血小板減少病因分析概要

關(guān)于血小板減少病因分析概要2024/7/30概述血小板是由骨髓中成熟的巨核細胞的細胞質(zhì)脫落而成的每個巨核細胞可產(chǎn)生2000～7000個血小板。一個健康人每天生成血小板約1200億個。血小板平均的分布在血液中，循環(huán)血液中的血小板一般處于靜止狀態(tài)，當血管破裂時會大量聚集。正常人血液中的血小板濃度為100～300×109／L。血小板的半衰期為7～9天，主要在單核吞噬系統(tǒng)（如：脾）中清除。第2頁,共47頁，星期六，2024年，5月概述血小板生理功能粘附聚集釋放收縮第3頁,共47頁，星期六，2024年，5月粘附：指的是血小板與非血小板表面的粘著。參與此過程的物質(zhì)主要有：血小板成分：主要是細胞膜上的糖蛋白。血漿成分：主要是vWF。內(nèi)皮下成分：主要是膠原。粘附的機制：血管壁受損后，血管內(nèi)皮細胞下的膠原暴露于血液，vWF立即與膠原結(jié)合，并導致vWF變構(gòu)，隨后，變構(gòu)的vWF與血小板細胞膜上的糖蛋白結(jié)合，使得血小板粘附于受損的血管；與此同時，血小板內(nèi)鈣離子濃度升高，cAMP濃度降低，進而出現(xiàn)細胞骨架重組，引起血小板變形并增加粘性。蛋白激酶C抑制劑可抑制這個過程。第4頁,共47頁，星期六，2024年，5月聚集（aggregation）指的是血小板彼此的粘著，通常分兩個時相。第一聚集相也叫可逆聚集相；第二聚集相也叫不可逆聚集相。引起血小板聚集的物質(zhì)叫致聚劑，也叫誘導劑。病理性致聚劑包括病毒、細菌、免疫復合物、藥物等。生理性致聚劑包括：ADP：最重要的生理性致聚劑，尤其是血小板釋放出的內(nèi)源性ADP。血栓烷A2(ThromboxaneA2)膠原：血小板接觸膠原后，經(jīng)歷一個延緩期后直接進入不可逆聚集相。這可能是因為膠原在誘導聚集反應的同時，也觸發(fā)血小板釋放ADP、血栓烷A2等。凝血酶：具有和ADP相似的劑量依賴性；不同的是凝血酶誘導的聚集反應不需要纖維蛋白原的參與。第5頁,共47頁，星期六，2024年，5月釋放：血小板受到刺激后，將貯存在血小板顆粒等細胞器內(nèi)的物質(zhì)排出的現(xiàn)象。血小板釋放可能與血小板內(nèi)鈣離子濃度改變、肌動蛋白、肌球蛋白及細胞骨架等有關(guān)。釋放出的物質(zhì)包括ADP、血栓烷A2等，可進一步促進新一輪的血小板激活，引起正反饋；亦可促進止血過程中的血管收縮和凝血；也能激活抗凝和纖溶機制限制血栓的過度發(fā)展。第6頁,共47頁，星期六，2024年，5月2024/7/30收縮：當血凝塊中的血小板發(fā)生收縮時，可使血塊回縮。若血小板數(shù)量減少或功能下降，可使血塊回縮不良第7頁,共47頁，星期六，2024年，5月第8頁,共47頁，星期六，2024年，5月第9頁,共47頁，星期六，2024年，5月第10頁,共47頁，星期六，2024年，5月第11頁,共47頁，星期六，2024年，5月12概述血小板由骨髓巨核細胞產(chǎn)生，在血液中屬于最小的細胞。若檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少，特別是皮膚有出血點、淤點、淤斑或原因不明鼻出血、牙齦出血，可能隱藏多種疾病。血小板減少癥(TP)是臨床常見病癥。那么，造成血小板減少的主要原因有哪些呢？第12頁,共47頁，星期六，2024年，5月概述血液系統(tǒng)疾病(HSD)和非血液系統(tǒng)疾病(NHSD)均可引起血小板減少，因NHSD引起的TP缺乏特異性診斷標準，臨床醫(yī)生經(jīng)常難以明確TP病因，甚至引起漏診或誤診。因此，本文將引用邯鄲市第一醫(yī)院1400例TP患者的臨床資料統(tǒng)計分析，為TP早期診斷提供思路和依據(jù)。第13頁,共47頁，星期六，2024年，5月病例分析病歷資料選擇住院的1400例初診TP患者，男651例，女749例，年齡16～92〔平均(55.6±36.2)〕歲。