甘草酸制劑的研發(fā)及應(yīng)用進(jìn)展

甘草酸制劑的研發(fā)及應(yīng)用進(jìn)展主要內(nèi)容2肝損傷的治療原則3甘草酸制劑的研究進(jìn)展及應(yīng)用

1肝損傷常見的病因及其特征一、肝損傷常見的病因及主要特征常見肝損害的病因

病毒性肝損害

藥物性肝損害

酒精性肝損害

脂肪性肝炎

自身免疫性肝損害

其他（手術(shù)創(chuàng)傷、遺傳代謝、休克等）病毒性肝炎：檢測(cè)病毒標(biāo)志，如：病毒抗原、特異性抗體、病毒核酸等酒精性肝?。号懦《拘愿窝祝挥虚L(zhǎng)期大量飲酒史；GGT通常較高；AST升高明顯脂肪性肝?。号懦《拘愿窝祝怀：喜⒋x綜合征的其他表現(xiàn)，B超、CT有重要診斷價(jià)值肝功能異常的病因診斷及特征中毒性肝?。ㄋ幬?、有毒物質(zhì)）：有服藥史和有毒物質(zhì)接觸史；可合并其他臟器損傷自身免疫性肝?。号远嘁?；通常伴有其他自身免疫性疾病；自身抗體陽性；包括：AIH、PBC、PSC肝功能異常的病因診斷及特征遺傳代謝性肝?。焊味?fàn)詈俗冃?、血色病等外科性疾病：膽道炎癥、結(jié)石、腫瘤、術(shù)后靜脈高價(jià)營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重全身感染性：嚴(yán)重感染的證據(jù)肝臟嚴(yán)重缺血：右心衰、休克不明原因的肝?。?％—10%，肝活檢的意義？肝功能異常的病因診斷及特征二、肝損傷的治療原則病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)肝癌細(xì)胞異常增生，基質(zhì)增加對(duì)因治療肝細(xì)胞膜損傷非酒精性脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂肝細(xì)胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展的不同階段及治療重點(diǎn)保肝藥物作用靶點(diǎn)對(duì)癥治療抗纖維化抗硬化抗癌治療抗病毒戒酒、導(dǎo)致肝損害的藥物停藥、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)抗炎保肝治療的地位

肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)對(duì)于ALT升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物《慢性乙型肝炎防治指南》中華肝臟病和中華感染病學(xué)會(huì)，2005.12

《脂肪肝防治指南》推薦使用甘草酸制劑、磷酯酰膽堿等中西藥物；不主張單獨(dú)使用五味子類藥物降低血清轉(zhuǎn)氨酶。一般選用1-2種保肝藥物，療程半年以上，或用至血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)?；蚋位顧z提示脂肪性肝病消退為止。1.立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物;2.促進(jìn)藥物清除和應(yīng)用解毒劑;3.抗炎、抗氧化、肝細(xì)胞保護(hù)劑4.免疫抑制劑治療：強(qiáng)的松

藥物性肝損傷的治療

預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況

1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；

2.抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；

3.器官移植后使用抗排異藥物；

4.長(zhǎng)期使用降糖藥；

5.長(zhǎng)期使用治療甲亢的藥物。

三、甘草酸制劑的研究進(jìn)展認(rèn)識(shí)甘草

甘草為豆科，多年生草本。主根長(zhǎng)而粗壯外皮紅褐色，味甜。莖稍帶木質(zhì)，小枝有棱，羽狀復(fù)葉?；ü诘?，紫紅色。莢果鐮刀狀或環(huán)狀?；ㄆ?～7月，果期7～9月。生于向陽干燥的鈣質(zhì)草原及河岸沙質(zhì)土壤；喜干燥，耐寒。產(chǎn)中國西北、東北和華北認(rèn)識(shí)甘草

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，甘草根是常用的中藥，可減低或緩解其他藥物的偏性、毒性，具輔助、協(xié)調(diào)、矯味作用。甘草根性平、味甘，具補(bǔ)脾、潤(rùn)肺、解毒、調(diào)和諸藥的功能。主治脾虛食少，胃、十二指腸潰瘍、咳嗽、支氣管炎等。甘草的秘密——天然甘草酸

