免疫療法耐藥性機(jī)制

1/1免疫療法耐藥性機(jī)制第一部分腫瘤新生抗原喪失 2第二部分免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào) 4第三部分髓源性抑制細(xì)胞積累 8第四部分腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié) 11第五部分治療相關(guān)性抗原消失 13第六部分表觀遺傳修飾變化 17第七部分信號傳導(dǎo)通路異常 20第八部分免疫細(xì)胞功能缺陷 24

第一部分腫瘤新生抗原喪失關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)MHC-I抗原呈現(xiàn)異常

*腫瘤細(xì)胞可下調(diào)或喪失MHC-I的表達(dá)，從而逃避CD8+T細(xì)胞的識別和殺傷。

*影響MHC-I表達(dá)的機(jī)制包括突變、表觀遺傳調(diào)控和免疫調(diào)節(jié)因子分泌。

*靶向MHC-I表達(dá)通路或利用MHC-I類似物可以逆轉(zhuǎn)腫瘤新生抗原喪失，恢復(fù)免疫監(jiān)視和應(yīng)答。

抗原處理和遞呈缺陷

*腫瘤細(xì)胞可通過突變或表觀遺傳改變影響免疫蛋白酶體的功能，從而破壞抗原加工和遞呈。

*缺陷的抗原處理和遞呈會導(dǎo)致腫瘤新生抗原缺乏或不充分，阻礙T細(xì)胞激活。

*靶向免疫蛋白酶體或抗原遞呈相關(guān)通路可以克服缺陷，促進(jìn)免疫應(yīng)答。腫瘤新生抗原喪失

腫瘤新生抗原喪失是免疫療法產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制之一。腫瘤新生抗原是腫瘤細(xì)胞在癌變過程中獲得的獨(dú)特分子，能夠被患者的免疫系統(tǒng)識別并攻擊。然而，隨著疾病的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞可以采取各種策略來喪失這些新生抗原，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷。

新生抗原丟失發(fā)生的頻率

新生抗原喪失在多種癌癥類型中均有報道，其發(fā)生頻率因癌癥類型和個體患者而異。研究表明，在晚期黑色素瘤中，約30-50%的患者會出現(xiàn)新生抗原喪失。肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌等其他癌癥類型的新生抗原丟失率也相當(dāng)高。

新生抗原丟失的機(jī)制

腫瘤細(xì)胞喪失新生抗原的機(jī)制有多種，包括：

*抗原基因突變或缺失：這些突變或缺失可導(dǎo)致編碼新生抗原的基因功能喪失，從而使腫瘤細(xì)胞不再表達(dá)該抗原。

*抗原加工和呈遞途徑的改變：腫瘤細(xì)胞可以抑制或改變抗原加工和呈遞途徑，從而減少新生抗原的生成和呈遞給免疫細(xì)胞。

*免疫逃避途徑的激活：腫瘤細(xì)胞可以激活免疫逃避途徑，例如，表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，以抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)。這可能導(dǎo)致新生抗原特異性T細(xì)胞功能受損或耗竭。

*腫瘤異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞亞群可能表達(dá)不同的抗原譜。隨著腫瘤的演變，新生抗原表達(dá)模式可能會發(fā)生變化，從而產(chǎn)生能夠逃避免疫攻擊的異質(zhì)性細(xì)胞群體。

新生抗原丟失對免疫療法的意義

新生抗原喪失對免疫療法具有重要的影響。當(dāng)腫瘤細(xì)胞喪失新生抗原時，它們對免疫治療藥物的反應(yīng)性會降低，從而導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。這對于靶向新生抗原的免疫療法（如嵌合抗原受體T細(xì)胞療法和個性化癌癥疫苗）尤其成問題。

應(yīng)對新生抗原丟失的策略

為了克服新生抗原丟失帶來的耐藥性挑戰(zhàn)，研究人員正在探索以下策略：

*聯(lián)合治療：將免疫療法與其他治療方法（例如靶向治療或化療）相結(jié)合，可以靶向不同的耐藥機(jī)制，提高治療效果。

*廣譜免疫療法：開發(fā)針對多種新生抗原或抗原表位的免疫療法，以減少新生抗原丟失的影響。

*動態(tài)監(jiān)測：通過定期監(jiān)測新生抗原表達(dá)模式，可以識別耐藥的出現(xiàn)并調(diào)整治療策略。

*免疫新生抗原：利用合成新生抗原或修飾現(xiàn)有抗原，以增強(qiáng)患者的免疫反應(yīng)并克服抗原丟失。

結(jié)論

腫瘤新生抗原喪失是免疫療法產(chǎn)生耐藥性的常見機(jī)制。深入了解導(dǎo)致新生抗原丟失的機(jī)制至關(guān)重要，以便開發(fā)有效的策略來克服這種耐藥性。通過結(jié)合聯(lián)合治療、廣譜免疫療法和動態(tài)監(jiān)測，我們可以提高免疫療法的持久緩解率并為癌癥患者提供更好的治療效果。第二部分免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)與免疫治療耐藥性

1.免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤免疫中發(fā)揮抑制性作用，其上調(diào)可抑制T細(xì)胞的殺傷功能。

