藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設計

關于藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設計SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標分子可以預測潛在機理和副作用——用于生物活性小分子靶點預測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標分子來調(diào)節(jié)生物活性：第2頁,共22頁，星期六，2024年，5月SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預測特點：結合2D和3D相似性測量；預測可針對五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381個小分子與2686個目標相互作用，其中66％的目標是人類的；第3頁,共22頁，星期六，2024年，5月3D相似性計算：18維特征實數(shù)向量：每個分子通過ChemAxonmolconvert工具生成20個同分異構體；超過20個時，選擇能量最低的構象；不足20個時，則選擇全部構象；Manhattan距離：構象x和y特征的曼哈頓距離計算公式：最終的3D相似值計算公式：dij是20×20組里最小曼哈頓距離，所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預測第4頁,共22頁，星期六，2024年，5月2D相似性計算：指紋描述分子：分子指紋是一個多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預定義的子結構；如果該子結構在某分子中存在；其分子指紋的對應位就是1，否則就是0；谷本(Tanimoto)系數(shù)定量：Tanimoto系數(shù)介于[0,1]之間；如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果沒有任何關聯(lián)，交集為空，值為0；對于分子指紋進行按位計算。FP3分子指紋Tanimoto系數(shù)公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預測序號結構名稱………………7(=S)

thioaldehyde8C(=)

thioketone9=N()

imine10C()=()

hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone………………第5頁,共22頁，星期六，2024年，5月結合3D和2D相似性得到預測分數(shù)：3D相似閾值：s’1>0.65;2D相似閾值：s’2>0.3正則化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶點預測分數(shù)(邏輯回歸)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預測Numberofheavyatomsa0a1a2<=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.8210089536.427766956……………………第6頁,共22頁，星期六，2024年，5月Precision(精確度)-預測分數(shù)曲線：該服務器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進行分組，每組有一個隨機組成的1000個分子的子集用來評價精確度；采用留一交叉驗證法：通過和其他配體分子比較，每個分子進行預測；靶點的精確度曲線：真陽性個數(shù)/同一組所有分子的預測目標分子個數(shù)；根據(jù)曲線將目標分數(shù)映射到可能性值?？赡苄詢H僅是基于交叉驗證得到的結果，并不代表真實的預測正確可能性SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預測第7頁,共22頁，星期六，2024年，5月交叉驗證：在給定的建模樣本中，拿出大部分樣本進行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進行預報，并求這小部分樣本的預報誤差；K折交叉驗證：初始采樣分割成K個子樣本，一個單獨的子樣本被保留作為驗證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個樣本用來訓練，交叉驗證重復K次，10折交叉驗證最為常用；留一驗證：只使用原本樣本中的一項來當做驗證資料，而剩余的則留下來當做訓練資料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預測第8頁,共22頁，星期六，2024年，5月第9頁,共22頁，星期六，2024年，5月第10頁,共22頁，星期六，2024年，5月ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白重吸收Microtubule-associatedproteintau微管相關蛋白Muscleblind-likeprotein盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoidreceptor大麻素受體Adenosinereceptor腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動劑第11頁,共22頁，星期六，2024年，5月目的：藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導致嚴重的副作用，一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關，因此分析藥物-蛋白相互作用組（CPI）結構來預測DDIs是有價值的；創(chuàng)新點：根據(jù)上傳分子的CPI構象，預測DDIs；不集中在單一藥物-蛋白相互作用，而是考慮了對于所有目標分子優(yōu)勢：同時預測PK(藥代動力學)蛋白和PD(藥效動力學)蛋白導致的DDIs；預測模型的生物學原理簡單；交叉驗證和獨立驗證中預測精度高，AUC達到0.85；錯誤的配體-蛋白復合物偶聯(lián)能被該預測方法最小化；——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI第12頁,共22頁，星期六，2024年，5月第13頁,共22頁，星期六，2024年，5月ROC曲線和P-R曲線：ROC曲線：以真陽性率為縱坐標，假陽性率（1-特異度）為橫坐標；P-R曲線：以精確度為縱坐標，召回率（真陽性率）為橫坐標；根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進行比較。

預測

10合計實際1TruePositive（TP）FalseNegative（FN）ActualPositive(TP+FN)0FalsePositive（FP)TrueNegative(TN)ActualNegative(FP+TN)合計

PredictedPositive(TP+FP)PredictedNegative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽性率（召回率）：TPR=TP/(TP+

FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽性率（1-特異度）：FPR=FP/(FP+TN)被錯誤判定的負例占總的負例的比重真陰性率（特異度）：TNR=TN/(FP+TN)衡量類別0的判定能力精確度：Precision=TP/(TP+FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI第14頁,共22頁，星期六，2024年，5月邏輯回歸模型：——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預測藥物聯(lián)合作用DDI-CPISigmoid函數(shù)表示取1的概率θ的求解理論依據(jù)：極大似然估計；方法：梯度下降法三個步驟循環(huán)更新θ第15頁,共22頁，星期六，2024年，5月Version1.0→Version2.0改進：采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型；在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA(可及表面積)和綜合氨基酸指數(shù)。優(yōu)點：相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五種服務器與SEPPA2.0進行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在給定閾值顯示最佳效果。SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時保證較高的預測精度。——用于蛋白抗原空間表位預測SEPPA2.0第16頁,共22頁，星期六，2024年，5月(a).抗原表位預測的結果頁

(b).抗原殘基的抗原性預測——分數(shù)(c).比較SEPPA圖解和相關表位區(qū)域第17頁,共22頁，星期六，2024年，5月目的：為了減少實驗成本和之后藥物開發(fā)失敗的風險，使用計算機模擬藥物毒性具有強大優(yōu)勢；創(chuàng)新點：分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別優(yōu)勢：預測方法快速；每個季度數(shù)據(jù)更新、服務器升級簡單快速；外部數(shù)據(jù)集檢驗表明ProTox比其它毒性預測性能更好——計算機模擬嚙齒動物口服毒性ProTox第18頁,共22頁，星期六，2024年，5月第19頁,共22頁，星期六，2024年，5月用交叉驗證檢驗ProTox相對TOPKATR的性能。整體命中率和單獨ProTox命中率毒性分類，F(xiàn)P24(橘色)，ECFP4指紋(黃色)和TOPKATR(藍色)。對于FP24和ECFP4分別用0.7和0.5的