甘草酸是甘草的主要藥理成份

由一分子甘草苦質(zhì)酸和二分子葡萄糖醛酸組成

甘草酸制劑具有多種藥理作用明確的多種保肝作用廣泛應(yīng)用于各類肝損傷治療

甘草酸制劑多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制Ref:吳錫銘反式甘草酸銨鹽的研究郝飛甘草酸國外研究進(jìn)展；李開龍甘草酸與腎臟和腎臟疾病抗炎2直接與激素受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用3抑制炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生甘草酸制劑的抗炎作用機(jī)制抑制肝臟糖皮質(zhì)激素代謝1Refer：陳尉華.國際消化病雜志.2006.218α－甘草酸抗炎作用1、抑制肝臟內(nèi)糖皮質(zhì)激素代謝內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素Δ4-5-β還原酶代謝失活競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Refer：陳尉華.國際消化病雜志.2006.2甘草酸制劑對(duì)血漿激素水平的影響研究方法：治療組46名肝病患者（包括慢性活動(dòng)性肝炎患者36例）受檢者無腎上腺、垂體疾病，也未用過糖皮質(zhì)激素類藥物治療組給予甘草酸制劑150mg/d，連續(xù)15日于用藥前一日和用藥后第十五日抽取血樣ug/dlP<0.01有顯著性差異用藥前16.9用藥后24.5051015202530血漿中激素濃度對(duì)比Refer：孫慧玲.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志.1997.6

18α體分子結(jié)構(gòu)中D／E－環(huán)為反式構(gòu)型與潑尼松龍(prednisolone)相似，易與類固醇激素的靶細(xì)胞受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用18α體甘草酸激素受體抗炎R(shí)efer：吳錫銘.中國藥理學(xué)報(bào).1992.7

2、直接與激素受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用花生四烯酸（AA）環(huán)氧合酶脂氧酶炎癥介質(zhì)白三烯PGs甘草酸3、抑制炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生Refer：高章圈；解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)1999年10月

甘草酸可參與細(xì)胞免疫，抑制肝臟非特異性炎癥，作用優(yōu)于β體甘草酸Ref:18H差向異構(gòu)體對(duì)慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。

茹仁萍，吳錫銘，方紅英甘草酸藥物研究，2001，10（9）：29

*p<0.01

甘草酸制劑有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制抗脂質(zhì)過氧化甘草酸可升高D-GalN引起急性肝損傷小鼠肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)的含量U/mgprot

n=10，**p<0.01與病理模型組比較

**p<0.01天晴甘美可降低D-GalN引起急性肝損傷小鼠

NOS的含量

n=10，*p<0.05與病理模型組比較

*p<0.05

甘草酸制劑有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制解毒、抗肝臟毒物甘草酸治療藥物性肝病藥物性肝損害的主要原因就是毒性反應(yīng)，而我國自古以來就有甘草解百毒的說法。現(xiàn)在臨床上常用甘草酸類藥物治療藥物性肝損害。甘草酸類解毒的主要機(jī)制就是其通過對(duì)肝臟內(nèi)酶系的作用從而減少毒物生成，增加毒物排泄。Refer：楊靜藥學(xué)學(xué)報(bào)200136（5）CYP2E1前體毒物催化毒性產(chǎn)物CYP1A1前致癌物活化致癌物甘草酸對(duì)P450中某些酶的抑制作用Refer：楊靜藥學(xué)學(xué)報(bào)200136（5）甘草酸制劑Ⅱ相酶Ⅱ相酶Ⅱ相酶甘草酸增加Ⅱ相酶的活性毒物毒物毒物毒物毒物毒物水溶性復(fù)合物

排泄出體外Refer：楊靜藥學(xué)學(xué)報(bào)200136（5）甘草酸制劑

甘草酸高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450家族部分酶活性增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性誘導(dǎo)內(nèi)源性GSH甘草酸藥物釋出酶類大分子蛋白共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團(tuán)自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)抗制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡

藥物直接肝毒性穩(wěn)定細(xì)胞膜改善細(xì)胞炎性病變穩(wěn)定細(xì)胞器膜恢復(fù)細(xì)胞功能改善細(xì)胞代謝促進(jìn)解毒功能