2.腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子，如基因擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和翻譯后修飾。

3.免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視，使其對免疫療法產(chǎn)生耐藥性。

PD-1/PD-L1途徑在上調(diào)中的作用

1.PD-1/PD-L1途徑是免疫檢查點(diǎn)分子中最重要的通路之一，在免疫治療耐藥性中扮演著重要角色。

2.腫瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生PD-L1或表達(dá)PD-1與其結(jié)合，抑制T細(xì)胞的效應(yīng)功能，從而逃逸免疫反應(yīng)。

3.PD-1/PD-L1途徑的上調(diào)可通過多種機(jī)制介導(dǎo)，包括細(xì)胞因子調(diào)節(jié)、表觀遺傳改變和微環(huán)境因素影響。

CTLA-4在上調(diào)中的作用

1.CTLA-4是另一種重要的免疫檢查點(diǎn)分子，其上調(diào)也與免疫治療耐藥性有關(guān)。

2.CTLA-4與CD28競爭結(jié)合B7分子，從而抑制T細(xì)胞的激活和增殖。

3.腫瘤細(xì)胞可以通過分泌促炎因子、激活促腫瘤信號通路等機(jī)制上調(diào)CTLA-4的表達(dá)。

其他免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)

1.除了PD-1和CTLA-4之外，還有其他免疫檢查點(diǎn)分子參與腫瘤免疫逃逸，如LAG-3、TIM-3、TIGIT等。

2.這些分子通過不同的機(jī)制抑制T細(xì)胞功能，包括干擾信號傳導(dǎo)、促進(jìn)T細(xì)胞耗竭和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生。

3.其上調(diào)與免疫治療耐藥性密切相關(guān)，并可能作為聯(lián)合免疫治療策略的靶點(diǎn)。

免疫檢查點(diǎn)分子的聯(lián)合上調(diào)

1.腫瘤細(xì)胞通常同時上調(diào)多個免疫檢查點(diǎn)分子，形成免疫逃逸的冗余機(jī)制。

2.多個免疫檢查點(diǎn)分子的聯(lián)合上調(diào)進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能，加劇免疫治療耐藥性。

3.聯(lián)合封鎖多種免疫檢查點(diǎn)分子已被證明可以克服耐藥性，提升免疫治療的療效。

腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)

1.腫瘤微環(huán)境中的因素，如促炎細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)等，可以促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)。

2.髓系抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和其他免疫抑制細(xì)胞可以產(chǎn)生抑制性因子，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子。

3.靶向腫瘤微環(huán)境中的因子，以減少免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)，有望增強(qiáng)免疫治療的療效。引言

腫瘤微環(huán)境（TME）包含復(fù)雜的調(diào)節(jié)因素，包括抑制性受體，這些受體通過抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)??胞的活性來抑制抗腫瘤反應(yīng)。這些受體被稱為“??T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）”，包括程序性死亡1受體(PD-1)、T淋巴細(xì)??胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和淋巴瘤激活受體(LAG-3)等??。

T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）上調(diào)是腫瘤逃避的一種常見策略，可以通過以下途徑發(fā)生：

*轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)：轉(zhuǎn)錄因子，如STAT3、NF-κB和STAT5，可以上調(diào)PD-1、CTLA-4和LAG-3的表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄因子響應(yīng)促炎因子，如IL-6和IL-10，在腫瘤微環(huán)境中富集。

*微小RNA（miRNA）下調(diào)：miRNA是非編碼RNA，可以通過降解靶mRNA來抑制gene表達(dá)。miR-150、miR-200和miR-34等miRNA已被證明可以靶向PD-1和CTLA-4mRNA，抑制它們的表達(dá)。在腫瘤中，這些miRNA通常被下調(diào)，釋放對PD-1和CTLA-4的抑制。

*表觀遺傳調(diào)控：表觀遺傳調(diào)控，如DNA甲基化和組??蛋白質(zhì)修飾，可以通過影響靶g(shù)ene的可及性來調(diào)節(jié)gene表達(dá)。在腫瘤中，PD-1和CTLA-4的啟動子區(qū)域經(jīng)常被甲基化，抑制它們的轉(zhuǎn)錄。這種甲基化可以被DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)PD-1和CTLA-4的表達(dá)。

LTFR上調(diào)的后果

LTFR上調(diào)通過以下途徑影響抗腫瘤反應(yīng)：

*T淋巴細(xì)??胞耗竭：LTFR信號會抑制T淋巴細(xì)??胞激活和增殖，并誘導(dǎo)耗竭。耗竭的T淋巴細(xì)??胞功能受損，無法控制腫瘤生長。

*抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)??胞（Treg）功能：LTFR信號可以抑制Treg的抑制活性，使Treg無法控制抗腫瘤反應(yīng)。

*髓源性抑制性T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）（MDSC）的產(chǎn)生：LTFR信號可以誘導(dǎo)MDSC的產(chǎn)生，這些MDSC是抑制性髓源性細(xì)??胞，可以通過產(chǎn)生抑制性因子抑制T淋巴細(xì)??胞活性。