TP診斷標準依據(jù)文獻〔1〕，血小板減少程度參照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準(NCI-CTC)3.0版〔2〕分為:Ⅰ度:(75～100)×109/L，Ⅱ度:(50～74.9)×109/L，Ⅲ度:(25～49.9)×109/L，Ⅳ度:＜25×109/L。第14頁,共47頁，星期六，2024年，5月觀察內(nèi)容觀察內(nèi)容①病因構(gòu)成比。②血小板數(shù)量、血小板壓積、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、白細胞計數(shù)(WBC)和血紅蛋白(Hb)變化，乳酸脫氫酶(LDH)及其他生化指標的變化。③骨髓情況。第15頁,共47頁，星期六，2024年，5月病因分類TP患者病因構(gòu)成比1400例TP患者的病因大致分為四類NHSD810例(57.9%)HSD414例(29.6%)診斷不明169例(12.0%)假性血小板減少癥(PTCP)7例(0.5%)。第16頁,共47頁，星期六，2024年，5月NHSD引起TPNHSD引起TP者810例:①脾功能亢進213例(26.3%)，其中乙型肝炎后肝硬化脾亢40.5%，丙型肝炎后肝硬化脾亢19.2%，酒精性肝硬化8.4%，不明原因41例19.2%，自身免疫性肝炎肝硬化、藥物性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化各0.5%，不明原因脾亢5.2%。②肝炎58例(7.2%):男26例，女32例，年齡(54±16)歲，乙型病毒性肝炎37例，丙型病毒性肝炎17例，不明原因肝炎4例。第17頁,共47頁，星期六，2024年，5月NHSD引起TP③藥物性血小板減少134例(16.5%):男60例，女74例，年齡(54±16)歲，肝素相關(guān)，硫酸氯吡格雷(波利維，化療藥物，其他④循環(huán)系統(tǒng)疾病46例(5.7%):男25例，女21例，年齡(67±11)歲，急性冠脈綜合征(ACS)35例(占循環(huán)系統(tǒng)疾病76%)，心律失常7例，風濕性心臟病3例，擴張型心肌病1例。第18頁,共47頁，星期六，2024年，5月NHSD引起TP⑤實體腫瘤42例(5.2%):男18例，女24例，年齡(59±11)歲，消化系統(tǒng)腫瘤(肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌)，肺癌，宮頸癌，甲狀腺癌，其他(膀胱癌、頸椎惡性腫瘤、口底惡性腫瘤、喉癌、腎癌、外陰癌、纖維肉瘤、乳腺癌、原發(fā)灶不明鱗狀細胞癌)。第19頁,共47頁，星期六，2024年，5月NHSD引起TP⑥風濕性疾病28例(3.5%):男6例，女22例，年齡(42±18)歲，系統(tǒng)性紅斑狼瘡21例，干燥綜合征5例，未分類2例。⑦內(nèi)分泌疾病27例(3.3%):男14例，女13例，年齡(50±15)歲，糖尿病12例，甲狀腺功能亢進11例，甲狀腺功能減退3例，垂體危象1例。第20頁,共47頁，星期六，2024年，5月NHSD引起TP⑧感染153例(18.9%):男72例，女81例，年齡(62±17)歲。⑨腎功能不全90例(11.1%):男47例，女43例，年齡(55±16)歲。⑩妊娠19例(2.3%):均為女性，年齡(30±7)歲。第21頁,共47頁，星期六，2024年，5月HSD引起的TPHSD引起的TP包括ITP、AL、AA、MDS、MA、NHL、IDA、HA、骨髓纖維化(MF)、HELLP綜合征、鐵粒幼細胞性貧血，雙相性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、Evans綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、慢性粒細胞白血病、反應性漿細胞增多癥(RP）。第22頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)NHSD引起的TP多>50×109/LHSD引起的TP多<