甘草酸制劑有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制Ref:吳錫銘反式甘草酸銨鹽的研究郝飛甘草酸國外研究進(jìn)展；李開龍甘草酸與腎臟和腎臟疾病抗肝纖維化抗纖維化反復(fù)炎癥肝星狀細(xì)胞激活抑制膠原酶膠原合成增加膠原降解減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成增加降解減少Refer：朱蔚崗實(shí)用肝臟病雜志200412

李東實(shí)用肝臟病雜志20036

劉流臨床麻醉學(xué)20011抑制炎癥抑制肝星細(xì)胞活化提高膠原酶活性促進(jìn)膠原降解減少纖維組織生成肝臟纖維化逆轉(zhuǎn)纖維化：抗纖維化療效反映肝纖維化的的血清學(xué)指標(biāo)血清透明質(zhì)酸(HA)Ⅲ型前膠原(PCⅢ)

經(jīng)甘草酸二銨治療后,患者HA和PCⅢ水平明顯降低。Refer:許偉華.中國新藥與臨床雜志2003年6月,第22卷第6期.研究方法住院治療的慢性肝炎病人200例，分為2組,A組45例，B組155例。A組用門冬氨酸鉀鎂20ｍＬ/d，B組給予甘草酸制劑（300mg/d）治療，療程為6周,后改為口服藥治療8ｗ于治療前及治療結(jié)束時(shí)用放免法檢測(cè)HA,PCⅢ濃度。Refer:許偉華.中國新藥與臨床雜志2003年6月,第22卷第6期.兩組患者HA,PC血漿濃度下降對(duì)比ug/l

Refer:許偉華.中國新藥與臨床雜志2003年6月,第22卷第6期.A,B組治療后前相比,經(jīng)t檢驗(yàn):均

P<0.01甘草酸組與門冬氨酸組相比,經(jīng)t檢驗(yàn):e

P<0.05,fP<0.01均有顯著性差異甘草酸制劑對(duì)血清ECM的影響現(xiàn)已公認(rèn)檢測(cè)血清細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）可以較準(zhǔn)確地了解肝細(xì)胞損傷情況和判斷肝纖維化程度。經(jīng)研究甘草酸類藥物可明顯降低血清ECM濃度，具有一定的抗纖維化作用。Refer：李曉鷗.中國新藥與臨床雜志,2001年5月,第20卷第3期研究方法70例肝炎病人按入院時(shí)間先后順序隨機(jī)分成2組。甘草酸二銨組41例，靜脈注射150mg/d，甘草酸單銨組29例，靜注200mg/d。療程30天，于治療首日和末日靜脈采血測(cè)定ECM的4個(gè)項(xiàng)目:Ⅳ型膠原(CⅣ)、透明質(zhì)酸(HA)、板層素(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)Refer：李曉鷗.中國新藥與臨床雜志,2001年5月,第20卷第3期ECM下降值Refer：李曉鷗.中國新藥與臨床雜志,2001年5月,第20卷第3期ug/l2組治療前后配對(duì)比較,經(jīng)t檢驗(yàn):cP<0.01。2組治療后組間比較,經(jīng)t檢驗(yàn),d

P>0.05,e

P<0.05,f

P<0.01。均有顯著性差異甘草酸制劑發(fā)展史

不斷探索，不斷提高

甘草酸粗提混合物以普通甘草酸單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑普通甘草酸混懸體二銨為主普通甘草酸單銨美能甘利欣異甘草酸鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物天晴甘平

甘草酸制劑的研發(fā)歷程第一代甘草酸制劑

1945年：荷蘭學(xué)者Revers

首先報(bào)道甘草治療胃潰瘍有良效

1948年：甘草酸是甘草的有效成分被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過吸附提取，制成甘草甜素片和針，成為第一代甘草酸制劑

60年代初：英國發(fā)明甘珀酸鈉，廣泛用于治療胃潰瘍第二代甘草酸制劑1988年：經(jīng)過進(jìn)一步化學(xué)及制劑研究及改進(jìn)，復(fù)方甘草酸苷在中國上市

