糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用降糖藥合理性與安全性探討

糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用降糖藥合理性與平安性探討目錄聯(lián)合用藥是糖尿病患者血糖管理的最終解決方案合理聯(lián)合用藥應(yīng)符合的原那么聯(lián)合用藥患者離平安達標(biāo)有多遠？阿卡波糖，聯(lián)合用藥患者平安達標(biāo)的保障亞洲糖尿病管理調(diào)查：中國血糖控制情況調(diào)查了中國30家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行摹睳=2702〕<7%患者：41.1%

PanC,etal.CurrMedResOpin.2021Jan;25(1):39-45聯(lián)合用藥患者比例到達60％39.3%PanC,etal.CurrMedResOpin.2021Jan;25(1):39-45單藥無法長期有效控制血糖常規(guī)治療磺脲類/胰島素治療7.4%8.4%8.7%6.6%7.5%8.1%隨機化后時間〔年〕036912159876中位HbA1c〔%〕UKPDS33.Lancet1998;352:837–853UKPDS49：

聯(lián)合治療是糖尿病患者最終解決方案UKPDS49.JAMA.1999;281:2005-2021絕大多數(shù)患者需要超過1個降糖藥物的治療nengljmed.2021;358;24:2630指南推薦：大局部患者需要聯(lián)合治療DiabetesCare.2021;32:1–11,絕大多數(shù)患者需要超過1個藥物的治療目錄聯(lián)合用藥是糖尿病患者血糖管理的最終解決方案合理聯(lián)合用藥應(yīng)符合的原那么聯(lián)合用藥患者離平安達標(biāo)有多遠？阿卡波糖，聯(lián)合用藥患者平安達標(biāo)的保障指南推薦，不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合防止不良反響增加：減少副作用的疊加增加降糖效果的同時，盡量少增加或不增加副作用，包括低血糖體重增加水鈉潴留……促進胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制劑抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝常用降糖藥物的作用機制肝脂肪肌肉腸胰腺雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類降糖藥物根據(jù)作用機制的分類和可能的配伍促進受損胰腺分泌胰島素延緩胃腸道碳水化合物的吸收改善外周組織的胰島素抵抗注：根據(jù)作用機制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類——Joslin糖尿病學(xué)〔14版〕補充胰島素目錄聯(lián)合用藥是糖尿病患者血糖管理的最終解決方案合理聯(lián)合用藥應(yīng)符合的原那么聯(lián)合用藥患者離平安達標(biāo)有多遠？阿卡波糖，聯(lián)合用藥患者平安達標(biāo)的保障臨床上常見的聯(lián)合用藥問題忽略相似副作用疊加的現(xiàn)象不考慮患者個體情況的“一刀切〞方案特別關(guān)注：磺脲＋雙胍增加死亡率？降糖藥物對低血糖、體重和水潴留的影響低血糖體重增加體液潴留雙胍類---噻唑烷二酮-↑↑

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖---磺脲類↑↑-格列奈類↑↑-胰島素↑↑↑當(dāng)前聯(lián)合用藥中可能存在相似副作用

疊加的現(xiàn)象雙胍磺脲格列奈胰島素α-糖苷酶抑制劑TZDs低血糖風(fēng)險增加體重增加均增加體液潴留，從而增加心臟負(fù)荷ACCORD研究的啟示：

單一的治療方案未必適用于所有患者強化組增重>10kg的患者比例高于常規(guī)組〔27.8%vs14.1%〕強化組患者的全因死亡率較常規(guī)組提高22%(P=0.04)變量強化組(N=5128)常規(guī)組(N=5123)體重情況體重（kg）93.5±18.793.6±18.7BMI32.2±5.532.2±5.5腰圍（cm）106.8±14.3106.8±13.8用藥情況二甲雙胍94.7%86.9%促泌劑86.6%73.8%噻唑烷二酮91.7%58.3胰島素77.355.4超重及肥胖患者比例較高大多數(shù)患者接受了多種可增加體重的藥物NEnglJMed2021;358:2545-59.阿卡波糖與格列齊特聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病比較目的：比較阿卡波糖與格列齊特聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病患者對胰島素的需求、血脂譜、BMI和控糖療效的比較方法：納入40例接受普通胰島素治療但無法有效控制血糖的〔FPG>140mg/dl和PPG>200140mg/dl〕患者隨機分組，分別加用格列齊特和阿卡波糖治療6個月ActaDiabetol(1999)36:93-97胰島素聯(lián)用磺脲類顯著增加體重ActaDiabetol(1999)36:93-97胰島素聯(lián)合瑞格列奈或阿卡波糖對肥胖患者的療效目的：評估胰島素聯(lián)合瑞格列奈或阿卡波糖治療肥胖2型糖尿病患者的療效方法：納入經(jīng)過OAD聯(lián)合治療但FPG≥7.7mmol/L和HbA1C≥9%的肥胖2型糖尿病患者停止之前的治療后患者被隨機分組，分別接受甘精胰島素+瑞格列奈〔n=20〕，或甘精胰島素+阿卡波糖〔n=18〕治療13周JEndocrinolInvest.2021Jan;32(1):69-73.胰島素聯(lián)用格列奈類較拜唐蘋

