fù)報(bào)告為避免因收集途徑不同而導(dǎo)致重復(fù)報(bào)告，持有人應(yīng)對(duì)收到報(bào)告進(jìn)行查重，剔除重復(fù)報(bào)告后上報(bào)。對(duì)于不能確定是否重復(fù)的報(bào)告，應(yīng)及時(shí)上報(bào)。2.報(bào)告評(píng)價(jià)（1）嚴(yán)重性存在以下?lián)p害情形之一的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被判定為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；④導(dǎo)致永久或顯著的殘疾或功能喪失；⑤先天性異常或出生缺陷；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，若不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。死亡病例應(yīng)理解為懷疑因藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的病例，而非只看病例結(jié)局本身。如果死亡病例的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕度皮疹或腹痛，并不能導(dǎo)致死亡，患者死亡原因可能是原患疾病進(jìn)展，則不能判定為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，也不能歸為死亡病例。（2）預(yù)期性當(dāng)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、特征或結(jié)果與持有人藥品說明書中的表述不符時(shí)，應(yīng)當(dāng)判定為非預(yù)期不良反應(yīng)。導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是非預(yù)期的不良反應(yīng)，除非說明書中已明確該不良反應(yīng)可能導(dǎo)致死亡。同一類藥品可能存在某個(gè)或某些相同的不良反應(yīng)，稱之為“類反應(yīng)”。僅當(dāng)在說明書中已有明確描述時(shí)，類反應(yīng)才能認(rèn)為是已知的不良反應(yīng)。（3）關(guān)聯(lián)性因果關(guān)系的判定又稱關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，是評(píng)價(jià)懷疑藥品與患者發(fā)生的不良反應(yīng)/事件之間的相關(guān)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)指導(dǎo)原則，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)6級(jí)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》（2018年第131號(hào)）執(zhí)行。初始報(bào)告人（如報(bào)告的醫(yī)生、藥師）可能對(duì)報(bào)告進(jìn)行了關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，原則上持有人評(píng)價(jià)意見不應(yīng)低于初始報(bào)告人。對(duì)于自發(fā)報(bào)告，如果報(bào)告者未提供關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)意見，應(yīng)當(dāng)默認(rèn)藥品與疑似不良反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)性。持有人與初始報(bào)告人評(píng)價(jià)意見不一致的，可在備注中說明。多種因素可能會(huì)干擾因果關(guān)系判斷，如原患疾病、并用藥品或藥品存在可疑的質(zhì)量問題等，評(píng)價(jià)人員應(yīng)科學(xué)評(píng)估，不能盲目將這些因素作為排除藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的理由，從而不予上報(bào)。3.報(bào)告上報(bào)和及時(shí)性（1）報(bào)告方式持有人應(yīng)通過藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)提交個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告，并對(duì)系統(tǒng)注冊(cè)信息進(jìn)行及時(shí)維護(hù)和更新。（2）報(bào)告時(shí)限藥品不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)按時(shí)限要求提交。報(bào)告時(shí)限開始日期為持有人或其委托方首次獲知該個(gè)例不良反應(yīng)，且達(dá)到最低報(bào)告要求的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評(píng)估報(bào)告是否及時(shí)提交。文獻(xiàn)報(bào)告的第0天為持有人檢索到該文獻(xiàn)的日期。反饋報(bào)告的第0天為持有人直報(bào)系統(tǒng)反饋的日期。境外報(bào)告的第0天為持有人境外相關(guān)方獲知的日期。境內(nèi)嚴(yán)重不良反應(yīng)在15個(gè)日歷日內(nèi)報(bào)告；其他不良反應(yīng)在30個(gè)日歷日內(nèi)報(bào)告。境外嚴(yán)重不良反應(yīng)在15個(gè)日歷日內(nèi)報(bào)告。當(dāng)收到報(bào)告的隨訪信息，需要提交隨訪報(bào)告時(shí)，應(yīng)重新啟動(dòng)報(bào)告時(shí)限計(jì)時(shí)。