2023孕激素的分類的臨床應(yīng)用及進(jìn)展(全文)

2023孕激素的分類的臨床應(yīng)用及進(jìn)展（全文）孕激素是由卵巢的黃體細(xì)胞分泌的女性激素，以孕酮(黃體酮)為主，在肝臟中滅活成孕二醇后與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿排出體外。臨床應(yīng)用的孕激素制劑，按其來源和結(jié)構(gòu)可分為天然孕激素和人工合成孕激素兩類。黃體酮是指天然激素或微粉化的，而孕激素則是包括黃體酮和合成孕激素的總稱[1]。孕激素制劑應(yīng)用廣泛，常用于人工月經(jīng)周期、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜增生過長或腺癌、避孕、先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、乳腺癌的治療等。一、孕激素的歷史孕激素的近代史始于17世紀(jì)中期：1672年發(fā)表的《女性生殖系統(tǒng)的研究》一書，醫(yī)生兼解剖學(xué)家雷尼埃·德·格拉夫觀察到奶牛卵巢黃體（corporaluteaCL)的數(shù)量與其妊娠率及胎兒數(shù)有關(guān)，在懷孕期間摘除卵巢則會導(dǎo)致流產(chǎn)[2]。1898年，路易斯-奧古斯特·普倫特和古斯塔夫提出了黃體可促進(jìn)孕囊在子宮內(nèi)種植過程并支持早期胚胎發(fā)育的觀點(diǎn)[3]。1905年，英國生理學(xué)家歐內(nèi)斯特·斯塔林在一次演講中提出了“荷爾蒙（hormone）”一詞，指性腺產(chǎn)生的化學(xué)分子可由血液運(yùn)送到靶器官發(fā)揮作用[4]。后來，喬治·科納和威拉德·艾倫提出了用“黃體酮（progestin）”一詞來描述由黃體產(chǎn)生的具有“促進(jìn)妊娠”活性的分子，注意，此處的progestin指的是天然黃體酮。 黃體酮發(fā)現(xiàn)的歷史非常有趣。威拉德·艾倫(1904-1993)是一名美國婦科醫(yī)生。他對有機(jī)化學(xué)非常感興趣，這對他的醫(yī)學(xué)研究很有幫助，也奠定了他在醫(yī)學(xué)史上的地位。艾倫在羅徹斯特大學(xué)學(xué)醫(yī)，為了養(yǎng)活自己，他在解剖學(xué)教授喬治的胚胎實(shí)驗(yàn)室做助手。喬治·科納(1889-1981)，是美國的內(nèi)科醫(yī)生和胚胎學(xué)家。他們的第一篇論文描述了黃體提取物可對未成熟家兔的子宮產(chǎn)生影響，原本定于1928年初夏發(fā)表。然而在發(fā)表之前，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯讨谓淌跊Q定從頭到尾再親自完成一次實(shí)驗(yàn)。結(jié)果卻令人沮喪，他的黃體提取物對未成熟家兔的子宮無效。喬治教授驅(qū)車去了遠(yuǎn)在18英里外的大學(xué)找艾倫商討實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們最終一致同意暫不發(fā)表論文，要找出實(shí)驗(yàn)失敗的原因。幾個月后，他們終于發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)失敗的原因是科納教授選擇了比第一次實(shí)驗(yàn)幼小得多的家兔。當(dāng)他們從成熟家兔的黃體提取化合物時，其作用就明顯加強(qiáng)了。1928年12月，論文終于得以發(fā)表，簡介如下：“實(shí)驗(yàn)說明，從黃體中提取出液體，除去磷脂后注射到去除卵巢的成年雌兔體內(nèi)時，能引起其子宮內(nèi)膜發(fā)生與去除卵巢之前的相同特征變化。卵巢中存在黃體，含有大量雌二醇的卵泡液及人胎盤提取物均無此類作用。可見，黃體的提取物含有一種特殊的激素，這種激素可使子宮做好接受胚胎的準(zhǔn)備”[7]。1930年，他們決定將這種激素命名為“黃體酮”。艾倫在他的論文《我與黃體酮的生活》中寫道，他分離出純凈黃體酮的那一天是他生命中一個獨(dú)特而重要的日子?！?933年5月是一個輝煌的月份。5月5日，我獲得了黃體激素的晶體。5月18日，我的女兒露西出生了。我的朋友們給了我雙重的祝賀，我站在了世界之巔……”[8]。在哺乳動物體內(nèi)，卵巢組織將含環(huán)戊烷多氫菲母核結(jié)構(gòu)的膽固醇氧化合成為21碳的孕烯醇酮，孕烯醇酮第3位羥基置換為酮基，第5、6位雙鍵移向4、5位成為黃體酮（圖3）。1934年，多名學(xué)者陸續(xù)獲得純化的黃體酮晶體。幾經(jīng)易名之后，1935年，在倫敦舉行的第二屆性激素標(biāo)準(zhǔn)化國際會議上(英國)，專家們最終選擇了“孕酮（即孕激素甾體酮）”這個名字。最初，天然孕酮在黃體中含量極低，純結(jié)晶形式的黃體酮生產(chǎn)非常困難，價格昂貴，每克高達(dá)1000美元左右[9]。后來，馬克和他的兩個伙伴優(yōu)化了提取程序，利用薯蕷（圖4）獲得了大量的孕酮，價格降為10美元/克，再到5美元/克[10]。1951年，Syntex公司[25]使用孕酮開發(fā)出第一種口服避孕藥。實(shí)驗(yàn)室和臨床研究逐漸提高了大家對孕激素(P4)的認(rèn)識，這也對后來的生殖醫(yī)學(xué)做出了貢獻(xiàn)。值得一提的人物是美國醫(yī)生，喬治安娜·西格·瓊斯(1912-2005），1949年任約翰霍普金斯大學(xué)生殖生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任，她第一次提出黃體功能不足可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備和支持不足，從而引起不孕不育和流產(chǎn)；她也是使用孕酮治療有流產(chǎn)史的婦女的第一人。黃體酮微?；?“一個革命性的過程”?？诜烊辉屑に兀袋S體酮）因?yàn)槲詹睿闻K代謝快而多年未被常規(guī)使用。天然孕酮相對較低的生物利用度促進(jìn)了多種合成孕酮衍生物的發(fā)展。這些化合物大多是孕酮的C-17衍生物(例如，醋酸甲羥孕酮-MPA)或C-19去甲睪酮衍生物(如去甲孕酮)。然而,這些合成化合物并不能精確地復(fù)制天然孕酮的生物活性，如抗雄激素、抗鹽皮質(zhì)激素作用及神經(jīng)保護(hù)，再生和鎮(zhèn)靜作用等。20世紀(jì)70年代末80年代初，微?；S體酮及懸浮油劑膠囊的出現(xiàn)使口服吸收效率提高了幾倍[11-15]。微?；蛣┦侵笇ⅫS體酮晶體添加到長鏈脂肪酸中，使黃體酮顆?？s小至小于10μm，從而增加了藥物在胃運(yùn)輸過程中的有效表面積，增強(qiáng)黃體酮的水溶率和腸吸收。從1999年至今，口服微?；S體酮（oralmicronizedprogesteroneOMP)已在80多個國家銷售。大量有關(guān)OMP臨床藥代動力學(xué)的研究表明，口服100mg黃體酮可迅速提高體內(nèi)孕酮水平并可維持大約12小時[16]。20世紀(jì)90年代初，陰道微粒黃體酮軟膠囊，凝膠及陰道栓也開始逐漸應(yīng)用。