臨床意義

LTFR上調(diào)是腫瘤耐藥性的一種常見原因，限制了癌癥T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）的效率。針對T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）的抗體，如抗PD-1和抗CTLA-4抗體，已成功地應(yīng)用于癌癥的臨床，但耐藥性仍然是這些療法面臨的挑戰(zhàn)。了解T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）上調(diào)的調(diào)節(jié)因子和后果對于克服耐藥性至關(guān)重要。

持續(xù)的研究

對T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）上調(diào)調(diào)節(jié)因??素和后果的研究正在進(jìn)行中。正在探索靶向這些因??素的新策略，以恢復(fù)抗腫瘤反應(yīng)并克服耐藥性。此外，正在研究整合T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）阻斷與其他療法的聯(lián)合療法，以最大限度地抑制腫瘤生長。

與其他耐藥性機(jī)??制的相關(guān)性

LTFR上調(diào)與其他耐藥性機(jī)??制密切相關(guān)，包括：

*腫瘤異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)不同克隆的T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）表達(dá)異質(zhì)性可以限制T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）阻斷的療效。

*抗原呈遞缺陷：腫瘤可以逃避抗腫瘤反應(yīng)，通過下調(diào)主要T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）復(fù)合物（MHCI）或抗原加工和呈遞途徑中的其他成分。

*T淋巴細(xì)??胞功能障礙：腫瘤可以抑制T淋巴細(xì)??胞功能，通過產(chǎn)生抑制性因子或表達(dá)抑制性受體，如PD-1和CTLA-4。

綜述

LTFR上調(diào)是腫瘤逃避的一種常見策略，可以限制抗腫瘤反應(yīng)。了解T淋巴細(xì)??胞功能受體（LTFR）上調(diào)的調(diào)節(jié)因子和后果對于克服耐藥性至關(guān)重要。正在進(jìn)行的研究探索靶向這些因??素的新策略，以恢復(fù)抗腫瘤反應(yīng)并克服耐藥性。第三部分髓源性抑制細(xì)胞積累關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)髓源性抑制細(xì)胞積累

1.髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是一種髓系衍生的免疫抑制細(xì)胞，在癌癥和慢性炎癥性疾病中積累。

2.MDSC通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括抑制T細(xì)胞激活和效應(yīng)功能、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，以及產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子。

3.MDSC積累與免疫療法耐藥性有關(guān)，因?yàn)樗鼈兛梢砸种芓細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

MDSC招募和分化

1.腫瘤微環(huán)境中釋放的炎癥細(xì)胞因子，如GM-CSF和IL-6，能促進(jìn)MDSC的招募和分化。

2.MDSC可以由骨髓中的前體細(xì)胞分化而來，也可以由腫瘤細(xì)胞直接誘導(dǎo)分化。

3.MDSC分化受到轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控，如STAT3、IRF8和EZH2。

MDSC表型和功能

1.MDSC是一個異質(zhì)群體，具有不同的表型和功能。

2.MDSC通常表達(dá)CD33、CD11b和Gr-1（Ly6G/Ly6C）標(biāo)記物。

3.MDSC具有抑制性功能，包括抑制T細(xì)胞激活、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子。

MDSC在免疫療法耐藥性中的作用

1.MDSC積累與免疫療法耐藥性有關(guān)，因?yàn)樗鼈兛梢砸种泼庖忒煼ǖ目鼓[瘤效應(yīng)。

2.MDSC可以通過抑制T細(xì)胞激活、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生和產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子來抑制免疫療法。

3.靶向MDSC是克服免疫療法耐藥性的潛在策略。

克服MDSC介導(dǎo)的耐藥性

1.靶向MDSC可以克服免疫療法耐藥性，方法包括抑制MDSC的招募和分化、增強(qiáng)MDSC的分化和功能以及阻斷MDSC的免疫抑制活性。

2.正在開發(fā)多種策略來靶向MDSC，包括單克隆抗體、小分子抑制劑和細(xì)胞療法。

3.聯(lián)合免疫療法和MDSC靶向治療可以提高治療效果，克服免疫療法耐藥性。髓源性抑制細(xì)胞積累

髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是一類異質(zhì)性細(xì)胞群，在免疫抑制中發(fā)揮重要作用。在免疫療法耐藥中，MDSC的積累被認(rèn)為是一種重要的耐藥機(jī)制。

MDSC的表型和功能

MDSC起源于骨髓前體細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中分化為具有免疫抑制功能的未成熟髓系細(xì)胞。它們表現(xiàn)出多種免疫表面標(biāo)記，包括CD33、CD11b、GR-1（Ly6G/Ly6C）和CD14。

MDSC的免疫抑制功能可以通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)，包括：

*抑制T細(xì)胞增殖和活化：MDSC通過釋放免疫抑制性細(xì)胞因子（例如白細(xì)胞介素-10[IL-10]和轉(zhuǎn)化生長因子-β[TGF-β]）和產(chǎn)生活性氧(ROS)來抑制T細(xì)胞的增殖和活化。

*誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡：MDSC表達(dá)程序性死亡配體1(PD-L1)和Fas配體(FasL)，可以通過這些配體誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。

