《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章 生化遺傳病課件

第八章

生化遺傳病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病WhatIsBiochemicalGenetics?

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病BiochemicalGenetics是研究基因與酶之間的關(guān)系，特別是基因在控制生化代謝過(guò)程中各個(gè)生物化學(xué)反應(yīng)上的作用的一個(gè)學(xué)科。Thestudyoftherelationshipsbetweengenesandenzymes,specificallytheroleofgenesincontrollingthestepsinbiochemicalpathways.

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病BiochemicalGenetics

生物化學(xué)是研究體內(nèi)各個(gè)生理反應(yīng)的化學(xué)本質(zhì)；遺傳學(xué)是研究遺傳與變異，是通過(guò)變異來(lái)研究遺傳；而生化遺傳是研究人體內(nèi)的各種生物化學(xué)變異及其生理學(xué)結(jié)果。《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病TheEarlyLandmarkEventsInbornerrorsofmetabolismOnegene–oneenzymeOnegene–onepolypeptide《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病血紅蛋白病血漿蛋白病酶蛋白病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

血紅蛋白病

Hemoglobinopathy《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病人類(lèi)生化遺傳病是首先從研究血紅蛋白病開(kāi)始1866年胎兒血紅蛋白與成人不同1925年地中海區(qū)域陸續(xù)發(fā)現(xiàn)貧血患兒，后來(lái)被稱(chēng)作珠蛋白生成障礙性貧血，但習(xí)慣稱(chēng)之為地中海貧血1904年一黑人血液中發(fā)現(xiàn)了鐮形紅細(xì)胞1910年一例居住在芝加哥的西印度群島男子患有嚴(yán)重鐮形紅細(xì)胞貧血?dú)v史沿革《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病1917年發(fā)現(xiàn)此類(lèi)貧血患者紅細(xì)胞在可在體外發(fā)生鐮變1927年發(fā)現(xiàn)缺氧是鐮變的重要條件，氧充足時(shí)恢復(fù)原貌1949年LinusPauling等發(fā)現(xiàn)正常血紅蛋白和鐮形血紅蛋白電泳速率有異，發(fā)表了《鐮形紅細(xì)胞貧血一種分子病》論文1956年，Ingram測(cè)定出了鐮形血紅蛋白的氨基酸取代。全世界異常血紅蛋白攜帶者有1億多人歷史沿革《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病WhatisHemoglobin?

血紅蛋白是位于紅細(xì)胞內(nèi)的一種由珠蛋白（globin）和色素輔基血紅素（heme）所組成的一種復(fù)合蛋白，在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著攜帶氧重任。《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Ahemoglobinmoleculeconsistsoffourpolypeptidechains:twoαglobinchains(showningreenandblue)andtwoβglobinchains(showninyellowandorange).Eachglobinchaincontainsa

heme

(showninred).

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

1

2

1

5‘

3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病11p15.5

εG

A

ψ

1δβ5’

3’HemoglobinBetaChain13031104105146《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病人類(lèi)血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白

（hemoglobin）血紅素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）類(lèi)α鏈（α,ζ,）類(lèi)β鏈（ε,β,γ,δ）組成人類(lèi)6種血紅蛋白《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)Development

ofHemoglobinδζεαγβα《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病DevelopmentalStageHemoglobinHemoglobinCompositionEmbryoHbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2G

2

2A

2

FetusHbF

2G

2

2A

2

AdultHbA

2

2

HbA2

2

2

DevelopmentofHemoglobin《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)

（1)單個(gè)堿基置換

錯(cuò)義突變：如鐮形細(xì)胞貧血、不穩(wěn)定血紅蛋白病

無(wú)義突變：突變?yōu)榻K止密碼使肽鏈合成提前終止

終止密碼突變：肽鏈合成延長(zhǎng)

（2)密碼子缺失或插入

（3)移碼突變：插入或缺失的堿基數(shù)不是3的倍數(shù)

（4)融合基因：可能在減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之

間錯(cuò)位配對(duì)引發(fā)不等交換引起兩種非同源基

因的部分片段拼接《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease(HbS)MissenseMutation《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病鐮形細(xì)胞貧血（SickleCellAnemia）《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