二、孕激素的分類①

逆轉(zhuǎn)孕激素—地屈孕酮（DYG）英文名稱：DydrogesteroneDYG以麥角固醇作為原料，在強(qiáng)紫外光作用下，發(fā)生反式異構(gòu)，然后在化學(xué)劑的作用下，C6和C7上的H去掉，引入一個額外的雙健，又稱為去氫孕酮（Dydrogeserone）。其活性比孕酮高1.5倍，口服低劑量即生效，且無雌激素，雄激素，腎上腺皮質(zhì)激素作用；不產(chǎn)熱，且對脂代謝無影響，安全性和耐受性更加[19]。目前，在國內(nèi)上市的地屈孕酮有關(guān)制劑只有兩種，為進(jìn)口藥品，即：荷蘭SolvayPharmaceuticalsB.V公司生產(chǎn)的達(dá)芙通和芬嗎通。地屈孕酮于1961年全球上市，是目前功能和結(jié)構(gòu)最接近天然黃體酮的口服孕激素類藥物，屬于逆轉(zhuǎn)錄孕酮，與體內(nèi)孕激素受體有極強(qiáng)的親和力，故而不易出現(xiàn)天然孕激素頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)，在子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)周期紊亂、痛經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、習(xí)慣性流產(chǎn)等黃體酮不足導(dǎo)致的疾病的治療中均取得較理想的效果。目前，已在60多個國家注冊，全球150多個國家有銷售。②