顯著增加體重和低血糖風(fēng)險胰島素聯(lián)合瑞格列奈組2例患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖，而聯(lián)合拜唐蘋組無患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖JEndocrinolInvest.2021Jan;32(1):69-73.2.9±4.2p=0.004體重變化〔kg〕中間值最大值最小值+瑞格列奈2.75kg16kg-4kg+拜唐蘋0kg-6kg6kg0.8±3.2胰島素與促泌劑聯(lián)合仍存在爭議盡管臨床上促泌劑——磺脲類也常被用于與胰島素聯(lián)合，但目前僅有格列美脲被美國FDA批準(zhǔn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用1胰島素與促泌劑的作用部位雖然不同，但其結(jié)果均為提高體內(nèi)胰島素水平2胰島素磺脲類體重↑↑↑低血糖↑↑↑1、AnnPharmacother1998;32:1044-52.2、DiabetesMetabResRev2021;24:3–13.胰島素強化治療患者–隨訪時距基線的變化(平均6.1年)*p<0.01與基線相比#p<0.01與第一個四分之一隨訪結(jié)果相比–10–8–6–4–202468收縮壓總膽固醇舒張壓LDLHDL距基線變化的百分比*#*#*#*#*#第一個四分之一體重增加第四個四分之一體重增加Purnelletal.JAMA1998;280:140–6使用胰島素的患者體重增加與心血管風(fēng)險

增加有關(guān)(datafromDCCT)

25機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留TZD引起的水鈉潴留、體重增加,加重心衰風(fēng)險Met+SU是目前最為常用的聯(lián)合方案PanC,etal.CurrMedResOpin.2021Jan;25(1):39-45臨床研究顯示，

雙胍聯(lián)合磺脲可能提高CVD住院和死亡風(fēng)險111.71.32.291.862.432.240.00.51.01.52.02.53.0心血管死亡心血管住院經(jīng)多變量調(diào)整后的風(fēng)險比二甲雙胍磺脲類Met→+SuSu→+MetEvansJMMetal.Diabetologia2006,49:930-6.薈萃研究證明：

磺脲與雙胍聯(lián)用未顯著增加全因死亡風(fēng)險DiabetesCare,2021，31:1672–1678相對危險比〔95%CI〕事件數(shù)/總數(shù)聯(lián)合治療對照組薈萃研究證明：磺脲與二甲雙胍聯(lián)合

顯著增加CVD入院和死亡復(fù)合終點的危險

相對危險比事件數(shù)/總數(shù)（95%CI）聯(lián)合治療對照組1.04(0.62,1.75)未標(biāo)注未標(biāo)注1.86(1.33,2.61)未標(biāo)注未標(biāo)注0.96(0.82,1.12)264/1081541/21381.38(1.13,1.69）未標(biāo)注未標(biāo)注2.24（1.26,3.99）133/1252229/22861.86（1.03,3.35）92/985229/22861.52(0.84,2.76)12/113229/22861.43(1.10,1.85)P=0.001Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006)〔A〕Evans(2006)〔B〕Evans(2006)〔C〕所有0.251.04.0DiabetesCare,2021，31:1672–1678目錄聯(lián)合用藥是糖尿病患者血糖管理的最終解決方案合理的聯(lián)合用藥應(yīng)符合的原那么聯(lián)合用藥患者離平安達標(biāo)有多遠？阿卡波糖，聯(lián)合用藥患者平安達標(biāo)的保障碳水化合物吸收十二指腸空腸回腸未服用拜唐蘋

服用拜唐蘋

空腸回腸空腸回腸未服用拜唐蘋

服用拜唐蘋

碳水化合物吸收碳水化合物拜唐蘋作用機制獨特：延緩碳水化合物吸收基于獨特的作用機制，

拜唐蘋可與各類降糖藥物聯(lián)合使用拜唐蘋降低中國2型糖尿病患者HbA1c更有效HbA1c變化(%)VandeLaarFetal.DiabetesCare2005;28:154-75。2DiabetMed.2021Apr;25(4):435-41.2.初診2型糖尿病患者，治療24周DPP-4抑制劑〔100mg/d,bid，n=441〕vs拜唐蘋〔300mg/d，tid，n=220〕1.薈萃分析41項研究，評價拜唐蘋單一治療的死亡率、發(fā)病率、血糖控制、胰島素水平、血脂、體重和副作用12UKPDS：

拜唐蘋進一步降低不達標(biāo)患者HbA1c0.5%UKPDS44,DiabetesCare,1999(22),960-4基線情況共入選1946例患者，每組各973例，其中14％的患者之前用飲食干預(yù)，52％的患者用單藥治療，34％的患者用聯(lián)合治療，平均病程8年，平均HbA1c8.7%胰島素治療患者加用拜唐蘋的研究目的：探討接受胰島素治療但血糖不穩(wěn)定的糖尿病患者加用拜唐蘋是否可降低血糖波動方法：納入了27例接受胰島素治療的糖尿病患者〔含1型糖尿病患者〕在拜唐蘋治療前后持續(xù)監(jiān)測72小時的血糖水平MaYanrong,GeJiapu,ADA2021.常用的血糖波動評估指標(biāo)日間血糖平均絕對差(MODD)：2個連續(xù)24小監(jiān)測期間測定之，其相匹配測定值間的平均絕對差日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE)：24小時動態(tài)血糖監(jiān)測期間大于1個SD的為有效波動，MAGE為所有有效波動的平均值夜間低血糖持續(xù)時間與幅度拜唐蘋與胰島素聯(lián)合降低日內(nèi)血糖波動幅度與治療前相比：P<0.001MaYanrong,GeJiapu,ADAposter2021.121086420MAGE(mmol/L)治療前75mg150mg300mg拜唐蘋5.823.993.533.09MAGE：血糖波動的幅度拜唐蘋與胰島素聯(lián)合降低夜間低血糖風(fēng)險與治療前相比：P<0.001100