胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科郭仁宏

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述定義:神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrines，NET）定義為產(chǎn)生多肽激素，具有共同神經(jīng)內(nèi)分泌標記的腫瘤所有NET都有惡性潛能分類：□根據(jù)起源部位：前腸NETs中腸NTEs后腸NETs

□根據(jù)有無激素分泌過多產(chǎn)生

相關癥狀：功能性NETs無功能性NETs中腸空腸回腸闌尾升結腸前腸呼吸道胸腺胃膽囊十二指腸胰腺后腸橫結腸降結腸直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病部位胃腸道:75%

胃(10%)，胰腺(10%)小腸(30%)直腸(20%)闌尾(20%)結腸(<5%)支氣管‐肺:25%

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

GEP-NETs概述胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GastroenteropancreaticneuroendocrineTumours，GEP-NETs)由起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一組異質性腫瘤組成原發(fā)灶最常見于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺GEP-NETs是胃腸道腫瘤中，發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤GEP-NETs流行病學在過去30年內(nèi)，GEP-NETs患者急劇增多，但超過60%的患者在發(fā)現(xiàn)時都已是晚期2004年，美國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總體發(fā)病率為5.25例/10萬人，其中GEP-NETs的年發(fā)病率約為2.89例/10萬人我國GEP-NETs的具體發(fā)病率尚不清楚GEP-NETs各部位的發(fā)病率

發(fā)病率原發(fā)部位/10萬/年 直腸 0.86小腸 0.67胰腺 0.32胃 0.30結腸 0.20十二指腸0.19盲腸 0.16闌尾0.15

術語變化：從類癌到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1907

Oberndorfer提出“類癌”這一術語，并定義為：

–在腸道有一些類似癌的上皮腫瘤

–結構相對單一

–生物學上其侵襲性不如癌1963

Williams和Sandle按照胚胎發(fā)生將類癌進行劃分：

–前腸類癌：肺、胃、十二指腸、空腸上段和胰腺

–中腸類癌：空腸下段、回腸、闌尾和盲腸

–后腸類癌：結腸、直腸1980

WHO第1版

–“類癌”用于指代大部分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（除胰腺和甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。副神經(jīng)節(jié)瘤、小細胞肺癌和皮膚Merkel細胞瘤）

–類癌分為：腸嗜鉻細胞類癌（EC細胞）；胃泌素（G細胞）類癌；其他非特異性類癌術語變化：從類癌到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2000首次應用“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”術語，未完全拋棄“類癌”這一術語

–分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：具有良性生物學行為或不確定的惡性潛能

–分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低度惡性特征

–分化差（常為小細胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：高度惡性特征2010神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G3不再使用

–神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）G1

–神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）G2

–神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）GEP-NETS的診斷臨床表現(xiàn)：缺乏特異性（功能性/無功能性）生化指標：嗜鉻粒蛋白A（CgA）和24小時尿液5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）等基因檢測：尚不清楚影像學檢查：CT/MRI/EUS/PET/消化道造影等組織病理學檢查：IHC染色方法/11項內(nèi)容GEP-NETS的病理學診斷必選項目神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色

--突觸素（Syn）和嗜鉻粒蛋白A（CgA）增殖標志物的免疫染色

--Ki67/MIBI可選項目諸如胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其它等激素的免疫染色

--激素綜合征、原發(fā)灶不明肝轉移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪生長抑素受體（如SSTR2）的免疫染色

--診斷性/治療性的腫瘤處理血管標志物的的免疫染色

--血管侵犯GEP-NETS分化和分級WHO2004/ENETS

WHO2010(NEN)

NANETS分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（WDET）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1(類癌)高分化 分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（WDEC） 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2 高分化 分化差神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細胞癌（PDEC）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細胞或小細胞型）低分化 混合性外分泌-內(nèi)分泌癌（MEEC） 混合性腺-內(nèi)分泌癌（MAEC）低分化 瘤樣病變（TLL） 增生性和瘤前病變 GEP-NETs治療概述