AR，血紅蛋白

鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，成為HbS，在脫氧情況下HbS聚合成長(zhǎng)棒狀聚合物，導(dǎo)致血紅蛋白溶解度降低，使紅細(xì)胞鐮變。

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDiseaseO2HbAHbS《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

純合子癥狀嚴(yán)重，由于鐮變引起血粘度增高，產(chǎn)生血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、腦血栓等，另有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等癥狀。雜合子不表現(xiàn)臨床癥狀，可以引起紅細(xì)胞鐮變，稱(chēng)為鐮形紅細(xì)胞性狀(sicklecelltrait)?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病問(wèn)題：什么是HbC，HbM，HbBristol?HbS怎樣治療？如何產(chǎn)前檢測(cè)HbS？《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病SickleCellAnemia(HbS):code5~7MstⅡ:CCTNAGG

A:CCTGAGGAG

S:CCTGTGGAGSickleCellDisease《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病你理解了遺傳選擇的概念嗎？《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病ThalassemiaThalassemiaisinheritedanemiacausedbydecreasedsyntheticrateofhemoglobin.《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Greekletterdesignatesaffectedglobinchain－:Indicatesagenedeletion/:Indicatesdivisionbetweengenesinheritedfrombothparents+:Indicatesdiminished,butsomeproductionofglobinchainbygene0:IndicatesnoproductionofglobinchainbygeneTerminologyofThalassemia《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病AlphaThalassemiaAlphathalassemia

occurswhenoneormoreofthefouralphachaingenesfailstofunction.Withalphathalassemia,the“failed”genesarealmostinvariablylostduetoageneticaccident.《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病FusiongeneCodoninsertionordeletionFrameshiftmutationNonsensemutationTerminatorcodonmutationPathogenesisMissensemutation《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病δβδβδβ

G

A

1

5’3’FusionGeneHbLeporeDifferenceofbeta&deltachain《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

LeporeAntiLeporeFusionGeneHbLeporeDifferenceofbeta&deltachain《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病AlphaThalassemiaTypesGenotypeDeletionAlphaproteinHemoglobinBarts

0/0－－/－－0HbHdisease

+/0

－/－－25%Mildanemia

A/0/－－50%

+/+

－/－SilentCarrier

A/+/－75%Normal

A/A/100%《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

1

2

1

5‘

3’4.2Kb

+

thalassemiaLeftwarddeletion:Thelossof

2,AsianRightwarddeletion:Thelossof

2(3’)and

1(5’)Pathogenesis3.7Kb《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

1

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5‘

3’

0thalassemiaThelossof

,

,

1,

2,and5’endof

1Thelossof

,

1,

2,and

1,SoutheastAsiaThelossof

1,

2and

1,MediterraneanseaThelossof

2and5’endof

1,GreeksPathogenesis《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Theseoccurlesscommonlythanthedeletiontypes.PathogenesisNondeletionformsofalphathalassemia《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病BetaThalassemia

Betathalassemia

occurswhenoneortwoofbetachaingenesfailstofunction.Withbetathalassemia,thebetaglobingeneispresent,

butsuppressedandproduceslittlebetaglobinprotein.《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病NonfunctionalmRNAsSplicejunctionmutantsPathogenesis《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病PromotermutantsmRNAcappingortailingmutantsPathogenesisNonfunctionalmRNAsSplicejunctionmutantsDeletionformsofbetathalassemia《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Pathogenesis《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病MissensemutationNonsensemutation&TerminationcodonmutationFrameshiftmutationFusiongenePointmutationintheuncodingregionPathogenesisofHemoglobinopathyMosthemoglobinvariantsarecausedbypointmutationsDeletion《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病TreatmentInboththalassemiaandhemoglobinopathytherapyisusuallysupportiveratherthancurative《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病TreatmentChronicbloodtransfusionResultsinironoverloadofmajororgansresultinginincreasedmorbidityLaboratorymonitoringNecessitatestheuseofchelatingagentstoremoveexcessiron《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病TreatmentAlternativetreatmentActivationoffetalhemoglobingenesBonemarrowtransplantation《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病EmphasisMolecularDiseasePathogenesisofAbnormalHemoglobinPathogenesisofThalassemia《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病先天性的代謝缺陷（Inbornerrorsofmetabolism）-尿黑酸尿（Alkaptonuria

）SirArchibaldGarrodpioneeringstudiesonAlkaptonuria(尿黑酸尿)establishedthefieldofbiochemicalgeneticsandintroducedtheconceptofthe"inbornerrorsofmetabolism".

