多發(fā)性硬化治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）疾病特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀 （二）目的及適用范圍 （一）治療目標(biāo) （二）延緩疾病進(jìn)展治療藥物研發(fā)的特殊考慮 （三）研究人群 （一）藥代動力學(xué) （二）藥效學(xué) （三）藥物相互作用 （二）用于有效性評估的方法 （一）器官特異性不良事件 （二）長期安全性 1（一）疾病特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀率為60/100000~300/1001。多急性/亞急性起病，具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的特點(diǎn)。2性硬化患者最終會發(fā)展到合并復(fù)發(fā)或無復(fù)發(fā)的持續(xù)性惡化綜合征也是多發(fā)性硬化臨床診療中需要關(guān)注的特殊情況。多發(fā)性硬化病理生理學(xué)過程包括發(fā)生在疾病的各個(gè)階本指導(dǎo)原則旨在為多發(fā)性硬化治療化學(xué)藥品和治療用本指導(dǎo)原則主要對多發(fā)性硬化不同治療目標(biāo)藥物研發(fā)3（一）治療目標(biāo)延緩殘疾累積2）預(yù)防或改善復(fù)發(fā)。4孤立脫髓鞘事件且MRI結(jié)果符合空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)證據(jù)5制用于基于MRI影像有明確多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床孤立綜解型多發(fā)性硬化適應(yīng)癥的一線治療新藥臨床試驗(yàn)中納入這針對那些不能診斷為多發(fā)性硬化的臨床孤立綜合征患者或放射學(xué)孤立綜合征患者進(jìn)行藥物研發(fā)的意義目前仍存），為了評價(jià)藥物對繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化殘疾進(jìn)展的有且有證據(jù)表明近期疾病進(jìn)展與復(fù)發(fā)無關(guān)的繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)6的數(shù)據(jù)分別對低活動性和高活動性多發(fā)性硬化患者的有效仍持續(xù)存在臨床復(fù)發(fā)且MRI結(jié)果提示疾病活動性可對二者的定義并說明其合理性。7發(fā)率可識別的風(fēng)險(xiǎn)因子都是定義預(yù)設(shè)亞組人群的重要特征。由于可以合理的假設(shè)“在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和繼發(fā)因此對復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者復(fù)發(fā)的有效性可能外推鼓勵(lì)開發(fā)針對特定患者的治療藥物，但需要提供理由，2.特殊人群2.1兒科人群化發(fā)作的臨床表現(xiàn)和成人復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化發(fā)作類似。8者納入成人臨床試驗(yàn)和/或通過成人臨床試驗(yàn)的有效性外推只有充分證明藥物在具有一定安全性的前提下可滿足2.2老年人群9（一）藥代動力學(xué)（二）藥效學(xué)探討潛在的作用機(jī)制需結(jié)合從相關(guān)動物模型和其他可患者或健康志愿者生物指標(biāo)變化和不良反應(yīng)發(fā)生的相（三）藥物相互作用納入的受試者特征可能因藥物的作用機(jī)制和治療目標(biāo)體現(xiàn)藥物間的治療差異參數(shù)作為主要終點(diǎn)評估初步有效性或確定劑量是可以接受），（一）不同治療目標(biāo)藥物的試驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)發(fā)引起的神經(jīng)損傷可能會在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)完全或部對治療急性復(fù)發(fā)的新藥進(jìn)行獲益評估，需要采用隨機(jī)、研究設(shè)計(jì)還可以選擇相對于甲潑尼龍的優(yōu)效試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)。由于在臨床試驗(yàn)中皮質(zhì)類固醇的給藥方案沒有共識，延緩疾病進(jìn)展治療藥物的確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)該具有足此應(yīng)盡可能保持雙盲設(shè)計(jì)。在雙盲評估無法實(shí)現(xiàn)的情況下，為了表明治療作用能夠維持并獲得患者長期接受治療應(yīng)區(qū)分復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)相關(guān)的殘疾累積與繼發(fā)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化確證性臨床試驗(yàn)的主要有效性指標(biāo)應(yīng)該是預(yù)防殘疾發(fā)生或延緩在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化或合并復(fù)發(fā)的繼發(fā)進(jìn)展型多對疾病進(jìn)展的影響是否能夠長期維持也需要進(jìn)行評估。（2）次要有效性終點(diǎn)因此需要進(jìn)一步證明多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙評估方法的可靠離評估移動能力以及對所用術(shù)語進(jìn)行定義。EDSS評分相對對“確認(rèn)的進(jìn)展”進(jìn)行準(zhǔn)確可靠的定義很重要，應(yīng)該由同EDSS不能充分評估上肢功能和認(rèn)知障礙，可能需要使EDSS在多發(fā)性硬化殘疾評估方面的優(yōu)缺點(diǎn)非常明確，可，建議仍使用EDSS作為臨床試驗(yàn)的次2.復(fù)發(fā)評估缺失觀察期內(nèi)預(yù)期復(fù)發(fā)率的合理假設(shè)對提前退出的影響進(jìn)MRI相關(guān)參數(shù)與長期臨床結(jié)局之間可能的相關(guān)性至關(guān)在無復(fù)發(fā)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化中，腦和脊髓萎縮的檢測指標(biāo)（包括灰質(zhì)和白質(zhì)體積）僅通過MRI標(biāo)準(zhǔn)篩選治療多發(fā)性硬化的藥物可能會漏掉潛在有用的治療。對于進(jìn)展型多發(fā)性硬化可能尤其如此。要采取措施盡可能保證MRI數(shù)據(jù)的高質(zhì)量以及檢測可4.健康相關(guān)生活質(zhì)量評估關(guān)于多發(fā)性硬化患者生活質(zhì)量特定量表的驗(yàn)證數(shù)據(jù)很（一）器官特異性不良事件應(yīng)特別關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)不良事件或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的應(yīng)系統(tǒng)地監(jiān)測試驗(yàn)藥物停藥后的影響。在上市申請時(shí)，（二）長期安全性發(fā)性硬化中使用或試驗(yàn)的藥物主要以干預(yù)免疫的方式發(fā)揮潛能。機(jī)會感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能需要在上市后觀察。必須對是否產(chǎn)生抗藥抗體以及抗藥抗體對長期治療有效性鼓勵(lì)申請人在藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段，基于藥物特點(diǎn)和前[1]EMA.Clinicalinvestigationofmedicinalproductsforthetreatmentofmultiplesclerosis[EB/OL]（2015-03-31）[2022-09-01].https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investiga