主要成份是普通甘草酸單銨鹽

用于肝炎及皮膚病治療

療效較好第三代甘草酸制劑

1994年：第三代甘草酸制劑（普通甘草酸二銨鹽，甘利欣

）問世，以后有了不同的劑型，在我國臨床應(yīng)用十分廣泛。α體甘草酸與β體甘草酸的

比較研究

α體和β體甘草酸的結(jié)構(gòu)

α體和β體的溶解與吸收抗炎作用比較不良反應(yīng)

α體和β體甘草酸的體內(nèi)器官分布

α體和β體甘草酸的急性毒性α體和β體甘草酸的結(jié)構(gòu)甘草酸根據(jù)分子構(gòu)向的不同α和β兩種異構(gòu)體,主要形成α體二銨鹽和β體單銨鹽OOOOOHHHOHOHHHCOHHHCHOHHOHOOOOHHH3CCH3CH3HCH3CH3CH3CCH3OHHOHHα體β體ABCDEA、B、C、D、E表示不同的環(huán)平面α體和β體甘草酸的構(gòu)效關(guān)系α體結(jié)構(gòu)中Ｄ/Ｅ環(huán)為反式構(gòu)型，不但可以抑制肝臟δ4-5-β還原酶；而且可直接與類固醇激素的靶細(xì)胞結(jié)合；二胺鹽可提高GL轉(zhuǎn)化為GA的比率而β體只能抑制肝臟δ4-5-β還原酶，不能直接與類固醇激素的靶細(xì)胞結(jié)合；導(dǎo)致：α體抗炎作用遠(yuǎn)大于β體.Ref：李開龍?zhí)茟?yīng)忠張建國甘草酸與腎臟和腎臟疾病《國外醫(yī)學(xué)》泌尿系統(tǒng)分冊(cè)2001年第21卷1期30-2

α體甘草酸對(duì)肝臟δ4-5-β還原酶的抑制作用明顯高于復(fù)方甘草酸苷兩種甘草酸對(duì)皮質(zhì)醇代謝的影響α體甘草酸比β體甘草酸具有更強(qiáng)的抗炎保肝作用α體比β體甘草酸更具有肝臟靶向性α體和β體甘草酸的溶解與吸收α體極性低，脂溶性高

β體的極性較高，脂溶性較差。α甘草酸二銨的消化道吸收好于β體甘草酸單銨

甘草酸的主要不良反應(yīng)來源于對(duì)腎11-β-羥基類固醇脫氫酶（11β-OHSD）的抑制作用

α甘草酸對(duì)腎11βＯＨＳＤ的作用很弱臨床應(yīng)用α甘草酸制劑出現(xiàn)的不良反應(yīng)率低于β甘草酸制劑Ref:Van-RossumTG,De-JongFH,HopWC,etc.Pseudo-aldosteronism'inducedbyintravenousglycyrrhizintreatmentofchronichepatitisCpatients.JGastroenterolHepatol,2001,16(7):789

俞進(jìn),林康,樓宜嘉α甘草酸對(duì)豚鼠腎11β羥基類固醇脫氫酶活性的影響中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)2003年03期181甘草酸的主要的不良反應(yīng)來源α體對(duì)11-羥基類固醇脫氫酶的抑制作用明顯低于β體反應(yīng)系統(tǒng)包括0.5mmol/LNAD,80uL微粒體酶,144umol/L皮質(zhì)醇20uL,Krebs-Henseleit緩沖液,甘草酸0.8mmol/L,總體積0.5mL.每次實(shí)驗(yàn)三組之間經(jīng)F檢驗(yàn),P<0.05;3次實(shí)驗(yàn)三組自身比較經(jīng)F檢驗(yàn),P>0.05,平均值t檢驗(yàn),P<0.05甘草酸及其甙元兩立體異構(gòu)體毒性試驗(yàn)比較

動(dòng)物試驗(yàn)：天晴甘美具有更高的LD50，表明安全性更高急性毒性18β-GL18α-GL灌胃LD50(小鼠)4320mg/kg>8000mg/kg靜注LD50(小鼠)588.84mg/kg684.93mg/kgα體與β體甘草酸比較總結(jié)α甘草酸二銨相比于β體:極性更低，吸收更好體內(nèi)分布更合理，肝臟靶向性更強(qiáng)抗炎作用更強(qiáng)對(duì)11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制更弱毒性更低