孕酮樣衍生物-醋酸甲羥孕酮（MPA）（17α-羥孕酮）英文名稱：Medroxyprogesterone17-acetate，分子式：C24H34O4MPA是在黃體酮基礎(chǔ)上進(jìn)行了6位甲基取代和17位乙酰氧基取代；延緩了藥物代謝，半衰期延長，t1/2為30-60小時；增強(qiáng)了脂溶性，提高了藥物活性。增加了糖皮質(zhì)激素活性，同時具有微弱的雄激素活性。主要用于痛經(jīng)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌及腎癌等。大劑量可用作長效避孕針，但圍絕經(jīng)期可出現(xiàn)骨密度降低，需進(jìn)行風(fēng)險評估[17-18]。③

孕酮樣衍生物-醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）（17α羥孕酮）英文名稱：CyproteroneAcetateCPA在黃體酮基礎(chǔ)上做了五處修飾：由于C6位羥基化是黃體酮失活的主要途徑，于是C6位引入雙鍵及氯原子，均可阻止其代謝，提高孕激素活性，t1/2為38小時。在17α位引入OH，則活性降低，再將OH乙?；瘎t活性強(qiáng)而持久；同時將19-CH3去掉，降低雄激素活性。C1，C2位引入環(huán)丙基，增加抗雄激素活性[19]。兩類藥物：醋酸環(huán)丙孕酮片：單獨(dú)應(yīng)用用于降低男性性欲，女性重度的雄性化，前列腺癌癥的保守性治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片即達(dá)英-35，含35ug炔雌醇，2mg環(huán)丙孕酮。用于口服避孕，也可用于治療婦女雄激素依賴性疾病，例如痤瘡，特別是明顯的類型，和伴有皮脂溢，炎癥或形成結(jié)節(jié)的痤瘡（丘疹膿泡性痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡）、婦女雄激素性脫發(fā)、輕型多毛癥、以及多囊卵巢綜合征患者的高雄性激素表現(xiàn)。戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片即克齡蒙。2mg戊酸雌二醇；1mg環(huán)丙孕酮。應(yīng)用于圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)期出現(xiàn)的相應(yīng)臨床癥狀，比如潮熱、多汗、失眠、多夢、情緒變化。預(yù)防原發(fā)或繼發(fā)性雄激素缺乏所致的骨質(zhì)丟失。CPA抗雄激素作用機(jī)制：1.抑制黃體生成素的釋放，從而抑制卵巢分泌雄激素。2.直接競爭抑制腎上腺與雄激素的相互作用。3.抑制5α-還原酶，阻斷靶細(xì)胞中雄激素效應(yīng)的下游啟動。④

抗醛固酮螺內(nèi)酯衍生物-屈螺酮英文名稱：Drospirone是唯一的治療劑量內(nèi)具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素特性的孕激素。屈螺酮與天然孕酮相似，具有孕激素，抗雄激素即抗糖皮質(zhì)激素活性，無雌激素，雄激素即糖皮質(zhì)激素活性?？果}皮質(zhì)激素活性比螺內(nèi)酯高7倍，可拮抗雌激素誘導(dǎo)的血管緊張素原合成時引起的醛固酮增高，減輕潴留相關(guān)的癥狀，改善經(jīng)前期緊張綜合征，用于月經(jīng)紊亂和經(jīng)前綜合癥的治療?？剐奂に鼗钚詾镃PA的30%，可用于治療高雄激素相關(guān)的癥狀和痤瘡等[20-22]。臨床藥物：屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）；憂思悅（3mg屈螺酮，20ug炔雌醇）。女性口服避孕。中度尋常痤瘡，適用于≥14歲、沒有口服避孕藥已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕藥作為避孕措施時才能使用本品治療痤瘡。有避孕需求的AUB-O。雌二醇屈螺酮片：（安今益：1mg雌二醇+2mg屈螺酮）。用于治療婦女絕經(jīng)引起的外陰和陰道萎縮等中至重度血管舒縮癥狀。⑤

第一代19-去甲睪酮孕激素-炔諾酮英文名：Norethisterone去掉19甲基可大大減弱雄激素活性（是睪酮的1/20）,并增加孕激素活性（是黃體酮的75倍）。臨床用途：1.

