侵襲性真菌感染臨床分析

PAGE2105例侵襲性真菌感染臨床分析【摘要】目的分析105例病理確診的侵襲性真菌感染（invasivefungalinfection,IFI）病例資料，為臨床診斷和治療提供借鑒。方法采用回顧性病例分析方法，收集我院2011年1月至2014年12月間105例經(jīng)組織病理確診的IFI病例資料，分析真菌病原學(xué)分布和臨床特點(diǎn)。結(jié)果92.4%的病例為院外獲得性感染，52.4%的病例無IFI危險(xiǎn)因素。手術(shù)取材、CT引導(dǎo)下穿刺和內(nèi)鏡下活檢是主要的確診方法。IFI病原菌以曲霉（54.3%）為主，其次為毛霉（8.6%）、隱球菌（4.8%）和假絲酵母菌（3.8%）。33.3%的IFI病例伴有肺部侵犯，胸部影像學(xué)和臨床表現(xiàn)對(duì)診斷的特異性不強(qiáng)。73.3%的病例手術(shù)清除病灶，6例手術(shù)聯(lián)合抗真菌治療，26.7%的病例僅針對(duì)性抗真菌治療。隨訪7例死亡或治療無效。結(jié)論積極有創(chuàng)檢查和早期確診、手術(shù)和針對(duì)性抗真菌治療減少IFI患者的病死率?！娟P(guān)鍵詞】侵襲性真菌感染；真菌；病原學(xué)分布；回顧性病例分析ClinicalAnalysisof105CaseswithInvasiveFungalInfection.CHENYanbo，WUYuan-hui,HUANGXiaotian,LUYirong，WANGHua.CriticalCareDepartment,ZhujiangHospital,SouthernMedicalUniversity.GuangZhou510282,China.Correspondingauthor:WANGHua,E-mail:wanghua7399@[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinicalcharacteristicsofinvasivefungalinfection(IFI).MethodClinicaldataof105caseswithpathologicallyconfirmedIFIatatertiaryteachinghospitalfromJanuary2011toDecember2014wereanalyzedretrospectively.ResultsCommunity-acquiredIFIaccountedfor92.4%ofallcasesandatotalof52.4%patientswithnoevidentriskfactors.Surgicalinterventionsandneedlebiopsyguidedbycomputerizedtomographyorunderendoscopyweretheprincipalmethodstoobtainspecimensanddefinitediagnoses.Themostcommonlyseenfungiwereaspergillus(54.3%),mucormycosis(8.6%),cryptococcus(4.8%)andCandidaspecies(3.8%),respectively.Atotalof33.3%patientspresentedlunginvolvement,thoughthechestimagingfindingsandclinicalmanifestationswerenon-specifictoconfirmsufficientlyadiagnosisofpulmonaryIFI.73.3%ofpatientsreceivedsurgicalexcisionsoffocusofinfection,6caseswithsurgicalinterventionsandantifungaltherapies,and26.7%withtargetedantifungaltreatmentonly.Sevenpatientsdiedorwithnoeffectafterfollow-upuntilhospitaldischarge.ConclusionAggressivebiopsyandearlydiagnosiswithsurgicalinterventionsanddefinitiveantifungaltreatmentwerebeofparamountimportanceforafavorableoutcome.[Keywords]invasivefungalinfection;fungus;etiology;clinicalanalysis侵襲性真菌感染（invasivefungalinfection,IFI）的診斷一般多為擬診或臨床診斷，組織病理診斷率約為12%-60%[1]。由于病理取材和診斷較為困難，而臨床診斷和病理確診在真菌感染病原譜上又有很大的不同[2,6]，故本文從活體組織病理學(xué)檢查的角度，回顧分析了我院105例病理確診的IFI病例資料，探討IFI的病原譜和臨床特征，為臨床診斷和經(jīng)驗(yàn)性治療提供借鑒。1資料與方法1.1病例資料收集105例2011年1月至2014年12月確診為IFI的住院患者病例資料，均來自廣州南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，記錄患者的一般資料、宿主因素、臨床特征、確診方法、病理診斷、真菌學(xué)檢查、治療和轉(zhuǎn)歸等資料。1.2研究方法采用回顧性病例分析方法。完成病例資料收集后，按照有或無侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)（宿主）因素，將患者分為高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組[3]，比較兩組的病原學(xué)分布和臨床特點(diǎn)。