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病GeneticsofAlkaptonuria

屬常染色體隱性遺傳，是由于尿黑酸氧化酶基因突變而導(dǎo)致該酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最終氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸從尿中排出。而尿黑酸在空氣中易被氧化為一種黑色素樣的產(chǎn)物而導(dǎo)致尿液逐漸變黑。該病的發(fā)病率約為1/250000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21–q23?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病臨床癥狀新生兒和兒童期:尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn);成人期:除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronoticarthritis）?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病首次在分子水平上對(duì)一種疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行描述；將遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)整合在了一起，提出了該病是先天性的，是遺傳的?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Sooneverythingweunderstandatthebiochemicallevelwewillneedtounderstandinageneticframeandthatwillbeeverything!《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Onegenecontrolstheproductionofoneenzyme,setforthbyBeadleandTatum.Laterithasgivenwaytoonegene-onepolypeptidebecauseofthestudyofhumanmutationsinintermediarymetabolism.

一個(gè)基因，一個(gè)酶的理論一個(gè)基因，一個(gè)多肽的理論《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病BasicPrinciples《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病BasicPrinciplesProteinsfunctionateverystepofmetabolicprocessesGenescontrolproteinsynthesisGeneticcontrolofmetabolicprocessesintroduceshumanvariationSometimesthatvariationresultsinsusceptibilitytodiseaseSometimesthatvariationisdisease

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病CaseStudies–

HereditaryEnzymopathy（遺傳性酶?。夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病由于基因突變導(dǎo)致酶活性降低或增高所引起的疾病稱(chēng)為先天性代謝病或遺傳性酶病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病導(dǎo)致酶活性異常的可能機(jī)制編碼特定酶多肽的基因突變?cè)斐擅傅慕Y(jié)構(gòu)改變而使其功能缺失或增強(qiáng)。突變涉及調(diào)控酶形成速率的基因，引起正常酶數(shù)量的不足或增加?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病導(dǎo)致酶活性異常的可能機(jī)制酶以較大的速率降解，導(dǎo)致活性酶的不足(某些類(lèi)型的葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏）。酶的最佳活性可能依賴(lài)于輔助因子，干擾輔助因子的吸收和生物合成的突變，或是改變酶上的結(jié)合位點(diǎn)的突變均可降低酶的活性。《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病導(dǎo)致酶活性異常的可能機(jī)制酶由兩種或多種多肽組成，每個(gè)均由獨(dú)立的基因編碼，其中任何一個(gè)基因的突變均可引起酶的失活，而且不同的突變位點(diǎn)將會(huì)有同樣的結(jié)果?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病S1S2S3PE1-2E2-3E3-PS6S7正常代謝的模式圖及發(fā)病機(jī)制《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病酶缺乏導(dǎo)致的中間產(chǎn)物堆積和排出，E2-3缺乏引起S2堆積而在血或尿中濃度增加。酶缺乏致代謝底物堆積：大多數(shù)的酶反應(yīng)是可逆的，一處的阻斷（E2-3）常導(dǎo)致底物（S1）的堆積。酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏，E2-3缺乏引起所有產(chǎn)物的缺乏?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病酶缺乏致反饋抑制減弱：某種酶的缺乏導(dǎo)致某些代謝產(chǎn)物的減少，致使該產(chǎn)物對(duì)整個(gè)反應(yīng)的反饋調(diào)節(jié)功能失調(diào)。酶缺乏致旁路產(chǎn)物增多堆積：酶的缺乏導(dǎo)致主要代謝途徑受阻，過(guò)量的前體物通過(guò)旁路代謝引起副產(chǎn)物堆積而引起疾病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病維生素依賴(lài)性遺傳病：由于基因突變改變了酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受到損害而引起酶活性降低，這類(lèi)輔酶多數(shù)是維生素，故稱(chēng)為維生素反應(yīng)性遺傳病。多種酶缺陷。酶活性增高引起的遺傳性酶病酶活性過(guò)高導(dǎo)致產(chǎn)物過(guò)多引起的一類(lèi)疾病稱(chēng)為生產(chǎn)過(guò)剩病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病A.AlkaptonuriaAninheriteddisorderofmetabolismcharacterizedbyblackurineanddegenerativearthritisofthespineandlargejoints.Duetotheinabilitytometabolizehomogentisicacidduetoabsenceoftheenzymehomogentisicacidoxidase.Homogentisicacidintheurineisoxidizedtoamelanin-likeproduct,whichmakesurinegraduallyturndark.《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病B.Phenylketonuria(PKU)