局限期治療手術治療其他治療廣泛期治療治療流程手術化療生物治療靶向治療其他治療（如PRRT、肝介入治療）對癥治療GEP-NETs治療局限期GEP-NETs治療GEP-NETs局限期治療局限性病變手術是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%迄今為止手術治療也是唯一的可治愈本病的治療手段

分化良好的NETs分化差的NETs各部位局限期NETs手術原則闌尾大部分腫塊位于闌尾頭端以下情況推薦標準的右半結腸切除術：闌尾基底部發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯證據(jù)腫瘤≥2cm診斷為腫瘤但大小無法明確非根治性切除的腫瘤有脈管侵犯的證據(jù)闌尾系膜有侵犯中及高分級腫瘤混合組織類型（杯狀細胞類癌、腺類癌）各部位局限期NETs手術原則盲腸占NETs的比例較少，診斷時往往已有遠處轉移往往表現(xiàn)為無明顯癥狀的較大體積病灶，伴有胃腸道出血或梗阻生物學行為比闌尾類癌更具有侵襲性依照標準的腫瘤外科手術操作，應特別注意切除足夠的腸系膜淋巴結往往伴有其他消化道惡性腫瘤各部位局限期NETs手術原則空/回腸通常較小且多發(fā)，腹腔鏡手術往往需要改為開腹手術腫瘤>1.5cm時往往診斷時已伴有遠處轉移即使已有遠處轉移，若技術條件允許，還是應當按照腫瘤外科手術原則予以切除爭取保留足夠的腸管及回盲瓣，尤其是對于伴有類癌綜合征的患者因大部分此類患者可能終生伴有膽汁淤積，膽囊切除術是可取的各部位局限期NETs手術原則胃I和II型胃NETs通常表現(xiàn)為惰性，故腫瘤直徑小于2cm（最大為6cm）應由內(nèi)鏡切除，并予以術后隨訪。腫瘤直徑大于2cm、復發(fā)腫瘤或6個以上息肉，建議進行手術切除。具有慢性萎縮性胃炎病理背景的I型胃NETs，應予以胃竇切除術以減少胃泌素分泌。孤立的、散發(fā)III型胃NETs常常需要胃大部切除術及淋巴結清掃術。各部位局限期NETs手術原則遠端結腸和直腸腫瘤體積較?。ǎ?~2cm）且局限于黏膜或黏膜下層（T1）的情況下可以采用內(nèi)窺鏡下切除經(jīng)肛門切除術通常用于廣基底或中等大?。?~2cm）局限于黏膜下(T1)遠端直腸腫瘤腫瘤體積較小、侵及固有肌層（T2）、EUS排除了淋巴結轉移也考慮使用經(jīng)肛門切除術腫瘤大于2cm、腫瘤侵犯固有肌層或區(qū)域淋巴結陽性的腫瘤處理辦法通常與直腸腺癌相似，根據(jù)距肛緣的距離來原則經(jīng)典的直腸低位前切除術（LAR）或經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(APR)各部位局限期NETs手術原則胰腺對于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs（<2cm）的患者，應盡可能考慮手術切除治療常規(guī)手術治療對MEN1/ZES患者的作用存在爭議，因為這些患者若未接受廣泛切除（Whiple切除術）則幾乎無法得到治愈pNETs的局部切除或摘除逐漸被推薦，更高的手術切除如胰腺十二指腸切除術（Whiple切除術）并沒有作為常規(guī)推薦除了胰島素瘤，pNETs外科途徑是經(jīng)過剖腹手術，以便于對整個腹部進行探查和尋找轉移的淋巴結在非-MENI胰島素瘤患者，可采用腹腔鏡的方法治療，且有70%-100%的患者可以治愈通常，在條件允許的情況下，應盡可能切除胰腺NETs原發(fā)病灶局限期其他治療癥狀控制同廣泛期疾病常用藥物生長抑素類似物質子泵抑制劑輔助治療目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NETs能夠從任何輔助藥物治療中獲益應當定期隨訪GEP-NETs治療廣泛期GEP-NETs治療NCCN推薦方案總結