如何獲得甘草酸中最具價(jià)值的單一α體甘草酸成分？

沙利度胺

R對(duì)映體

S對(duì)映體

孕婦

強(qiáng)致畸緩解妊娠反應(yīng)

最為著名的案例就是在60年代歐洲風(fēng)行一時(shí)的沙利度胺（反應(yīng)停）。研究證明，(R)-(+)-異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，但其(S)-(

)-異構(gòu)體及代謝產(chǎn)物(S)-N-鄰苯二甲酰谷氨酰胺和(S)-N-鄰苯二甲酰谷氨酸卻有很強(qiáng)的胚胎毒素和致畸作用。

手性藥物研究的興起2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主威廉·諾爾斯野依良治巴里·夏普萊斯

由于他們?cè)谑中晕镔|(zhì)催化和氫化領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，如今許多手性化合物的單一異構(gòu)體可以方便的合成或者拆分出來，這成為化學(xué)領(lǐng)域幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一。18α甘草酸和18β甘草酸存在多個(gè)手性碳，但只有C－18位手性碳原子構(gòu)型不同，由此產(chǎn)生立體差異性18α甘草酸（異甘草酸）18β甘草酸

18α體甘草酸與18β體甘草酸實(shí)際上就是一對(duì)同分異構(gòu)體的手性藥物。而化學(xué)催化領(lǐng)域的突破為我們獲得單一的優(yōu)勢(shì)的α體甘草酸提供了方法。第四代甘草酸制劑2005年：經(jīng)過國家SFDA批準(zhǔn)，異甘草酸鎂（甘草酸單一手性異構(gòu)體鎂）上市。

甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：異甘草酸鎂注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構(gòu)體鎂鹽，兩種保肝成分的全新組合肝臟靶向性更高，作用更快多重保肝機(jī)制更有效地防治各類肝損傷

甘草酸制劑在肝損傷

疾病中的應(yīng)用肝臟炎癥是肝損傷的病理學(xué)基礎(chǔ)NADPHIINOROS啟動(dòng)Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質(zhì)神經(jīng)酰胺NF-kBTNFα/FasSOD藥物、活性氧自由基、膽酸、細(xì)胞應(yīng)激cPLA2α-炎癥級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)的“閥門”磷脂酶A2將損傷因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎癥細(xì)胞、脂類物質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來，成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶。在PLA2亞型中，cPLA2α在激動(dòng)劑（如細(xì)胞因子、內(nèi)毒素）誘導(dǎo)的花生四烯酸以及下游一系列炎性介質(zhì)的釋放中發(fā)揮主導(dǎo)作用，現(xiàn)在多數(shù)的研究者認(rèn)為，cPLA2α是調(diào)控這一過程的“閥門”。TakashiONOetal.Characterizationofanovelinhibitorofcytosolic

phospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.NADPHIINOROS啟動(dòng)Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質(zhì)神經(jīng)酰胺NF-kBTNFα/Fas正反饋SOD常見保肝藥物在肝損炎癥瀑布中的作用點(diǎn)甘美易善復(fù)谷胱甘肽甘美－掌門人，關(guān)上了炎癥級(jí)聯(lián)瀑布的閥門易善復(fù)－修補(bǔ)者，亡羊補(bǔ)牢谷胱甘肽－勤勞的清道夫，但有點(diǎn)不堪負(fù)重甘草酸制劑治療病毒性肝病天晴甘美與陽性對(duì)照藥有效率比較（430名*P<0.05）用藥2周、4周和停藥2周的總有效率*PRef:異甘草酸鎂新藥報(bào)批資料甘草酸制劑治療病毒性肝病天晴甘美與陽性對(duì)照藥ALT,AST復(fù)常情況比較(120名*P<0.05）*P*PRef：劉先進(jìn)等異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎60例療效觀察《藥品評(píng)價(jià)》2007；5：天晴甘美明顯減輕GalN引起的急性藥物性肝損傷甘草酸制劑治療藥物性肝損傷Ref:異甘草酸鎂新藥報(bào)批資料試驗(yàn)組