*抑制自然殺傷(NK)細(xì)胞功能：MDSC分泌免疫抑制性細(xì)胞因子，例如IL-10和TGF-β，從而抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分化：MDSC通過釋放TGF-β和IL-10等細(xì)胞因子，促進(jìn)Treg的分化和擴(kuò)增。Treg進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

MDSC在免疫療法耐藥中的作用

在免疫療法耐藥中，MDSC的積累被認(rèn)為是導(dǎo)致耐藥的幾個關(guān)鍵因素之一。

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥：MDSC表達(dá)PD-L1、CD80和CD86等免疫檢查點(diǎn)分子，它們可以與T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)受體結(jié)合并抑制T細(xì)胞活化。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中，MDSC可以通過增加PD-L1表達(dá)來削弱治療的療效。

*嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法耐藥：MDSC可以抑制CART細(xì)胞的增殖、效應(yīng)功能和持久性。它們通過釋放免疫抑制性細(xì)胞因子和ROS，以及激活CART細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)受體來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。

*腫瘤細(xì)胞疫苗耐藥：MDSC可以抑制腫瘤細(xì)胞疫苗引發(fā)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。它們通過抑制抗原特異性T細(xì)胞的增殖和活化，以及促進(jìn)Treg分化來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。

靶向MDSC以克服免疫療法耐藥性

克服MDSC介導(dǎo)的免疫療法耐藥性是提高免疫療法療效的一個關(guān)鍵領(lǐng)域。有幾種策略可以靶向MDSC：

*MDSC耗竭：使用化學(xué)療法或放射療法殺死MDSC。

*MDSC分化阻斷：使用靶向髓系生長因子或信號通路的藥物阻斷MDSC分化。

*MDSC功能抑制：使用靶向免疫抑制性細(xì)胞因子或配體的藥物抑制MDSC功能。

*MDSC重新編程：使用表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑或其他方法重新編程MDSC為促炎表型。

通過靶向MDSC，有可能克服免疫療法耐藥性并提高患者對免疫療法的反應(yīng)率。第四部分腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)

1.腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的組成和功能受到多種因素的影響，包括腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和趨化因子，以及免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，如髓細(xì)胞衍生抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的存在。

2.腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)免疫抑制介質(zhì)的表達(dá)，例如程序性死亡配體1(PD-L1)和吲哚胺2,3-雙氧合酶(IDO)，抑制T細(xì)胞活性，促進(jìn)免疫耐受。

3.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞可以通過釋放免疫抑制因子，如白介素10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

主題名稱：細(xì)胞外基質(zhì)重塑

腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)

腫瘤微環(huán)境（TME）是一組圍繞腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，包括免疫細(xì)胞、血管、纖維母細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和其他成分。TME在免疫療法抗性中起著至關(guān)重要的作用。

免疫細(xì)胞異常

*抑制性免疫細(xì)胞擴(kuò)增：TME中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）等抑制性免疫細(xì)胞數(shù)量增加，它們抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*功能抑制：效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）在TME中功能受損，表現(xiàn)出細(xì)胞毒性減弱、增殖抑制和細(xì)胞因子產(chǎn)生減少。

血管生成

*血管密度增加：腫瘤血管系統(tǒng)異常，血管密度增加，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

*血管畸形：腫瘤血管不成熟且畸形，導(dǎo)致氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)輸送受損，創(chuàng)造有利于耐藥性的低氧環(huán)境。

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑

*ECM沉積：TME中膠原蛋白和糖胺聚糖等ECM成分沉積增加，形成物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞滲透和抗腫瘤藥物傳遞。

*ECM組成改變：ECM成分的異常改變，如纖連蛋白的剪接變體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。

免疫檢查點(diǎn)通路的激活

*檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加：如PD-1、CTLA-4和LAG-3等免疫檢查點(diǎn)蛋白在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上表達(dá)增加，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*配體上調(diào)：免疫檢查點(diǎn)蛋白的配體，如PD-L1、B7-1和B7-2，在腫瘤細(xì)胞和TME中上調(diào)，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫抑制。

代謝重編程

*能量代謝：腫瘤細(xì)胞通過糖酵解和氧化磷酸化等途徑重新編程其代謝，產(chǎn)生能量并逃避免疫細(xì)胞的殺傷。

*免疫細(xì)胞代謝：TME中的免疫細(xì)胞，如Teff細(xì)胞，也經(jīng)歷代謝重編程，導(dǎo)致功能受損和抗腫瘤活性降低。

其他機(jī)制

*免疫原性低：腫瘤細(xì)胞可以通過減少抗原呈遞和表達(dá)，以及釋放免疫抑制性分子，來逃避免疫監(jiān)視。

*藥代動力學(xué)改變：TME中的異常血管生成和ECM沉積影響抗腫瘤藥物的分布和滲透，從而降低療效。

*表觀遺傳修飾：腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的表觀遺傳修飾異常，導(dǎo)致基因表達(dá)改變和免疫功能失調(diào)。

應(yīng)對策略

了解腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)在免疫療法抗性中的作用至關(guān)重要。應(yīng)對策略包括：