50×109/L。

第23頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)810例引起血小板減少的NHSD患者的PDW多數(shù)升高。414例引起血小板減少的HSD患者中，25例MA患者的PDW均升高，25例NHL患者的PDW有9例升高和16例正常。ITP及感染患者的BPC與PDW呈正相關(guān)(R=0.035，R=0.179，P＜0.05)，其他各類疾病患者的BPC與PDW無相關(guān)性。第24頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)34例ACS患者的MPV有1例升高和33例正常，25例MA患者的MPV有2例升高和23例正常，25例AA及25例MDS患者的MPV分別有6例降低、19例正常和3例降低、22例正常。腎功能不全患者BPC與MPV呈負相關(guān)(R=－0.326，P=0.01)，ITP患者BPC與MPV呈正相關(guān)(R=0.343，P=0.024)，其他各疾病患者BPC與MPV無相關(guān)性。第25頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)NHSD致TP血小板減少伴WBC及Hb異常變化的患者比例脾功能亢進引起TP患者的WBC正?；蛘呓档汀P伴有貧血發(fā)生，脾功能亢進患者合并貧血最常見，ACS患者合并貧血最不常見。感染、脾功能亢進、藥物和實體腫瘤多表現(xiàn)為三系減少。第26頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)TP患者生化指標變化LDH:感染及藥物所致血小板減少患者LDH多數(shù)增高，且與BPC均呈負相關(guān)。第27頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)TP患者骨髓情況1400例患者中459例行骨髓檢查，其中NHSD患者130例，HSD患者309例，診斷不明20例。810例NHSD患者骨髓增生活躍，巨核細胞總數(shù)在正常范圍91例，有15例巨核細胞大于150個，24例小于7個。第28頁,共47頁，星期六，2024年，5月小結(jié)166例ITP患者中121例行骨髓檢查，巨核細胞總數(shù)111(1～810)個，28例大于150個、9例小于7個，正常84例，BPC與總巨核細胞數(shù)呈負相關(guān)。產(chǎn)板巨核細胞數(shù)1(0～5)個，BPC與產(chǎn)板巨核細胞數(shù)正相關(guān)。第29頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論比較NHSD和HSD血小板減少程度，發(fā)現(xiàn)NHSD引起的血小板減少多為Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的血小板減少多為Ⅲ～Ⅳ度，所以血小板輕度減少情況下臨床醫(yī)生可能首先考慮NHSD，但仍需結(jié)合病史、體征和其他實驗室檢查明確TP病因，必要時做骨髓檢查除外HSD。第30頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論本組資料顯示，引起血小板減少的NHSD中脾功能亢進最為常見，以乙型和丙型病毒性肝炎為主，國外主要原因為酒精性肝硬化，所以對于NHSD引起的TP應注意除外肝炎后肝硬化脾功能亢進。慢性病毒性肝炎無肝硬化及脾腫大者，其血小板減少可能與肝炎病毒、細胞因子、抗體引起血小板生成障礙和抗體、免疫復合物介導的免疫破壞有關(guān)，而肝硬化脾功能亢進引起血小板減少的機制主要為血小板過多的滯留在腫大的脾臟中，人血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIg)介導免疫機制導致血小板破壞，促血小板生成素(TPO)減少也是肝硬化引起血小板減少原因之一。第31頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論本研究表明，35例ACS患者出現(xiàn)血小板減少，可能的原因與動脈粥樣硬化斑塊負荷重，血小板過多消耗，或并發(fā)右心衰竭肝臟脾臟淤血，血小板過多瘀滯有關(guān)。本組資料ACS患者的PDW以增高為主，但MPV無明顯變化。PDW主要反映血小板大小的異質(zhì)性和分布的中心趨向，MPV是血小板的算術(shù)平均容積，反映骨髓中巨核細胞的增生、代謝和血小板生成情況和循環(huán)中血小板的功能狀態(tài)，國內(nèi)外多項研究〔8～10〕均認為MPV在ACS時增高，在心肌梗死時更為明顯，是心血管疾病的風險標志，而本研究中MPV無明顯變化，原因與本研究樣本中心肌梗死病例數(shù)少，ACS病變程度輕有關(guān)。