避孕2.

治療AUB-O3.

痛經(jīng)或子宮內(nèi)膜生長過速4.

子宮內(nèi)膜異位癥長期用藥需注意檢查肝腎功能，尤其注意乳房檢查，妊娠期間不宜使用（女胎男性化）[23]。第二代19-去甲睪酮孕激素-左炔諾酮英文名稱：Levonorgestrel左炔諾孕酮的孕激素活性是炔諾酮的4.5倍（337.5VS孕酮），與孕激素受體親和力較強(qiáng)，抗雌激素效果顯著，但可升高血液中游離睪酮水平，引起雄激素樣不良反應(yīng)。臨床藥物：曼月樂Mirena本系統(tǒng)主要成份為左炔諾孕酮?；瘜W(xué)名稱:D(-)-17a-乙炔基-17b-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮；化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C21H28O2。含左炔諾孕酮52mg/個(20μg/24h)。適應(yīng)癥為避孕，特發(fā)性月經(jīng)過多，即非器質(zhì)性病變引起的月經(jīng)過多，腺肌癥，內(nèi)異癥，子宮內(nèi)膜息肉，子宮肌瘤。體內(nèi)溶解速率開始時約為20μg/24h，5年后約降為10μg/24h。左炔諾孕酮在5年時間內(nèi)的平均溶解速率約為14μg/24h。將外周血血濃度降低1000倍，降低雄激素樣不良反應(yīng)。第三代19-去甲睪酮孕激素-去氧孕烯英文名：desogestrelDSG是在d-乙基炔諾酮的第11位上添加了甲基,孕激素活性劑較前二代孕激素更強(qiáng),能抑制促性腺激素分泌,無雌激素活性,有較強(qiáng)的抗雄激素活性,有輕微雄激素活性和蛋白同化作用。DGS可使高密度脂蛋白(HDL)水平升高,低密度脂蛋白(LDL)水平降低,并增加組織對胰島素的敏感性,對心血管健康有利。DGS可使服藥婦女血中SHBG上升，睪丸酮水平下降。多數(shù)婦女服藥后原有痤瘡減輕或消失[24-26]。用途：孕激素避孕藥，抗雌性激素的活性很強(qiáng)，能抑制排卵及促性腺激素的分泌。用于防止妊娠；為強(qiáng)效排卵抑制劑，尚能改變宮頸粘液稠度、抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育。媽富?。喝パ踉邢┤泊拼计?.15mg去氧孕烯+30μg炔雌醇欣媽富隆：去氧孕烯炔雌醇片0.15mg去氧孕烯+20μg炔雌醇注：傳統(tǒng)孕激素存在的問題，無論是第1-3代去甲睪酮孕激素還是甲羥孕酮，環(huán)丙孕酮等孕酮衍生物，與孕激素受體結(jié)合，同時也可與糖皮質(zhì)激素受體或雄激素受體結(jié)合，表現(xiàn)出雄激素樣活性或糖皮質(zhì)激素樣活性，長期使用或高劑量使用，導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加，如肝功能異常，糖脂代謝紊亂，痤瘡，脫發(fā)，體重增加等。新型孕激素的研發(fā)趨勢聚焦在：1.

增強(qiáng)孕激素活性，降低用藥劑量2.消除糖皮質(zhì)激素或雄激素樣作用，減少副反應(yīng)，適合長期使用。第四代去甲睪酮孕激素-地諾孕素英文名：Dienogest化學(xué)名稱為：17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，屬于19-去甲睪酮類。地諾孕素在C9，C10位引入雙健，極大提升其口服孕激素活性；此外，17α位上的乙炔基被取代為氰甲基，口服孕激素活性最強(qiáng)（2350）。故地諾孕素對孕激素受體有高度親和力，而沒有雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性。所以，對雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響微乎其微。而且，與其他19-去甲睪酮類不同，地諾孕素不僅缺乏類雄激素作用，且其抗雄性激素作用約為環(huán)丙孕酮的40%。地諾孕素的口服吸收率及生物利用度很高，因其半衰期約為10h，故每日口服也不必?fù)?dān)心有蓄積效應(yīng)。地諾孕素主要通過腎臟排泄，24h內(nèi)絕大部分可排出。停藥后卵巢功能即可恢復(fù)[27]。地諾孕素主要用于治療子宮內(nèi)膜異位癥?？偨Y(jié)：