根據(jù)收到的隨訪信息，報(bào)告的類別可能發(fā)生變化，如非嚴(yán)重報(bào)告變?yōu)閲?yán)重報(bào)告，隨訪報(bào)告應(yīng)按變化后的報(bào)告類別時(shí)限提交。4.反饋報(bào)告要求境內(nèi)監(jiān)管部門向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，主要用于持有人對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行安全性分析和評(píng)價(jià)。持有人應(yīng)參照本文上述要求，對(duì)反饋報(bào)告開展處理與評(píng)價(jià)工作，包括但不限于對(duì)填寫明顯錯(cuò)誤項(xiàng)進(jìn)行修改、術(shù)語規(guī)整、嚴(yán)重性、預(yù)期性和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等，并按照個(gè)例藥品不良反應(yīng)的報(bào)告類別和時(shí)限要求在直報(bào)系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行再上報(bào)。持有人原則上不應(yīng)對(duì)原報(bào)告人上報(bào)的嚴(yán)重性和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)降級(jí)，如確需降級(jí)，應(yīng)有充分的理由和證據(jù)，并隨報(bào)告一同上報(bào)。如持有人根據(jù)報(bào)告中的信息認(rèn)為需要對(duì)嚴(yán)重性進(jìn)行升級(jí)，應(yīng)當(dāng)按照升級(jí)后的報(bào)告嚴(yán)重性類型的時(shí)限要求快速報(bào)告。對(duì)于反饋報(bào)告中的錯(cuò)誤信息，如批號(hào)不符合持有人規(guī)則，批準(zhǔn)文號(hào)與藥品名稱不一致時(shí)，若無法排除為本持有人持有的，仍需再上報(bào)；如確定為非本公司產(chǎn)品，無需報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估（一）信號(hào)檢測(cè)1.覆蓋范圍持有人應(yīng)當(dāng)制定納入信號(hào)檢測(cè)品種的覆蓋范圍，其中安全性信號(hào)可能來自于多種途徑，如來自個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告、臨床研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)報(bào)道、有關(guān)藥品不良反應(yīng)或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫信息、藥品監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)信息等。持有人通過對(duì)收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息開展信號(hào)檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。2.檢測(cè)方法持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身情況及產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當(dāng)、科學(xué)、有效的信號(hào)檢測(cè)方法。如果持有人藥品安全數(shù)據(jù)庫中病例報(bào)告的數(shù)量有限，或者只有一類或很少幾類產(chǎn)品，計(jì)算機(jī)輔助信號(hào)檢測(cè)會(huì)產(chǎn)生較大偏差，此時(shí)人工信號(hào)檢測(cè)更有意義。（1）人工信號(hào)檢測(cè)：是發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)的主要方法。方法包括個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告審閱、病例系列評(píng)價(jià)、病例報(bào)告匯總分析、文獻(xiàn)審閱等。（2）計(jì)算機(jī)輔助信號(hào)檢測(cè)：主要指用于識(shí)別大型自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫中發(fā)生頻率過高的藥品－事件組合的計(jì)算或統(tǒng)計(jì)方法。目前國(guó)內(nèi)外常用的信號(hào)檢測(cè)方法是比例失衡法，如ROR、PRR、BCPNN、MGPS等。通過計(jì)算機(jī)輔助信號(hào)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的藥品－事件組合，并不代表藥品和不良事件之間具有關(guān)聯(lián)性，仍然需要經(jīng)過人工審閱分析，來判斷不良事件和藥品的關(guān)聯(lián)性。3.檢測(cè)頻率持有人應(yīng)制定計(jì)劃，定期審閱各種來源的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)藥品上市時(shí)間、藥品特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)特征等相關(guān)因素合理確定信號(hào)檢測(cè)頻率。結(jié)合普遍的實(shí)踐情況，對(duì)于上市后藥品信號(hào)檢測(cè)頻率可以每月、季度、半年或每年一次。