第32頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論本研究有42例實體腫瘤患者伴有血小板減少，血小板減少以Ⅰ～Ⅱ度減少為主(84.5%)，部分伴有WBC異常和(或)貧血，僅1例結(jié)腸癌患者行骨髓檢查證實無骨髓轉(zhuǎn)移，其原因可能與腫瘤相關(guān)的免疫異常或腫瘤直接侵犯骨髓導致血小板生成較少有關(guān)。報道〔11〕稱血細胞異常可以是腫瘤首發(fā)癥狀，血小板可減少亦可增多，伴或不伴貧血及WBC的變化，因此對有血象改變的TP患者要重視腫瘤的檢測。第33頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論本組資料中因血液透析、體外循環(huán)和心血管介入治療等應用肝素導致血小板減少24例，肝素誘導的TP發(fā)病機制研究較多且已經(jīng)明確。此外有90例非血液透析的腎功能不全患者出現(xiàn)血小板減少，而且BPC與CEAR呈正相關(guān)，發(fā)生機制尚不清楚。特別提出的是90例腎功能不全患者75%伴貧血，28%表現(xiàn)為三系減少，而只有17%行骨髓檢查，對腎功能不全伴貧血患者應高度警惕多發(fā)性骨髓瘤，所以對腎功能不全伴血象異常的患者應常規(guī)行骨髓檢查以排除血液系統(tǒng)疾病。第34頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論本組資料顯示，感染和藥物引起TP的病例中患者LDH多數(shù)明顯升高，且BPC與LDH均呈負相關(guān)，伴貧血者分別為48%和51%，LDH升高水平可一定程度上反映感染因子及藥物對組織細胞的破壞程度，所以對于伴有LDH升高的TP患者應注意引起組織細胞破壞的疾病。研究表明風濕性疾病及內(nèi)分泌疾病可引起血小板減少，血象改變可能是首發(fā)癥狀，本研究中有5例干燥綜合征和未分類風濕病2例，27例內(nèi)分泌疾病包括糖尿病12例、甲狀腺功能亢進11例、甲狀腺功能減退3例和垂體危象1例。所以血小板減少的患者應做風濕性疾病和內(nèi)分泌疾病相關(guān)檢查。第35頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論本組資料中發(fā)現(xiàn)7例PTCP，初診BPC范圍(32～63)×109/L。目前報道PTCP的原因主要包括乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性凝集、血小板衛(wèi)星現(xiàn)象、血小板凝集塊達白細胞大小、大血小板形成、冷凝集性和藥物誘發(fā)〔12〕。如果血小板明顯減少，臨床上無皮膚黏膜出血表現(xiàn)，一定要做外周血涂片觀察血小板數(shù)量和分布情況。第36頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論HSD是引起TP的常見病因，本組資料顯示HSD引起血小板減少以Ⅲ～Ⅳ度為主，骨髓檢查對于HSD診斷及鑒別診斷至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)HSD引起血小板減少最常見于ITP，它是一種獲得性免疫介導的以血小板減少為特征的疾病，診斷有別于其他血液系統(tǒng)疾病，需除外繼發(fā)因素〔13〕，ITP患者骨髓中巨核細胞數(shù)多增加，但產(chǎn)板巨核細胞數(shù)減少，BPC與總巨核數(shù)負相關(guān)，與產(chǎn)板巨核數(shù)正相關(guān)，表明ITP時存在血小板成熟障礙和破壞過多。有文獻報道ITP患者MPV及PDW增高，與AA比較有明顯差異〔14〕，但本組資料未顯示出明顯變化。第37頁,共47頁，星期六，2024年，5月討論總之，綜合醫(yī)院引起TP的原因繁多，幾乎涉及各系統(tǒng)疾病，病因中NHSD占半數(shù)以上，因骨髓檢查缺乏特異性改變，有時病因診斷十分困難，ITP是HSD中引起血小板減少的最主要原因，但診斷需除外繼發(fā)因素。第38頁,共47頁，星期六，2024年，5月2024/7/30病例分享1病例特點①男性，46歲；②既往體??；③緣于半年前無明顯誘因出現(xiàn)納差，乏力，伴惡心、嘔吐，燒心，不能食用油膩食物，雙下肢酸沉不適，活動后氣短，于武安市中醫(yī)院查胃鏡示（賁門右壁）慢性炎變，腹部B超示肝實質(zhì)回聲增粗，膽囊炎，診斷為“膽囊炎”，給予“消炎利膽片、參梅養(yǎng)胃、嗎丁啉、奧美拉唑、左氧氟沙星”口服后癥狀有所好轉(zhuǎn)，近兩個月來上述癥狀逐漸加重，后于武安市中醫(yī)院再次查血常規(guī)示W(wǎng)BC4.02×109/L，RBC