苯丙酮尿癥是由于肝臟中苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase，PHA）缺乏，從而使苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物在患者的血液和尿中積累所導(dǎo)致的疾病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病該病也是屬于常染色體隱性遺傳，編碼PHA的兩個(gè)同源基因如果都發(fā)生突變的話，苯丙氨酸就不會(huì)被轉(zhuǎn)化為酪氨酸從而累積在體內(nèi)人的PHA基因定位于12q22–24.1PKU-WhatDoGenesDo?《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病苯丙氨酸酪氨酸-羥苯丙酮酸尿黑酸延胡索酸乙酰乙酸PHA尿黑酸氧化酶PKUAlkaptonuria《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Whatwillhappenfortoomuchphenylalanine？過(guò)量的苯丙氨酸使旁路代謝活躍，產(chǎn)生苯丙氨酸、苯乳酸、苯乙酸等，它們從尿液和汗液排出，使患兒的頭發(fā)、皮膚和尿均有特殊氣味?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Whatwillhappenfortoomuchphenylalanine？過(guò)量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶的活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成，也減少黑色素的合成，使患者毛發(fā)和膚色較淺?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Whatwillhappenfortoomuchphenylalanine？過(guò)量的苯丙氨酸競(jìng)爭(zhēng)性的抑制色氨酸羥化作用影響色氨酸的代謝。此外，旁路代謝產(chǎn)物堆積還抑制L-谷氨酸脫羧酶的活性，使氨基丁酸和5-羥色胺生成減少，導(dǎo)致腦發(fā)育障礙?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病臨床表現(xiàn)3～4個(gè)月智力發(fā)育不全。腦電圖異常，骨骼發(fā)育異常，門(mén)齒疏松。有較嚴(yán)重的嘔吐，皮膚、毛發(fā)顏色變淺，虹膜顏色減退。尿、汗有特殊腐臭。《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病惡性苯丙酮尿癥四氫生物蝶呤是苯丙氨酸羥化形成酪氨酸過(guò)程中所需要的一個(gè)輔助因子，其缺乏也將使苯丙氨酸不能羥化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在體內(nèi)積累引起嚴(yán)重的苯丙酮尿癥，稱(chēng)為惡性苯丙酮尿癥?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病惡性苯丙酮尿癥四氫生物蝶呤缺乏還會(huì)使多巴、多巴胺、5-羥色胺和兒茶酚胺等的濃度降低，從而引起一系列的神經(jīng)癥狀。惡性PKU與經(jīng)典型PKU相似，但還可以表現(xiàn)出生時(shí)體重低，頭圍小，流涎，高熱，肌張力低等癥狀?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病C.AlbinismAdefectofmelaninproduction,causedbyamutationinagene(tyrosinase)codingforapigment-synthesizing,ischaracterizedbythepartialorfullabsenceofpigmentfromtheskin,hair,andeyes.《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病臨床表現(xiàn)：

1.皮膚白皙，頭發(fā)淡黃；

2.虹膜、瞳孔淡紅色或淡藍(lán)色；

3.視網(wǎng)膜無(wú)色素，羞明，視物模糊?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病CaseStudies–

TheDefectinGlucoseMetabolism《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Galactosemia