三、孕激素的作用育齡婦女體內(nèi)孕酮水平在卵泡期為2mg/日，黃體期為25mg/日[28]。黃體酮缺乏會抑制子宮內(nèi)膜變?yōu)榉置跔顟B(tài)。分泌型子宮內(nèi)膜具有更多的血管性和腺性，以允許植入和支持新受精卵。天然孕酮（naturalprogesterone，P4）與合成孕酮相比具有獨(dú)特的藥效學(xué)活性和安全性。P4在整個妊娠過程中通過抑制雌激素受體α（oestrogenreceptoralpha，ER-α）的表達(dá)和降低對雌激素的敏感度來放松子宮。P4在子宮肌層有多種功能，這可能有助于其在預(yù)防早產(chǎn)（pretermbirth，PTB）方面的作用：它可以誘導(dǎo)高水平的環(huán)腺苷單磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）和時間依賴性一氧化氮合成酶（nntricoxidesynthetase，NOS）的刺激，并抑制子宮肌層縫隙連接的形成。孕激素在維持妊娠中的作用包括調(diào)節(jié)母體免疫反應(yīng)，抑制促炎癥反應(yīng)級聯(lián)，子宮收縮的抑制，以及增加子宮-胎盤灌注等。目前市場上黃體酮有多種不同的給藥途徑，比較常見的是口服給藥、陰道給藥、肌內(nèi)注射、皮膚給藥，主要的口服給藥方式有片劑、膠丸、膠囊，皮膚給藥方式有軟膏，注射給藥方式有油性注射劑，陰道給藥方式有栓劑、陰道環(huán)、凝膠劑[29]。此外，在輔助生殖技術(shù)周期中也必須使用這些藥物作為黃體期支持，在新鮮的胚胎及冷凍解凍的胚胎移植周期中均使用。孕激素對女性健康還有其他一些積極的影響，比如充分保護(hù)子宮內(nèi)膜、絕經(jīng)期激素替代、心血管保護(hù)、減少靜脈血栓栓塞、中風(fēng)，甚至乳腺癌的風(fēng)險。此外，在一些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿缒X缺血中風(fēng)及阿爾茨海默病中，孕酮的神經(jīng)保護(hù)作用也被證實(shí)。孕酮可以緩解睡眠障礙，調(diào)節(jié)絕經(jīng)后婦女生長激素、促甲狀腺激素和褪黑素的分泌；可以有效治療圍絕經(jīng)期女性的潮熱和防止骨質(zhì)流失，促進(jìn)骨骼健康。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，孕激素在國內(nèi)外其他領(lǐng)域的研究表明仍有較大的研究和臨床應(yīng)用價值。在乳房安全方面，一個相對的共識已經(jīng)達(dá)成，即長期暴露于藥物孕激素水平與雌激素結(jié)合的環(huán)境中，無論是通過避孕藥具的使用還是絕經(jīng)激素治療，會增加患乳腺癌的風(fēng)險[30]。孕激素易透過血腦屏障，通過孕酮受體介導(dǎo)，對由于腦梗死、脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦水腫等神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的腦神經(jīng)損傷細(xì)胞起營養(yǎng)和保護(hù)作用[31]。另外，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)如面神經(jīng)、坐骨神經(jīng)等也可以合成一定量的孕酮，這為周圍神經(jīng)損傷之后的修復(fù)提供新的思路，但目前還處于動物實(shí)驗(yàn)研究階段。由于孕激素能夠加強(qiáng)呼吸，改善肺泡功能，有研究表明可試用于治療中老年婦女睡眠呼吸暫停綜合征，通常每日口服10mg[32]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，孕激素在消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、男性生殖系統(tǒng)等均有應(yīng)用研究[33]。孕酮還可以調(diào)節(jié)其他組織，包括大腦、乳房和骨骼[34-35]。