高危險(xiǎn)組是指具有下列情形之一：①病情危重復(fù)雜；②合并糖尿病、腫瘤和其他慢性基礎(chǔ)疾??；③侵入性治療和操作；④器官移植受體；⑤近期使用廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者；⑥接受放療、化療和HIV感染等。低危險(xiǎn)組不具有上述危險(xiǎn)因素。1.3真菌病理學(xué)檢查方法：活體組織切片鏡下觀察組織和真菌形態(tài)學(xué)，結(jié)合免疫組化和特殊染色對(duì)真菌種屬進(jìn)行鑒別。染色方法主要包括六胺銀染色和糖原染色（Periodicacid-Schiffstain，PAS），其他方法還包括墨汁染色、無菌體液和血培養(yǎng)等。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)表示均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)表示。正態(tài)分布資料均數(shù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1一般資料105例確診病例資料，男性44例，女性61例，年齡15～84歲，平均（51.08±15.05）歲。高危險(xiǎn)組50例，低危險(xiǎn)組55例，兩組在年齡、發(fā)病至確診時(shí)間、住院天數(shù)等方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。2.2IFI的危險(xiǎn)因素：高危險(xiǎn)組的危險(xiǎn)因素、基礎(chǔ)疾病及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)如下：實(shí)體腫瘤11例（22%）、慢性肺疾?。惻f性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺疾病等）11例（22%）、血液病6例（12%）、實(shí)體器官移植4例（8%）、糖尿?。?%）和高危外科手術(shù)各3例（6%）、其他疾病12例（24%）。其他危險(xiǎn)因素還包括：使用抗生素和存在免疫抑制（放化療、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）22例次、侵入性治療或操作6例次、粒細(xì)胞缺乏4例次。2.3發(fā)病地點(diǎn)和科室來源：高危險(xiǎn)組中，42例（84%）為院外獲得性感染。病例來源包括耳鼻喉12例（24%），呼吸科13例（26%），胸外科6例（12%），血液科6例（12%），腫瘤科2例（4%），重癥監(jiān)護(hù)病房2例（4%），其他科室9例（18%）。低危險(xiǎn)組55例（100%）均為院外獲得性感染，病例來源包括耳鼻喉科46例（83.6%），神經(jīng)科3例（5.5%），胸外科3例（5.5%），呼吸科、燒傷科和消化科各1例（1.82%）。2.4臨床表現(xiàn)高危險(xiǎn)組13例次發(fā)熱，發(fā)熱無規(guī)律性。34例次伴有呼吸道癥狀，以咳嗽、咳痰和咯血等為主。其他表現(xiàn)包括消化道惡性潰瘍面感染、肢體創(chuàng)面感染、灰色或黑色痂皮形成4例次；復(fù)雜性腹腔感染和血源性感染等2例次；腎移植術(shù)后腹膜后出血和失血性休克2例次，術(shù)后病理證實(shí)為曲霉和毛霉侵蝕腎血管破裂出血。低危險(xiǎn)組中，47例來源于耳鼻喉科，多診斷為真菌性鼻竇炎，主要癥狀包括頭痛、鼻塞、涕中帶血等。其他表現(xiàn)還包括：2例次體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影，病理證實(shí)為隱球菌病。1例次主訴胸悶，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)左上肺結(jié)節(jié)影，手術(shù)切除確診為肺組織胞漿菌?。话l(fā)熱病例2例次。2.5胸部影像學(xué)特征兩組共35例（33.3%）侵犯肺部，其中，單側(cè)肺侵犯11例，雙側(cè)24例。高危險(xiǎn)組17（34%）例次表現(xiàn)為肺部彌漫性或班片狀滲出，其他影像學(xué)特征包括單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)團(tuán)塊影、空洞形成和曲菌球等，其中4（7.3%）例次伴有新月征，5（9.1%）例次伴有暈輪征。低危險(xiǎn)組3例伴有肺部侵犯，影像學(xué)表現(xiàn)以單發(fā)肺部結(jié)節(jié)或腫塊為主。表1105例深部真菌感染病例資料和臨床特征Table1Demographicsandclinicalcharacteristicsin105patientswithinvasivefungalinfection因素低危險(xiǎn)組（n=55）高危險(xiǎn)組（n=50）P值年齡（歲，±μ）47.57±12.5854.94±16.660.01*性別構(gòu)成（男/女，例）21/3423/270.43發(fā)病至確診時(shí)間（天，中位數(shù)）366（61～730）52（22～137）0.002*住院天數(shù)（天，中位數(shù)）7（6～8）15（10～27）0.001*主要癥狀體征（例次）0.001*無癥狀21發(fā)熱≥38.5213鼻塞、流涕、涕中帶血451咳嗽、咳痰、咳血134急腹癥3其他712實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）7.61±4.156.08±2.010.02*淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）1.74±0.71.28±0.760.002*1,3-β-D葡聚糖抗原1例陽性8例陽性0.01*肺部影像學(xué)特征（例次）雙肺滲出性病變17結(jié)節(jié)團(tuán)塊影38空洞6曲菌球4肺門腫塊2其他9確診方法（例次）0.001*手術(shù)切除5126CT肺活檢312纖支鏡7胃鏡13血培養(yǎng)/腦脊液檢查2病原譜（例）0.78曲霉3423毛霉54隱球菌32假絲酵母菌13其他或未定種屬1218疾病轉(zhuǎn)歸（無效/好轉(zhuǎn)，例）0/557/430.01*注：*高危險(xiǎn)組與低危險(xiǎn)組比較，P<0.05。