對(duì)于新上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級(jí)及以上藥品監(jiān)管部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)要求關(guān)注的其他品種等，應(yīng)當(dāng)增加信號(hào)檢測(cè)頻率。（二）信號(hào)確認(rèn)對(duì)檢測(cè)到的異常安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析，以驗(yàn)證是否有證據(jù)證實(shí)新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性的新特性，以便進(jìn)一步分析。1.未通過驗(yàn)證信號(hào)通過信號(hào)驗(yàn)證過程，現(xiàn)有資料中有足夠的證據(jù)表明不存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。未通過驗(yàn)證信號(hào)只需要記錄未通過驗(yàn)證的原因，不需要書寫信號(hào)評(píng)價(jià)文件。2.通過驗(yàn)證信號(hào)通過信號(hào)驗(yàn)證過程，除未通過驗(yàn)證信號(hào)外的所有信號(hào)均需要進(jìn)行信號(hào)評(píng)價(jià)，并記錄評(píng)價(jià)過程，形成完整的信號(hào)評(píng)價(jià)文件。（三）信號(hào)重要性及優(yōu)先級(jí)的判定1.重點(diǎn)關(guān)注的信號(hào)（1）藥品說明書中未提及的藥品不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)；（2）藥品說明書中已提及的藥品不良反應(yīng)，但發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度等明顯增加的；（3）疑似新的藥品與藥品、藥品與器械、藥品與食品間相互作用導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)；（4）疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；（5）疑似不良反應(yīng)呈現(xiàn)聚集性特點(diǎn)，不能排除與藥品質(zhì)量存在相關(guān)性的。此外，以下情形也需要關(guān)注，如超說明書用藥、風(fēng)險(xiǎn)控制措施未達(dá)到預(yù)期效果的問題等。2.信號(hào)優(yōu)先級(jí)的判定持有人應(yīng)對(duì)于其中可能會(huì)影響產(chǎn)品的獲益－風(fēng)險(xiǎn)平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生影響的信號(hào)予以優(yōu)先評(píng)價(jià)。持有人可以根據(jù)信號(hào)的優(yōu)先級(jí)，制定不同的時(shí)間表，完成信號(hào)評(píng)價(jià)。優(yōu)先級(jí)的分類和具體時(shí)間要求，可以根據(jù)持有人的具體情況自行制定。優(yōu)先級(jí)的判定和信號(hào)驗(yàn)證沒有清晰的界限，通?？梢砸黄鹜瓿伞４_定優(yōu)先次序可考慮的內(nèi)容：（1）藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重性、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸、可逆性及可預(yù)防性；（2）患者暴露情況及藥品不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生頻率；（3）高風(fēng)險(xiǎn)人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；（4）中斷治療對(duì)患者的影響，以及其他治療方案的可及性；（5）預(yù)期可能采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施；（6）適用于其他同類藥品的信號(hào)。另外，公眾關(guān)注度較高的信號(hào)，新上市產(chǎn)品尤其是創(chuàng)新藥和改良型新藥的信號(hào)也要考慮優(yōu)先進(jìn)行評(píng)估。（四）信號(hào)評(píng)價(jià)作為信號(hào)管理過程的核心，信號(hào)評(píng)價(jià)是進(jìn)一步評(píng)價(jià)已驗(yàn)證信號(hào)的過程，以確定是否存在與活性物質(zhì)或藥品相關(guān)的新風(fēng)險(xiǎn)，或已知風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)是否發(fā)生變化。1.基本內(nèi)容持有人應(yīng)當(dāng)盡可能全面地綜合匯總所有來源信息，對(duì)檢測(cè)出的信號(hào)開展評(píng)價(jià)，綜合判斷信號(hào)是否已構(gòu)成新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)，持有人可通過開展藥品上市后安全性研究等方式獲取更多信息。信號(hào)評(píng)價(jià)的匯總信息應(yīng)盡可能完整，相關(guān)信息包括：個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告（包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)反饋的報(bào)告）、臨床研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)報(bào)道、有關(guān)藥品不良反應(yīng)或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫信息、藥品監(jiān)管部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)信息等。