四、孕激素臨床應(yīng)用

01先兆流產(chǎn)共識推薦（1）口服用藥：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他口服黃體酮制劑，妊娠劇吐患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；（2）肌內(nèi)注射黃體酮：每日20mg，使用時應(yīng)注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應(yīng)；（3）陰道用黃體酮：微粒化黃體酮，每日200～300mg，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90mg，陰道流血的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[36]。有研究顯示[37]，孕激素治療先兆流產(chǎn)的起始時間為確診先兆流產(chǎn)即刻，停藥時間為先兆流產(chǎn)臨床癥狀、體征完全消失后的1～2周或流產(chǎn)已不可避免。也有研究顯示[38]停藥時間多為孕20周之后或流產(chǎn)不可避免。確診先兆流產(chǎn)即開始用藥，但對于停藥時間，目前仍沒有明確推薦。臨床應(yīng)用中，婦科醫(yī)師應(yīng)綜合患者情況及臨床經(jīng)驗(yàn)予以判斷。對于有癥狀的先兆流產(chǎn)患者，應(yīng)用藥直至臨床癥狀消失，B超檢查提示胚胎存活后繼續(xù)使用1～2周后停藥。

02子宮內(nèi)膜異位癥孕激素類藥物通過抑制排卵及拮抗雌激素緩解痛經(jīng)。由于增加靜脈血栓的風(fēng)險較低且價格合理，適合做長期維持治療。但隨著患者年齡增加和自身疾病的出現(xiàn)，也要注意用藥禁忌和風(fēng)險。例如有深靜脈血栓史，乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤等則不宜選擇孕激素類藥物進(jìn)行長期管理。內(nèi)異癥治療的一線藥物有口服孕激素及長效針劑（Depo-普維拉），二線藥物有左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）?？诜屑に厝缛仓Z酮、甲地孕酮和甲羥孕酮治療內(nèi)異癥目前已不常用。目前推薦的藥物主要是地諾孕素和地屈孕酮[39]。地屈孕酮適用于青少年及有生育需求的痛經(jīng)患者。既往研究表明，使用地屈孕酮治療痛經(jīng)發(fā)生血栓和乳腺癌的風(fēng)險低[40]；地屈孕酮在青春期痛經(jīng)、有生育要求及圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，特別是對于有生育要求的患者，在治療的同時不影響受孕。地諾孕素治療內(nèi)異癥疼痛每天2mg安全有效，效果甚至可與GnRH-a媲美[41]。地諾孕素還可以治療子宮腺肌病痛經(jīng)，是目前唯一經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證獲批（日本）治療子宮腺肌病的專用藥物[42]。由于該藥可以長期服用，適合育齡期內(nèi)異癥尤其是合并子宮腺肌病患者的長期管理[43]。LNG-IUS療效可持續(xù)5年，適合育齡期無生育要求內(nèi)異癥患者的長期管理。其副反應(yīng)主要為陰道不規(guī)則流血和經(jīng)期延長或閉經(jīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)非贅生性卵巢囊腫，可自行消退，無需特殊處理[44]。注意：孕激素治療青少年內(nèi)異癥疼痛有效，但長期使用需警惕骨質(zhì)丟失，青少年內(nèi)異癥患者應(yīng)慎用長期單一的孕激素類藥物[45]。