*靶向免疫抑制性細(xì)胞

*阻斷血管生成

*修飾ECM

*調(diào)控免疫檢查點(diǎn)通路

*改善免疫細(xì)胞代謝

*增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性第五部分治療相關(guān)性抗原消失關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)治療相關(guān)性抗原消失

1.免疫療法中，治療相關(guān)性抗原消失是指靶抗原在治療過程中丟失或表達(dá)降低，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法識別和攻擊癌細(xì)胞。

2.抗原消失的機(jī)制包括：表觀遺傳或基因突變導(dǎo)致靶抗原表達(dá)降低；免疫編輯選擇出失去或低表達(dá)靶抗原的癌細(xì)胞；宿主免疫反應(yīng)的抑制性調(diào)節(jié)影響靶抗原的呈現(xiàn)。

抗原表觀遺傳修飾

1.DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳修飾可影響靶抗原基因的表達(dá)。

2.治療過程中，某些表觀遺傳修飾的改變會導(dǎo)致靶抗原表達(dá)沉默，從而降低癌細(xì)胞的免疫原性。

3.研究表明，組蛋白去甲基酶抑制劑等表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可恢復(fù)靶抗原表達(dá)，增強(qiáng)免疫治療效果。

免疫編輯的抗原逃逸

1.免疫療法誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)會選擇性壓力，導(dǎo)致癌細(xì)胞失去或低表達(dá)靶抗原，以逃避免疫識別。

2.免疫編輯過程涉及到自然殺傷細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相互作用。

3.通過靶向免疫編輯相關(guān)的信號通路，例如抑制PD-1或CTLA-4，可以克服抗原逃逸。

宿主免疫介導(dǎo)的抗原調(diào)節(jié)

1.宿主的免疫反應(yīng)可能會抑制靶抗原的呈現(xiàn)和識別。

2.髓系抑制細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞可釋放免疫抑制性因子，干擾抗原呈遞和免疫激活。

3.聯(lián)合免疫療法與免疫抑制劑拮抗劑可解除免疫抑制，增強(qiáng)靶抗原的識別和免疫反應(yīng)。

腫瘤異質(zhì)性和克隆進(jìn)化

1.腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致不同癌細(xì)胞亞群表達(dá)靶抗原的水平不同，為抗原消失提供了基礎(chǔ)。

2.治療過程中，耐藥克隆會通過獲得性突變或表觀遺傳改變，失去靶抗原表達(dá)，促進(jìn)耐藥性的發(fā)展。

3.克隆進(jìn)化研究有助于預(yù)測耐藥性機(jī)制，指導(dǎo)聯(lián)合治療策略的優(yōu)化。

前沿研究方向

1.利用單細(xì)胞測序技術(shù)，繪制癌細(xì)胞異質(zhì)性圖譜，識別抗原消失相關(guān)的耐藥克隆。

2.開發(fā)新的免疫療法，靶向免疫編輯和宿主免疫介導(dǎo)的抗原調(diào)節(jié)，克服耐藥性。

3.探索生物標(biāo)志物，預(yù)測抗原消失的風(fēng)險，指導(dǎo)個性化治療決策。治療相關(guān)性抗原消失

治療相關(guān)性抗原消失（TRAI）是免疫療法中抗藥性產(chǎn)生的一種重要機(jī)制，在多種腫瘤類型中都有報道。

定義

TRAI是指靶向免疫檢查點(diǎn)的治療后，腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的免疫靶標(biāo)抗原減少或消失，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法識別和殺死腫瘤細(xì)胞。

機(jī)制

TRAI的機(jī)制尚未完全明了，但有以下幾種可能的途徑：

*表觀遺傳改變：免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表觀遺傳改變，導(dǎo)致免疫靶標(biāo)抗原基因的甲基化或沉默。

*抗原處理和呈遞缺陷：治療后，腫瘤細(xì)胞的抗原處理和呈遞機(jī)制可能受損，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法識別和靶向腫瘤細(xì)胞。

*抗原逃避機(jī)制：腫瘤細(xì)胞可能激活抗原逃避機(jī)制，例如抗原下調(diào)、變異或丟失，以規(guī)避免疫識別。

*免疫編輯：免疫療法可能會導(dǎo)致免疫編輯，即免疫系統(tǒng)消除表達(dá)免疫靶標(biāo)抗原的腫瘤細(xì)胞，而保留未表達(dá)這些抗原的細(xì)胞，從而導(dǎo)致抗藥性的出現(xiàn)。

影響因素

TRAI的發(fā)生受多種因素影響，包括：

*腫瘤類型：TRAI在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌等腫瘤類型中更為常見。

*治療方案：PD-1和CTLA-4抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑更可能誘導(dǎo)TRAI。

*治療持續(xù)時間：TRAI通常在治療后幾個月或幾年內(nèi)發(fā)生，隨著治療持續(xù)時間的延長，其風(fēng)險增加。

*腫瘤突變負(fù)荷：腫瘤突變負(fù)荷低的腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療更易產(chǎn)生TRAI。

臨床意義

TRAI的臨床意義重大，因?yàn)樗c治療反應(yīng)差、預(yù)后不良和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)。因此，了解TRAI的機(jī)制和監(jiān)測治療期間抗原表達(dá)的改變對于優(yōu)化免疫療法的治療策略至關(guān)重要。