1.81×1012/L，PLT50×10

9/L，HGB70g/l，MCV107.3fl。門診以“貧血原因待查”收入院。1周前大便帶血，便后滴血，伴疼痛，自服通便藥后癥狀消失，體重減少約25公斤。第39頁,共47頁，星期六，2024年，5月2024/7/30④查體：T37.2℃P84次/分Bp110/70mmHgR18次/分，神清，精神一般，重度貧血貌，皮膚鞏膜無黃染、出血點及瘀斑，雙側(cè)頜下及頸部可觸及多個腫大淋巴結(jié)，最大約0.5cm×0.5cm大小，質(zhì)韌，無觸痛，活動可，其他淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，咽部稍充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，心肺腹無明顯異常，雙下肢無水腫。⑤輔助檢查：血常規(guī)WBC2.34×109/L，RBC1.37×10

12/L，PLT51×10

9/L，HGB52g/l，HCT14.5，MCV105.8fl，MCVH38pg，MCHC359g/l，LY%53.4%，NE%42.4%；骨髓象示巨幼細胞性貧血，肝膽脾CT結(jié)果示肝實質(zhì)內(nèi)呈樹枝狀低密度影，脾臟密度較低，膽囊輕度增大，膽總管結(jié)構(gòu)顯示差；胃鏡示賁門炎？慢性淺表-萎縮胃炎？胃鏡結(jié)果示賁門炎？慢性淺表-萎縮胃炎？（胃竇咬檢）慢性淺表性胃炎（重度），部分腺體呈增生及腺上皮腸上皮化生；（胃體、賁門咬檢）慢性淺表性胃炎（重度）。診斷：1.營養(yǎng)性貧血2.慢性淺表性胃炎(重度)3.膽囊炎第40頁,共47頁，星期六，2024年，5月病例分享2病例特點：①女性，36歲；②既往“神經(jīng)性頭痛”病史20年，間斷出現(xiàn)頭痛；③患者緣于1年前無明顯誘因出現(xiàn)鼻衄，于當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示血小板減少（具體數(shù)值不詳），給予口服“強的松”及止血藥（具體用藥不詳）后出血停止，血小板較前上升（具體數(shù)值不詳），未恢復正常，未予重視，未再服藥，1個半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力，伴活動后氣短，休息后好轉(zhuǎn)，未予重視，著涼后出現(xiàn)右側(cè)膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及雙足背疼痛，保暖后關(guān)節(jié)疼痛可減輕甚至消失，乏力無減輕，于“邯鄲市中心醫(yī)院”就診，查血常規(guī)示“PLT43×10