肝細(xì)胞壞死程度

平均級(jí)數(shù)(－)組

—

—

—

—

—

—

—

—

—

—0(＋)組

++++++++++++++++++++++++2.4美能60mg/kg+++++++++++++++++++1.9*甘美15mg/kg+++++++++++++++++++++2.1*甘美30mg/kg++++++++++++—+—++1.5**甘美60mg/kg++++++++++—

—++1.2***

天晴甘美可保護(hù)GalN引起急性肝損傷大鼠肝臟形態(tài)N=10,*p>0.05;**p<0.05;***p<0.01與模型對(duì)照組比較甘草酸制劑治療藥物性肝損傷Ref:異甘草酸鎂新藥報(bào)批資料＊46例確診藥物性肝病患者隨機(jī)分為2組

＊治療組（17例）異甘草酸鎂注射液100mg

＊對(duì)照組（29例）還原性谷胱甘肽＋門冬氨酸鉀鎂＋Vc

＊為期4周天晴甘美治療藥物性肝損傷*P#P*P<0.01#P<0.05甘草酸制劑治療藥物性肝損傷Ref：李異蔣永芳異甘草酸鎂治療急性藥物性肝損傷的療效觀察《中西醫(yī)結(jié)合肝病》2007；5初治急性非淋巴細(xì)胞性白血病患者92例。隨機(jī)分為治療組46例，對(duì)照組46例。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組：柔紅霉素+阿糖胞苷(DA)方案化療：柔紅霉素每天45mg／m2

共3d靜脈滴注。阿糖胞苷150mg／m2共7d持續(xù)靜脈滴注。治療組：于化療同時(shí)開始給予異甘草酸鎂l50mg+5％葡萄糖250ml靜脈滴注，每日1次，用至化療后1周。兩組分別于化療前1d及化療后第8天復(fù)查肝功能。肝損害程度：ALT>45U／L為異常，肝損害程度參照抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。天晴甘美對(duì)白血病化療者肝臟的保護(hù)作用甘草酸制劑治療藥物性肝損傷4.3％8.7％008.7％13％13％ALT異常發(fā)生率：治療組13％，對(duì)照組43.5％，P<0.05甘草酸制劑治療藥物性肝損傷DA方案：柔紅霉素+阿糖胞苷

天晴甘美在腫瘤相關(guān)肝損害中的應(yīng)用

介入：介入藥物的影響局部缺血化療：治療藥物的肝臟毒性手術(shù)：缺血再灌注治療藥物全身氧應(yīng)激肝細(xì)胞損傷壞死不同濃度天晴甘美作用于肝星狀細(xì)胞株

異甘草酸鎂對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞增殖和氧應(yīng)激的影響陳蔚華，陸倫根，曾民德，等。《中華肝臟病雜志》

甘草酸制劑治療肝纖維化

天晴甘美作用于慢乙肝合并肝纖維化患者120（**p<0.01）甘草酸制劑治療肝纖維化******郭雅玲等異甘草酸鎂對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)的影響《中西醫(yī)結(jié)合肝病》2007;22512127對(duì)照組p=0.0002治療組10510150203040500YearsHCC(%)CumulativerateofHCC長(zhǎng)期服用甘草酸將顯著減少肝癌的發(fā)生率！REF:Y.Araseetal.,Cancer79,1997全新甘草酸口服劑型

2004年：甘草酸最新口服劑型（甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物，天晴甘平）問世，從此改變了甘草酸口服制劑吸收利用度差的難題，并引入了另一種保肝成分磷脂酰膽堿，保肝功效更全面。雙效協(xié)同保肝高效持久安全

難題甘草酸口服制劑吸收差Ref1:

奚念朱《藥劑學(xué)》第三版人民衛(wèi)生出版社1994434Ref2：RuRP,WuXM,LüJStudyonthephysico-chemicalsandliverprotectiveeffectofglycyrrhizin-phosphatidylcholinecomplex.ChineseJournalofModernAppliedPharmacy,2000,17(3):241提高生物利用度,顯著增強(qiáng)藥效！Ref4：茹仁