局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉移

治療 藥物舉例理由/注釋 生長抑素類似物奧曲肽主要用于控制癥狀,(Category2B) 蘭瑞肽對控制疾病進展作用有限 化療藥物鏈脲酶素;多柔比星;細胞毒化療藥物療效有限達卡巴嗪;5-FU;替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)

依維莫司(cat2B) 聯(lián)合化療鏈脲酶素+多柔比星鏈脲酶素+多柔比星+5-FU針對肝臟的治療動脈栓塞可能是肝轉移病灶為主(Category2B)栓塞放療患者姑息治療的一種選擇

(射頻消融,冷凍療法,微波)ESMO治療流程GEP-NET手術（根治切除、減瘤術、射頻、栓塞）WHO1Ki67<2%WHO1-2Ki673～20%WHO3Ki67>20%生物治療生長抑素類似物（SMS）α-干擾素聯(lián)合治療SMS+α-干擾素SMS+依維莫司SMS+貝伐單抗化療STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他濱SMS控制癥狀化療順鉑+足葉乙甙替莫唑胺+卡培他濱+貝伐單抗SMS控制癥狀

靶向放療Lu277DOTA-奧曲肽，Y90DOTATOC試驗方案GEP-NETs的化療細胞毒性藥物治療對低增殖（Ki67<10%）的GEP-NETs腫瘤的治療價值有限，如典型的中腸來源類癌（緩解率約10-15%），但是化療是惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的標準治療（緩解率約30-50%）。目前常用的化療藥物有下列藥物：鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%），通常緩解期較短！1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國上市。之后未有化療藥物批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。GEP-NETs的生物治療生物治療，如生長抑素類似物和α-干擾素已經(jīng)被證實可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋放引起的相關臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）。

這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議，但是最近的一項研究提示，生長抑素類似物對功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應（PROMID研究）。

對生長抑素類似物和α-干擾素其中一個藥物耐藥的患者，應用生長抑素類似物聯(lián)合α-干擾素依然有效。此外，α-干擾素可以上調生長抑素2型受體的數(shù)量。生長抑素類似物及癥狀控制

有效率癥狀控制，%70–90生化指標控制，%35–75腫瘤客觀緩解率，%~5

奧曲肽2×50to3×500μgs.c.，每天至疾病或癥狀劑量長效奧曲肽20,or30mgi.m.，每月進展或不能耐受蘭瑞肽,60–120mgs.c.，每月

PROMID研究結果：長效奧曲肽vs.安慰劑樣本量小（n=85）研究達到主要研究終點：提高至疾病進展時間（14.3mvs.6.0m）研究未達到次要研究終點：總生存期，癥狀控制率，生化指標緩解率，生活質量對肝臟腫瘤負荷較低及原發(fā)部位腫瘤可切除患者療效較好對功能性及無功能性NETs的療效無明顯差異作者推薦長效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負荷較低的分化良好的轉移性中腸來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663干擾素-α作用

–抗腫瘤增殖&抗分泌功能用法

–劑量范圍：3-24×106

療效

–生化緩解率：40%–疾病控制率：15-40%–客觀緩解率：5-12%毒性:–乏力

–骨髓抑制

–發(fā)熱

–流感樣癥狀

–抑郁StrosbergJRetal.GastrointestCancerRes2008;2:113–125.分子靶向治療抗血管形成藥物（索坦，貝伐單抗）和m-TOR抑制劑（依維莫司）已經(jīng)應用于GEP-NETs治療，客觀緩解率約10-20%。

2010年12月2日歐盟批準索坦，用于治療不可切除或轉移的，分化良好，疾病進展的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumors,pNET）

目前菲律賓，韓國，哥倫比亞等國已批準索坦用于類似適應癥。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7

mTOR抑制劑:依維莫司（everolomus）YaoJ，etal.JClinOncol,2010,28:69–76.PavelM,etal.ESMO2010,AbstractLBA-8.