9/L”，骨髓象檢查示“骨髓中粒巨兩系增生活躍，有輕度成熟障礙表現(xiàn)”，給予口服“葉酸、維生素B12、地榆生白片及氨肽素”，患者自覺乏力癥狀無減輕，復查血常規(guī)血小板無明顯改變，為進一步治療于“河北工程大學附屬醫(yī)院”就診，行貧血三項示“葉酸0.26ng/ml，”，生化檢查示“球蛋白46g/l”，建議患者進一步檢查，患者為進一步診治于“石家莊第一醫(yī)院”就診，查血常規(guī)示“PLT27×10

9/L”，自身免疫抗體檢測示“抗SSA抗體陽性、抗SSB抗體弱陽性、抗Ro-52抗體陽性、抗核小體抗體陽性、抗組蛋白抗體弱陽性、抗核抗體均質(zhì)型1：1000，余項陰性”，門診以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”收入我科。④查體：無陽性體征。初步診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡第41頁,共47頁，星期六，2024年，5月2024/7/30病例分享3病例特點：1.女性，73歲；2.既往體??；3.患者緣于5年前因腹脹于我院消化內(nèi)科住院診治，完善相關(guān)化驗檢查診斷為“肝硬化脾功能亢進腹水食道靜脈曲張”，給予對癥治療，病情好轉(zhuǎn)出院，2年前曾因“白細胞減少”于“棉三醫(yī)院”住院治療（具體用藥不詳），白細胞較前稍升高，病情好轉(zhuǎn)出院，于家中口服“地榆升白片、利可君、維生素B4”等藥物提升白細胞治療，效果不佳，偶爾咳嗽，咳少量白色粘痰，偶爾活動后心慌、氣短，伴腹脹、腹瀉，無腹痛，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，18天因“氣短、雙下肢水腫”再次于“棉三醫(yī)院”住院，給予輸注白蛋白后雙下肢水腫明顯減輕，仍氣短，伴咳嗽，咳少量白色粘痰，1天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.0℃，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，復查血常規(guī)示“WBC0.8×10

9/L，HGB76g/L，PLT21×10

9/L”，為進一步治療急來我院，門診以“全血細胞減少待查”收入院。第42頁,共47頁，星期六，2024年，5月2024/7/30病例分享34.查體：T37.8℃P86次/分R20次/分BP130/70mmHg，中度貧血貌，口腔右側(cè)頰粘膜可見一直徑約1cm潰瘍面，無觸痛，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，雙肺未聞及干濕性啰音，腹稍膨隆，腹軟，脾臟可觸及，1線8cm，2線6cm，3線-6cm，質(zhì)韌，無觸痛，移動性濁音陽性，雙下肢中度指凹性水腫。初步診斷：1.肝硬化脾功能亢進腹水食道靜脈曲張2.低蛋白血癥第43頁,共47頁，星期六，2024年，5月病例分享4病例特點：1.患者男性，30歲；2.既往體健。3.患者緣于50余天前因“發(fā)熱、咽痛”于當?shù)卦\所就診，以為“感冒”，給予口服藥物治療（具體用藥不詳），未予重視，患者于天津打工，口服藥物治療后咽痛無明顯好轉(zhuǎn)，5天前患者出現(xiàn)乏力，伴活動后氣短，食欲減退，3天前由天津返回家中，于“成安縣醫(yī)院”住院，查血常規(guī)示“三系減少”（具體數(shù)值不詳），給予輸血治療后乏力稍減輕，復查血常規(guī)示血象較前下降，今日為進一步治療來我院，門診以“三系減少原因待查”收入院。4.查體：T37.1℃P92次/分R20次/分BP140/80mmHg，貧血貌，周身皮膚粘膜無黃染、出血點、瘀斑，周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，咽部