檢測方法

TRAI可以通過多種方法檢測，包括：

*免疫組織化學(xué)染色：評估腫瘤組織中免疫靶標(biāo)抗原的表達(dá)水平。

*流式細(xì)胞術(shù)：檢測腫瘤細(xì)胞表面免疫靶標(biāo)抗原的表達(dá)。

*下一代測序（NGS）：鑒定腫瘤細(xì)胞中免疫靶標(biāo)抗原基因的變異或丟失。

應(yīng)對策略

應(yīng)對TRAI有以下幾種策略：

*聯(lián)合療法：將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他療法（例如靶向治療或放射治療）聯(lián)合使用，以克服TRAI。

*免疫原性恢復(fù)：使用策略來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，例如使用表觀遺傳調(diào)節(jié)劑或熱休克蛋白抑制劑。

*免疫監(jiān)測：密切監(jiān)測患者治療期間抗原表達(dá)的改變，并根據(jù)需要調(diào)整治療方案。

結(jié)論

TRAI是免疫療法中耐藥性產(chǎn)生的一個重要機(jī)制，了解其機(jī)制和監(jiān)測抗原表達(dá)的改變對于優(yōu)化免疫療法的治療策略至關(guān)重要。正在進(jìn)行的研究正在探索應(yīng)對TRAI的新策略，以提高免疫療法的療效和患者預(yù)后。第六部分表觀遺傳修飾變化關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)DNA甲基化

1.DNA甲基化涉及在CpG島中胞嘧啶殘基上的甲基添加，通常與基因沉默相關(guān)。

2.在免疫療法耐藥細(xì)胞中，關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)蛋白的啟動子區(qū)域通常被甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)降低。

3.通過DNA甲基化抑制劑或表觀遺傳編輯技術(shù)，可以逆轉(zhuǎn)DNA甲基化，恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，提高免疫療法的療效。

組蛋白修飾

1.組蛋白修飾，如乙?；?、甲基化和泛素化，影響基因表達(dá)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。

2.在免疫療法耐藥細(xì)胞中，某些組蛋白修飾與免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)的抑制相關(guān)。

3.靶向組蛋白修飾酶的抑制劑可以調(diào)節(jié)組蛋白修飾，恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞活性。

非編碼RNA

1.非編碼RNA，如microRNA和長鏈非編碼RNA，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

2.一些非編碼RNA被發(fā)現(xiàn)在免疫療法耐藥發(fā)展中發(fā)揮作用，它們可以抑制免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)或調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。

3.靶向非編碼RNA的治療方法，如反義寡核苷酸和RNA干擾，有望克服免疫療法耐藥性。

染色質(zhì)重塑

1.染色質(zhì)重塑涉及改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和可及性，影響基因表達(dá)。

2.在免疫療法耐藥細(xì)胞中，染色質(zhì)重塑可能導(dǎo)致關(guān)鍵免疫基因的沉默或激活異常。

3.靶向染色質(zhì)重塑酶的抑制劑可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，改善基因可及性，增強(qiáng)免疫療法的療效。

轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控

1.轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

2.在免疫療法耐藥細(xì)胞中，某些轉(zhuǎn)錄因子可能被抑制或激活異常，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)的改變。

3.通過靶向轉(zhuǎn)錄因子或其調(diào)節(jié)途徑，可以恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)免疫療法的療效。

表觀遺傳治療策略

1.表觀遺傳治療策略，如表觀遺傳藥物、基因編輯技術(shù)和表觀遺傳疫苗，可以逆轉(zhuǎn)免疫療法耐藥細(xì)胞中的表觀遺傳變化。

2.這些策略可以恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，改善T細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫療法的療效。

3.隨著表觀遺傳研究的深入，表觀遺傳治療策略有望成為克服免疫療法耐藥性的有力工具。表觀遺傳修飾變化導(dǎo)致免疫療法耐藥性

表觀遺傳學(xué)是指基因表達(dá)的變化不涉及DNA序列的改變。表觀遺傳修飾可以影響免疫細(xì)胞的基因表達(dá)譜，從而影響它們的特性和功能。

DNA甲基化

DNA甲基化是表觀遺傳修飾最常見形式之一。在免疫療法耐藥中，DNA甲基化可以導(dǎo)致免疫抑制性基因的激活或免疫激活性基因的沉默。例如，研究顯示：

*在黑色素瘤細(xì)胞中，PD-L1基因啟動子區(qū)域甲基化的減少與對免疫檢查點(diǎn)阻斷劑耐藥相關(guān)。

*在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，T細(xì)胞受體基因啟動子區(qū)域甲基化的增加導(dǎo)致免疫耐受和對T細(xì)胞療法的耐藥性。

組蛋白修飾

組蛋白修飾，如乙?；?、甲基化和泛素化，會改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，影響基因表達(dá)。在免疫療法耐藥中，組蛋白修飾可以導(dǎo)致免疫相關(guān)基因表達(dá)的變化。例如：