YaoJC,etal.ESMO2010,AbstractLBA-9.RADIANT-2：結論RADIANT-2是針對晚期NET患者最大的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究。依維莫司+奧曲肽對比安慰劑＋奧曲肽，疾病進展延遲了5.1個月。

隨訪31個月，依維莫司+奧曲肽治療晚期NET患者的安全性良好。

本研究結果支持依維莫司+奧曲肽能夠使具有內(nèi)分泌癥狀(潮紅和/或腹瀉)的進展性晚期NET患者獲益。JamesC.Yao,etal.2011ASCOabstr4011RADIANT-3：結論RADIANT-3是針對晚期NET患者最大的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究。依維莫司PFS取得顯著的統(tǒng)計學差異和臨床獲益(提高6.4月)。

不管生物學標記物基線水平如何，依維莫司的治療均可改善NET患者的PFS。

本研究結果支持依維莫司用于進展的低或中分級NET的標準治療。H.Leeetal.2011ASCOabstr4009RADIANT-2研究多變量分析

(摘要編號4014)

JamesC.Yao,etal.2012ASCOabstr4014RAMSETE研究

Pavel(2012ASCO-摘要編號4122)

研究目的旨在評價依維莫司單藥治療晚期無癥狀非胰腺NET患者的安全性&療效研究方法接受依維莫司(10mg/天）單藥治療的患者主要終點:中心放射審查的客觀緩解率（根據(jù)RECIST1.0）研究結果N=73，中位治療時間:193天55(75%)患者中止治療；原因包括疾病進展(n=23),不良事件(AEs[n=23]),撤回知情同意(n=4),死亡(n=3),&方案違背(n=2)69例(95%)患者報告了治療相關的所有等級不良事件包括皮疹(n=28;38%),腹瀉(n=20;27%),粘膜炎(n=18;25%),&食欲下降(n=17;23%)。27(37%)&18(25%)例患者發(fā)生治療相關的3級和4級不良事件&嚴重不良事件。RAMSETE研究

Pavel(2012ASCO-摘要編號4122)Conclusions結論原發(fā)腫瘤進展后依維莫司單藥治療顯示了很高的疾病穩(wěn)定率并且中位PFS明顯延長安全性和既往研究一致意義證實了胰腺NET（RADIANT-3）和功能性NET(RADIANT-2)以外NET中依維莫司的療效分化良好的3級消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤:神話還是現(xiàn)實?PRONET研究組

Scoazec(2012ASCO-摘要編號4129)

研究目的

探討是否所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）都可以根據(jù)2010WHO分類標準進行分類研究方法為期1年的前瞻性、流行病學研究，旨在評價新診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的特點及病理診斷自2010年8月至2011年7月，法國的所有病理實驗室都受邀登記所有GEP-NET&pNET病例，小細胞癌除外研究者需對GEP-NET患者根據(jù)WHO2000進行形態(tài)學分類；并根據(jù)ENETS進行組織學分級(有絲分裂指數(shù),Ki67指數(shù))研究結果在500家受邀中心中，80家參與了登記;共1417例新發(fā)病例被納入&77例被排除(重復或符合排除標準)，共計得到1340個病例;778(58.1%)例為GEP-NET;660/778(85%)例分化良好,72(9%)例為低分化，&46(6%)例為類腺癌,未分類,或無法評估;422(54.2%)例為G1,220(28%)例為G2,104(13.5%)例為G3,&32(4.1%)例未分級確認為G3的患者中,72(69%)例為低分化，21(20%)例為分化良好(平均Ki67指數(shù)為35%,范圍介于25%-60%之間),&11(10.5%)例為類腺癌結論分級