針對(duì)以上收集并分析的數(shù)據(jù)，持有人還應(yīng)匯總討論有意義的發(fā)現(xiàn)。應(yīng)注意，具體分析方法因信號(hào)不同而不同，因數(shù)據(jù)集的特點(diǎn)不同而不同。2.評(píng)價(jià)結(jié)論信號(hào)經(jīng)過評(píng)價(jià)，大致得出以下結(jié)論：信號(hào)被否定、信號(hào)不確定和信號(hào)被肯定。（1）信號(hào)被否定：不良事件和藥品間的關(guān)聯(lián)性不能建立，無需采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施；（2）信號(hào)不確定：認(rèn)為有依據(jù)懷疑信號(hào)與所關(guān)注藥物之間可能具有相關(guān)性，但證據(jù)不足，尚不能證實(shí)，是藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類信號(hào)，需要持有人依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度設(shè)置不同期限，定期對(duì)該信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)、分析；（3）信號(hào)被肯定：經(jīng)信號(hào)評(píng)估后確認(rèn)與藥品有關(guān)聯(lián)的信號(hào)，應(yīng)確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，并提出適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施。3.評(píng)價(jià)記錄或報(bào)告無論信號(hào)評(píng)價(jià)結(jié)論如何，持有人應(yīng)當(dāng)將信號(hào)評(píng)價(jià)過程記錄在文件中并進(jìn)行存檔，并按要求決定是否需要向藥品監(jiān)管部門緊急報(bào)告。可將信號(hào)評(píng)價(jià)相關(guān)內(nèi)容，在定期安全性更新報(bào)告進(jìn)行匯總說明。（五）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1.評(píng)估流程持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)對(duì)新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)開展評(píng)估，分析影響因素，描述風(fēng)險(xiǎn)特征，判定風(fēng)險(xiǎn)類型，評(píng)估是否需要采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。評(píng)估應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的獲益－風(fēng)險(xiǎn)平衡。對(duì)于可能會(huì)影響產(chǎn)品的獲益－風(fēng)險(xiǎn)平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)，持有人應(yīng)當(dāng)作為重要風(fēng)險(xiǎn)予以優(yōu)先評(píng)估，同時(shí)還應(yīng)當(dāng)對(duì)可能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)的重要缺失信息進(jìn)行評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)有記錄或報(bào)告，其內(nèi)容一般包括風(fēng)險(xiǎn)概述、原因、過程、結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)管理建議等。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)鍵過程（1）分析影響因素：分析可能引起藥品安全風(fēng)險(xiǎn)、增加風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度的原因或影響因素，如患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、并用藥品，或藥物的溶媒、儲(chǔ)存條件、使用方法等。中藥、民族藥持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥相關(guān)理論，分析處方特點(diǎn)（如炮制方式、配伍等）、臨床使用（如功能主治、劑量、療程、禁忌等）、患者機(jī)體等影響因素。（2）描述風(fēng)險(xiǎn)特征：對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)特征的描述可包括風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生機(jī)制、頻率、嚴(yán)重程度、可預(yù)防性、可控性、對(duì)患者或公眾健康的影響范圍，以及風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)的強(qiáng)度和局限性等。（3）判定風(fēng)險(xiǎn)類型結(jié)果：風(fēng)險(xiǎn)類型分為已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)：有充分的證據(jù)表明與關(guān)注藥品有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。