2.6實(shí)驗(yàn)室檢查高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)均值分別為（6.08±2.01）×109/L和（7.61±4.15）×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)均值分別為（1.28±0.76）×109/L和（1.74±0.7）×109/L（正常值范圍（0.6-4.1）×109/L）。血清1,3-β-D葡聚糖抗原檢測：高危險(xiǎn)組8例陽性，低危險(xiǎn)組1例陽性。兩組比較，上述各指標(biāo)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2.7確診方法高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組分別有26（52%）例和51（92.7%）例通過手術(shù)切除確診。其他確診方法包括CT引導(dǎo)下穿刺活檢、經(jīng)纖維支氣管鏡和胃鏡活檢等。2.8病原學(xué)分布曲霉是最主要的致病菌，高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組分別為23（46%）例和34（61.8%）例；其次為毛霉和隱球菌感染。4例確診為假絲酵母菌感染。低危險(xiǎn)組1例確診為肺部組織胞漿菌病。高危險(xiǎn)組確診為肺部混雜性真菌感染和著色芽孢菌感染各1例。高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組分別有12例和18例為其他真菌感染或不能確定種屬，兩組病原學(xué)分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.78）。2.9治療和轉(zhuǎn)歸所有病例均隨訪至出院。高危險(xiǎn)組26例接受手術(shù)治療，其中4例手術(shù)切除聯(lián)合抗真菌治療；24例只接受了抗真菌治療，其中7例聯(lián)合使用抗真菌藥物。抗真菌治療的中位數(shù)療程為12（四分位數(shù)間距3.5-21.5）天。4例死亡，1例無效，2例放棄治療。死亡或無效病例的病原菌分布：3例為曲霉，1例為腹腔假絲酵母菌感染，3例不能確定真菌種屬，基礎(chǔ)病分別為慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、肺惡性纖維組織細(xì)胞瘤、鼻咽癌、腸穿孔、急性淋巴細(xì)胞白血病和再生障礙性貧血等。低危險(xiǎn)組51例接受手術(shù)治療，2例術(shù)后給予抗真菌治療；4例接受單一抗真菌治療。抗真菌治療療程7-30天，中位數(shù)療程為10.5（四分位數(shù)間距7-26）天，無1例死亡。3討論病例資料顯示，高齡、惡性腫瘤、慢性肺疾病、實(shí)體器官移植、糖尿病、高危外科手術(shù)、抗生素使用、存在免疫抑制（放化療、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）和侵入性治療等是高危險(xiǎn)組IFI的宿主因素，是導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長、病情危重和預(yù)后不良的重要原因[3,4]。對(duì)于無危險(xiǎn)因素的人群，IFI病例數(shù)稍高于高危險(xiǎn)組，兩組共97（92.4%）例為院外獲得性感染，說明院外獲得性感染發(fā)病率較高，提示IFI的預(yù)防和治療不僅是針對(duì)有危險(xiǎn)因素的患者，也有必要覆蓋社區(qū)和普通人群。高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組侵襲性真菌感染均以曲霉為主，分別為23（46%）例和34（61.8%）例，其次為毛霉和隱球菌感染，假絲酵母菌僅占4例。兩組的病原學(xué)分布無顯著性差異，與文獻(xiàn)報(bào)道的尸檢病理結(jié)果接近[1,5]。本文資料來源于混合病人群體活體組織病理檢查結(jié)果，能更好反映IFI病原譜的實(shí)際分布。有幾個(gè)值得注意的特點(diǎn)是，一是假絲酵母菌引起的IFI比例雖不高，但多為復(fù)雜性腹腔感染、混雜性真菌感染或真菌性敗血癥等致死性重癥感染；其次，出現(xiàn)少見真菌如組織胞漿菌和著色芽孢菌感染各1例；再是發(fā)現(xiàn)3例健康人肺部隱球菌感染，表現(xiàn)為孤立性肺部結(jié)節(jié)影，提示可能存在真菌譜的變遷、耐藥性或毒力的增強(qiáng)[7-9]。此外，由于取材和檢查手段的限制，也有相當(dāng)數(shù)量的侵襲性真菌感染不能確定病原菌種屬，在經(jīng)驗(yàn)性選擇抗真菌藥物時(shí)，應(yīng)充分考慮這些特殊的情況。在缺少病理診斷的條件下，IFI臨床診斷主要依靠綜合性指標(biāo)來判斷，包括胸部影像學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和真菌學(xué)檢測等。本文統(tǒng)計(jì)肺部真菌感染影像學(xué)特征性不強(qiáng)。兩組共35例（33.3%）伴有肺部侵犯