半乳糖血癥半乳糖在體內(nèi)的積累對(duì)人體是有害的，能夠引起肝腫大，腎衰竭，白內(nèi)障和腦損傷等嚴(yán)重的綜合征，如果不治療，75%的嬰兒會(huì)死亡?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶是半乳糖代謝中所涉及的三個(gè)主要的酶，任何一個(gè)有缺陷均會(huì)導(dǎo)致半乳糖血癥?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病MetabolismofGalactose《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏–

半乳糖血癥I型導(dǎo)致半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等處積累，出現(xiàn)損傷而致病。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位于9p13，具有多態(tài)性。屬常染色體隱性遺傳。《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病半乳糖-1-磷酸積累在肝臟引起肝功能損害甚至肝硬化。在腦中積聚可引起智力低下?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病Galactosemia-WhatDoesGeneDo?《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（9p13）的基因劑量效應(yīng)基因型酶活性（%）臨床表現(xiàn)

G+G+100正常

G+GD75正常

GDGD50正常

GDGG25正常

GRGR10半乳糖血癥

GGGG0嚴(yán)重半乳糖血癥《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病

1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病半乳糖激酶遺傳性缺乏–

半乳糖血癥II型導(dǎo)致半乳糖在體內(nèi)積累，導(dǎo)致?lián)p傷而致病。半乳糖激酶基因定位于17p21-22，也屬常染色體隱性遺傳。《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病半乳糖積聚可使血中葡萄糖釋放減少，出現(xiàn)低血糖。被轉(zhuǎn)變成半乳糖醇，改變晶體狀體滲透壓，使水分滲入而出現(xiàn)白內(nèi)障?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶遺傳性缺乏–

半乳糖血癥III型患者臨床可無(wú)癥狀或者類(lèi)似經(jīng)典半乳糖癥《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病B.GlycogenStorageDisease,GSD,糖原累積癥Anrecessivelyinheriteddisorderofglycogenmetabolism.haveaninheritedabsenceordeficiencyofanyoftheenzymesresponsibleforformingorreleasingglycogen.Theseenzymedefectsleadtoabnormaltissueconcentrationsofglycogenortostructurallyabnormalformsofglycogen.

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病糖原貯積癥，至少有13種類(lèi)型

臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性肝腎腫大。乳酸性酸中毒。嚴(yán)重低血糖、驚厥。

遺傳方式：常染色體隱性遺傳為主，9-11型X連鎖隱性遺傳?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病C.Mucopolysaccharidosis,MPS

黏多糖積累癥黏多糖是由蛋白質(zhì)和氨基多糖構(gòu)成的糖蛋白。黏多糖積累癥是由于糖苷酶(glycosidase)或硫酸酯酶(sulfatase)遺傳性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解產(chǎn)物如硫酸皮膚素(dermatansulfate)和硫酸乙酰肝素(heparansulfate)等在各種組織中累積而致病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病黏多糖累積癥7種類(lèi)型（1）黏多糖累積癥Ⅰ-H型臨床表現(xiàn)：a.面容粗獷、皮膚粗糙b.眼距增寬、鼻梁平塌c.肢短掌寬、關(guān)節(jié)僵硬d.角膜渾濁、智力障礙生化背景：

-L-艾杜糖苷酸酶缺乏遺傳方式：常隱4p16.3《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病粘多糖累積癥Ⅱ型臨床表現(xiàn)：a.表型與Ⅰ型相似；b.無(wú)角膜渾濁；c.智力障礙較輕；d.多毛、進(jìn)行性耳聾。生化背景：硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏遺傳方式：X隱，Xq27.3-28《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病CaseStudies–

TheDefectinLipidMetabolism脂類(lèi)代謝病是由于脂類(lèi)分解代謝過(guò)程中特異性酶缺乏，導(dǎo)致其相應(yīng)的脂類(lèi)底物在內(nèi)臟、腦部和血管中累積，使這些系統(tǒng)問(wèn)紊亂而致病，總稱(chēng)脂類(lèi)累積癥(lipidosis)《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病神經(jīng)鞘脂累積癥《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病CaseStudies–

TheDefectinPurineMetabolism《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病自殘綜合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)

患者因遺傳性缺乏次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)而致病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，則鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病?！夺t(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病生化背景：《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第八章生化遺傳病LNS為X連鎖隱性遺傳。HGPRT基因定位于