潛在風(fēng)險(xiǎn)：有依據(jù)懷疑與關(guān)注藥品有關(guān)，但這種相關(guān)性尚未得到證實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于可能會(huì)影響產(chǎn)品的獲益－風(fēng)險(xiǎn)平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)作為重要風(fēng)險(xiǎn)予以優(yōu)先評(píng)估。持有人還應(yīng)當(dāng)對(duì)可能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)的重要缺失信息進(jìn)行評(píng)估。（4）風(fēng)險(xiǎn)管理建議：持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理措施，并記錄于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估記錄或者報(bào)告中。3.風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告持有人應(yīng)當(dāng)按要求對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估過程中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行報(bào)告。當(dāng)持有人認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可能嚴(yán)重危害患者生命安全或公眾健康的，應(yīng)當(dāng)立即采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。（六）上市后安全性研究藥品上市后開展的以識(shí)別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，研究藥品安全性特征，以及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施效果為目的的研究均屬于藥品上市后安全性研究的研究范疇。藥品上市后安全性研究一般是非干預(yù)性研究，也可以是干預(yù)性研究，一般不涉及非臨床研究。干預(yù)性研究可參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展。1.研究目的持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)情況主動(dòng)開展藥品上市后安全性研究，或按照省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門的要求開展。藥品上市后安全性研究及其活動(dòng)不得以產(chǎn)品推廣為目的。無論是持有人發(fā)起或監(jiān)管部門要求開展的上市后安全性研究，研究目的應(yīng)根據(jù)在藥物警戒工作中發(fā)現(xiàn)并需要解決的安全性問題，或需要獲取的風(fēng)險(xiǎn)信息來確定，可能包括（但不限于）以下一個(gè)或多個(gè)方面的目的：①量化并分析潛在的或已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)及其影響因素（例如描述發(fā)生率、嚴(yán)重程度、風(fēng)險(xiǎn)因素等）；②評(píng)估藥品在安全性信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能不全等人群）；③評(píng)估長(zhǎng)期用藥的安全性；④評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性；⑤提供藥品不存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)；⑥評(píng)估藥物使用模式（例如超適應(yīng)癥使用、超劑量使用、合并用藥或用藥錯(cuò)誤）；=7\*GB3⑦評(píng)估可能與藥品使用有關(guān)的其他安全性問題。2.研究方案和報(bào)告持有人開展藥品上市后安全性研究應(yīng)當(dāng)制定書面的研究方案。研究方案應(yīng)當(dāng)由具有適當(dāng)學(xué)科背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員制定，并經(jīng)藥物警戒負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)。研究方案中應(yīng)當(dāng)規(guī)定研究開展期間疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、評(píng)估和報(bào)告程序，并在研究報(bào)告中進(jìn)行總結(jié)。持有人應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)研究期間的安全性信息，發(fā)現(xiàn)任何可能影響藥品獲益－風(fēng)險(xiǎn)平衡的新信息，應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展評(píng)估。（七）定期安全性更新報(bào)告/定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告1.撰寫格式和內(nèi)容定期安全性更新報(bào)告（PSUR）需根據(jù)《藥品定期安全性更新報(bào)告撰寫規(guī)范》進(jìn)行撰寫，該規(guī)范規(guī)定了定期安全性更新報(bào)告需要包括的11部分具體內(nèi)容。持有人也可以提交定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（PBRER）代替定期安全性更新報(bào)告，其撰寫格式和遞交要求應(yīng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)相關(guān)指導(dǎo)原則，其他要求同定期安全性更新報(bào)告。