*在前列腺癌細(xì)胞中，組蛋白H3K27me3修飾的增加導(dǎo)致PD-L1基因表達(dá)增強(qiáng)，從而促進(jìn)耐藥。

*在乳腺癌細(xì)胞中，組蛋白H3K4me3修飾的減少導(dǎo)致腫瘤浸潤性T細(xì)胞的衰竭，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受損。

非編碼RNA

非編碼RNA，如microRNA、lncRNA和circRNA，在表觀遺傳調(diào)控中起重要作用。在免疫療法耐藥中，非編碼RNA可以介導(dǎo)免疫相關(guān)基因的表達(dá)。例如：

*在黑色素瘤中，microRNA-21的表達(dá)增加抑制PD-1基因表達(dá)，從而導(dǎo)致對免疫檢查點(diǎn)阻斷劑耐藥。

*在肺癌中，lncRNAMALAT1的表達(dá)增加通過募集組蛋白修飾復(fù)合物來調(diào)節(jié)免疫激活性基因的表達(dá)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損。

表觀遺傳耐藥機(jī)制的靶向

表觀遺傳修飾變化是導(dǎo)致免疫療法耐藥的一個重要機(jī)制。靶向這些變化提供了一種克服耐藥性的潛在策略。目前，一些表觀遺傳靶向藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括：

*DNA甲基化抑制劑（去甲基酶抑制劑）

*組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

*組蛋白甲基化抑制劑

*非編碼RNA靶向療法

這些藥物通過恢復(fù)免疫激活性基因的表達(dá)或抑制免疫抑制性基因的表達(dá)，有望提高免疫療法的療效，克服耐藥性。

結(jié)論

表觀遺傳修飾變化在免疫療法耐藥中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通過靶向這些變化，有可能克服耐藥性，提高免疫療法的療效。正在進(jìn)行的表觀遺傳靶向藥物的開發(fā)和臨床試驗(yàn)為免疫治療領(lǐng)域帶來了新的希望。第七部分信號傳導(dǎo)通路異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)MAPK通路異常

1.MAPK通路在細(xì)胞增殖、存活和分化中發(fā)揮重要作用。

2.在耐藥細(xì)胞中，MAPK通路可以通過多種機(jī)制被激活，包括KRAS、BRAF和NRAS突變，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長和生存。

3.靶向MAPK通路的抑制劑已顯示出在治療耐藥的免疫療法中具有潛力，但耐藥性也可能發(fā)展。

PI3K/AKT/mTOR通路異常

1.PI3K/AKT/mTOR通路參與細(xì)胞生長、代謝和免疫調(diào)節(jié)。

2.在耐藥細(xì)胞中，該通路可以通過PTEN失活、PI3K突變或AKT激活等機(jī)制被激活，導(dǎo)致細(xì)胞存活和增殖增加。

3.靶向PI3K/AKT/mTOR通路的抑制劑已被探索用于克服免疫療法耐藥性，但耐藥性也可能出現(xiàn)。

細(xì)胞凋亡通路異常

1.細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡形式，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

2.在耐藥細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡通路可能受到干擾，導(dǎo)致細(xì)胞對免疫治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡耐受。

3.調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡通路的藥物已顯示出與免疫療法聯(lián)合治療的潛力，但耐藥性也可能是一個問題。

免疫檢查點(diǎn)分子的異常表達(dá)

1.免疫檢查點(diǎn)分子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2.在耐藥細(xì)胞中，免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)可能上調(diào)，導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損和腫瘤逃避。

3.靶向免疫檢查點(diǎn)分子的單克隆抗體已取得成功，但耐藥性可能隨著時間的推移而發(fā)展。

腫瘤微環(huán)境的改變

1.腫瘤微環(huán)境包含免疫細(xì)胞、血管和基質(zhì)蛋白，它可以影響免疫療法的療效。

2.在耐藥細(xì)胞中，腫瘤微環(huán)境可能受到多種因素的影響，包括免疫抑制細(xì)胞的浸潤、血管生成和基質(zhì)重塑。

3.靶向腫瘤微環(huán)境的策略已顯示出與免疫療法聯(lián)合治療的潛力，但耐藥性仍然是一個挑戰(zhàn)。

表觀遺傳改變

1.表觀遺傳改變，例如DNA甲基化和組蛋白修飾，可以影響基因表達(dá)。

2.在耐藥細(xì)胞中，表觀遺傳改變可能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)基因的沉默或激活，導(dǎo)致免疫逃避。

3.表觀遺傳藥物已用于增強(qiáng)免疫療法的療效，但耐藥性仍然是一個需要解決的問題。信號傳導(dǎo)通路異常

概述

信號傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括T細(xì)胞活化、分化和效應(yīng)功能。在癌癥中，信號傳導(dǎo)通路異常是腫瘤細(xì)胞逃避宿主抗腫瘤應(yīng)答，并對包括CART細(xì)胞療法在內(nèi)的細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥性的一種常見機(jī)制。

主要信號傳導(dǎo)通路

參與T細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵途徑包括：

*T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)通路（TCR）：TCR信號傳導(dǎo)啟動T細(xì)胞活化，包括MAPK、NF-κB和mTOR通路。