2.信息列表持有人應(yīng)當(dāng)按照定期安全性更新報(bào)告相關(guān)要求定期對(duì)持有人所有產(chǎn)品進(jìn)行梳理，制定年度遞交計(jì)劃，明確相關(guān)產(chǎn)品的定期安全性更新報(bào)告的匯總時(shí)間、數(shù)據(jù)截止日期等。例如：建立本企業(yè)產(chǎn)品的信息列表，列表內(nèi)容可包括通用名稱、批準(zhǔn)時(shí)間、提交頻率、國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口、規(guī)格、成分、上一次提交時(shí)間、下一次數(shù)據(jù)截止點(diǎn)等。3.提交頻率及時(shí)限創(chuàng)新藥和改良型新藥應(yīng)當(dāng)自取得批準(zhǔn)證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報(bào)告，直至首次再注冊(cè)，之后每5年報(bào)告一次。其他類別的藥品，一般應(yīng)當(dāng)自取得批準(zhǔn)證明文件之日起每5年報(bào)告一次。藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)另有要求的，應(yīng)當(dāng)按照要求提交。對(duì)于跨國(guó)企業(yè)，如果公司統(tǒng)一的報(bào)告撰寫頻率低于《規(guī)范》要求，持有人應(yīng)當(dāng)按照《規(guī)范》要求提交；如果撰寫頻率高于規(guī)范要求，可以依據(jù)公司統(tǒng)一的撰寫頻率提交。不要一次提交多份報(bào)告或?qū)⒍喾輬?bào)告簡(jiǎn)單拼接成為一份報(bào)告提交。如果撰寫PSUR，上報(bào)日期應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)截止日后60天內(nèi)。如果撰寫PBERE，提交時(shí)限適用ICHE2C（R2），即報(bào)告周期為1年或更短的PBERE，應(yīng)在數(shù)據(jù)鎖定點(diǎn)后的70天內(nèi)提交，報(bào)告周期1年以上的在90天內(nèi)提交。4.數(shù)據(jù)覆蓋期定期安全性更新報(bào)告的數(shù)據(jù)匯總時(shí)間以首次取得藥品批準(zhǔn)證明文件的日期為起點(diǎn)計(jì)，也可以該藥物全球首個(gè)獲得上市批準(zhǔn)日期（即國(guó)際誕生日）為起點(diǎn)計(jì)，應(yīng)該在報(bào)告的文字中說明。定期安全性更新報(bào)告數(shù)據(jù)覆蓋期應(yīng)當(dāng)保持完整性和連續(xù)性。5.報(bào)告的品種除藥品監(jiān)督管理部門另有要求外，以下藥品或按藥品管理的產(chǎn)品不需要提交定期安全性更新報(bào)告：原料藥、體外診斷試劑、中藥材、中藥飲片。同一活性成分的藥物（中藥按同一處方組成的藥物），可以只遞交一份PSUR。6.撰寫流程定期安全性更新報(bào)告的撰寫需要多部門人員的共同參與，建議可包括藥物警戒部門、醫(yī)學(xué)部門、市場(chǎng)/銷售部門、注冊(cè)部門，如果有臨床前或臨床研究正在開展，還可包括臨床前部門及臨床運(yùn)營(yíng)部門。持有人應(yīng)在上報(bào)定期安全性更新報(bào)告前進(jìn)行質(zhì)量審核，并保存好審核記錄和依據(jù)。定期安全性更新報(bào)告應(yīng)當(dāng)由藥物警戒負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)同意后，通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提交。對(duì)報(bào)告提交后的監(jiān)管部門審核意見，持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)處理并予以回應(yīng)。其中針對(duì)特定安全性問題的分析評(píng)估要求，除按藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)要求單獨(dú)提交外，還應(yīng)當(dāng)在下一次的定期安全性更新報(bào)告中進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)控制（一）風(fēng)險(xiǎn)控制措施的類型持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施。常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施適用于所有已上市藥品。大部分的藥品風(fēng)險(xiǎn)可以通過常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施來解決，常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施包括修訂說明書、標(biāo)簽、包裝，改變藥品包裝規(guī)格，改變藥品管理狀態(tài)等。對(duì)于特定的重要風(fēng)險(xiǎn)需要制定特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施。（二）特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施的制定特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)有明確的目標(biāo)，即對(duì)特定風(fēng)險(xiǎn)的控制和對(duì)獲益－風(fēng)險(xiǎn)平衡的優(yōu)化。持有人應(yīng)在明確的目標(biāo)和有效性評(píng)估方案的指導(dǎo)下制定