*共刺激信號傳導(dǎo)通路（CD28、ICOS）：共刺激信號對于T細(xì)胞完全活化和生存至關(guān)重要，通過PI3K-Akt和NF-κB通路發(fā)揮作用。

*抑制性信號傳導(dǎo)通路（CTLA-4、PD-1）：抑制性信號抑制T細(xì)胞應(yīng)答，以防止過度激活和自體反應(yīng)，主要通過SHP2和PD-1酪氨酸磷酸酶發(fā)揮作用。

耐藥性機(jī)制

信號傳導(dǎo)通路異?？梢酝ㄟ^以下機(jī)制介導(dǎo)耐藥性：

*通路突變和擴(kuò)增：激活突變或驅(qū)動信號通路的癌基因?yàn)閿U(kuò)增可使腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞療法不響應(yīng)，因?yàn)榘邢蚩乖磉_(dá)不受影響。

*下游信號通路失活：腫瘤細(xì)胞可以通過使TCR或共刺激信號傳導(dǎo)通路下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)失活來逃避T細(xì)胞殺傷。

*抑制性信號通路過度激活：腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)抑制性信號受體（如CTLA-4和PD-1）的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞功能和細(xì)胞療法效應(yīng)。

*信號傳導(dǎo)通路旁路：腫瘤細(xì)胞可以激活替代的信號傳導(dǎo)通路，從而繞過靶向的通路。

T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)通路異常

*TCR鏈缺失：TCR鏈的缺失或突變可使T細(xì)胞無法識別靶標(biāo)抗原。

*TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷：影響TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的下游元件（如ZAP-70或Lck激酶）的突變可削弱T細(xì)胞活化。

共刺激信號傳導(dǎo)通路異常

*CD28或ICOS表達(dá)缺失：CD28或ICOS分子の缺失或突變可削弱T細(xì)胞共刺激信號，從而降低細(xì)胞療法效應(yīng)。

*共刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷：影響共刺激信號傳導(dǎo)級聯(lián)的下游元件（如PI3K或Akt）的突變可阻斷T細(xì)胞活化。

抑制性信號傳導(dǎo)通路異常

*CTLA-4或PD-1表達(dá)上調(diào)：CTLA-4或PD-1分子の表達(dá)上調(diào)可抑制T細(xì)胞活性，阻礙細(xì)胞療法效應(yīng)。

*抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷：影響抑制性信號傳導(dǎo)級聯(lián)的下游元件（如SHP2或PD-1酪氨酸磷酸酶）的突變可減弱T細(xì)胞抑制。

臨床意義

了解信號傳導(dǎo)通路異常在耐藥性中的作用對于優(yōu)化細(xì)胞療法策略至關(guān)重要。靶向突變的信號通路、過度激活的抑制性通路或失活的下游級聯(lián)可通過聯(lián)合療法或針對特定通路機(jī)制的調(diào)節(jié)性策略來克服耐藥性。

代表性研究

*MAPK通路突變：KRAS或BRAF突變與黑色素瘤對BRAF抑制劑的耐藥性有關(guān)，這些抑制劑靶向MAPK通路。

*TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷：Lck激酶缺失與T細(xì)胞淋巴瘤對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的耐藥性有關(guān)。

*CD28表達(dá)缺失：CD28缺失與慢性淋巴細(xì)胞白血病對抗CD20抗體利妥昔單抗的耐藥性有關(guān)。

*CTLA-4表達(dá)上調(diào)：CTLA-4表達(dá)上調(diào)與非小細(xì)胞肺癌對PD-1抑制劑納武利尤單抗的耐藥性有關(guān)。第八部分免疫細(xì)胞功能缺陷關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫細(xì)胞耗竭

1.持續(xù)的抗原刺激會導(dǎo)致免疫細(xì)胞反復(fù)激活和克隆擴(kuò)增，最終導(dǎo)致T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)缺陷、細(xì)胞因子產(chǎn)生減少和細(xì)胞毒性功能喪失。

2.腫瘤細(xì)胞釋放的免疫抑制因子，如PD-L1和TGF-β，可抑制T細(xì)胞活化和效應(yīng)功能，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。

3.免疫細(xì)胞耗竭的分子機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的異常調(diào)控、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)改變以及免疫調(diào)節(jié)受體的上調(diào)有關(guān)。

抑制性免疫細(xì)胞

1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）具有抑制免疫反應(yīng)的功能，在維持免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。然而，腫瘤可以誘導(dǎo)Tregs分化和活化，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是一類異質(zhì)性的免疫細(xì)胞群，可抑制T細(xì)胞活化和效應(yīng)功能。腫瘤微環(huán)境釋放的細(xì)胞因子和趨化因子可促進(jìn)MDSCs的生成和募集。

3.巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫中具有雙重作用，既可以介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，也可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。M2型巨噬細(xì)胞具有促腫瘤作用，可抑制T細(xì)胞活性和抗原呈遞功能。

免疫抑制受體

1.細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是重要的免疫抑制受體，在維持免疫耐受性中發(fā)揮作用。

2.腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞表面表達(dá)的免疫抑制受體與T細(xì)胞上的配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和效應(yīng)功能。

3.免疫療法的機(jī)制之一就是阻斷免疫抑制受