03異常子宮出血孕激素是緊急情況下治療經(jīng)量過多的一線治療方法，目的是減少出血，提高患者的生活質(zhì)量，也稱“藥物性刮宮”、“內(nèi)膜脫落法”，適用于血紅蛋白≥90g/L且一般情況較好的患者。對于急性AUB，可肌肉注射黃體酮20mg/d×3d；對于出血淋漓不盡的患者，可選用口服孕激素，如地屈孕酮10～20mg/d、甲羥孕酮6～10mg/d，或微?；S體酮膠囊200～300mg/d，連續(xù)服用7～10d，停藥后出現(xiàn)撤退性出血[46]。對于長期存在AUB、肥胖、使用孕激素受體拮抗劑等子宮內(nèi)膜增生高風(fēng)險患者，建議長期、定期使用孕激素治療，目的是控制AUB、逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜及防止發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[47]?；颊叩呐怕褷顟B(tài)決定了口服孕激素方案的選擇。在有排卵的AUB女性患者中，周期性(自月經(jīng)第5天開始，共21d)口服醋酸甲羥孕酮(2.5～10mg/d)、炔諾酮(2.5～5mg/d)、醋酸甲地孕酮(40～320mg/d)或微?；S體酮(200～400mg/d)，或連續(xù)服用控制月經(jīng)周期、減少月經(jīng)失血[48]。沒有證據(jù)表明在黃體期單獨(dú)使用孕激素治療有排卵性經(jīng)量過多是有效的[49]。對于無排卵性AUB，每月周期性(12～14d/月)口服孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮或炔諾酮)治療可調(diào)節(jié)50%女性患者的月經(jīng)周期[50]。對于急性AUB患者，大劑量孕激素治療可顯著減少月經(jīng)失血，如醋酸甲羥孕酮20mg/次、3次/d、共1周，后每日1次給藥，共3周[51]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)LNG-IUS每天可釋放20ug孕酮，局部作用于子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜的厚度及子宮血管的平均密度[52]。其于2009年被FDA批準(zhǔn)用于需要避孕且經(jīng)量過多的女性患者的治療。宮內(nèi)放置LNG-IUS的禁忌證包括：妊娠、近3個月內(nèi)的盆腔炎性疾病、子宮或?qū)m頸癌癥、生殖道畸形、急性性傳播性疾病、肝臟疾病或腫瘤[53]。04絕經(jīng)后激素替代治療絕經(jīng)期激素治療的核心是雌激素，孕激素使用的主要指征是對抗雌激素，從而保護(hù)子宮內(nèi)膜。對于已經(jīng)切除子宮的婦女，無需添加孕激素。僅有一種情況例外，即子宮內(nèi)膜異位癥的患者，無論有無子宮，均建議采用連續(xù)聯(lián)合方案，同時雌激素采用超低劑量。對于有子宮的圍絕經(jīng)期婦女，在雌激素持續(xù)用藥的情況下，應(yīng)持續(xù)性或周期性添加孕激素。周期性用藥，每月給予孕激素的時間不短于10～14天，會有預(yù)期的周期性出血，適用于年齡較輕、絕經(jīng)早期或愿意有月經(jīng)樣定期出血的婦女，以常用口服孕激素為例，口服微粒化黃體酮膠囊（益瑪欣），200～300mg/d，口服共10～14天，地屈孕酮10mg/d，共10～14天；口服醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）6～10mg/d，共10～14天。連續(xù)聯(lián)合用藥可以采用口服黃體酮膠囊100mg/d，地屈孕酮10mg/d，醋酸甲羥孕酮2mg/d，適用于年齡較長或不愿有月經(jīng)樣出血的婦女[54-55]。有關(guān)使用含孕激素宮內(nèi)節(jié)育器保護(hù)子宮內(nèi)膜的方法，安全性資料尚不充分?；诮^經(jīng)期激素治療重要的研究結(jié)果，孕激素對乳腺癌的不利影響越來越受到關(guān)注[56]。孕激素種類和劑量的選擇均需在保護(hù)內(nèi)膜和不增加乳腺癌發(fā)生率間平衡。與合成孕激素相比，口服黃體酮膠囊或與雌激素聯(lián)合用藥，不增加甚至降低乳腺癌的風(fēng)險。另外，孕激素會減弱雌激素對血脂譜的有益影響，并增加乳腺脹痛，影響長期用藥的依從性，盡管其可以放大雌激素對骨骼的保護(hù)作用和緩解潮熱出汗的療效，在推薦小劑量雌激素補(bǔ)充同時，盡量減少孕激素每日劑量或周期使用頻率亦成為重要趨勢。05子宮內(nèi)膜病變①

子宮內(nèi)膜不典型增生使用孕激素降低子宮內(nèi)膜雌激素受體水平，抑制子宮內(nèi)膜DNA合成，促進(jìn)雌二醇向雌酮等活性較弱的雌激素轉(zhuǎn)換，可能作用于垂體，影響LH分泌。常用的全身藥物有：甲羥孕酮，250mg/次/d；甲地孕酮，160mg/次/d，一般采用連續(xù)用藥。以3個月為一療程，每完成一個療程即刮宮或取子宮內(nèi)膜作組織學(xué)檢查[57]。根據(jù)對藥物的反應(yīng)，決定是否停止治療或增減藥量，也可放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放環(huán)（曼月樂）。②

子宮內(nèi)膜癌高效孕激素是一類內(nèi)分泌治療措施，采取人工合成純孕激素對子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行輔助治療，對于激素依賴型的子宮內(nèi)膜癌有著理想療效[58]。具體用藥種類及藥物劑量，目前尚無統(tǒng)一的意見。但是需要符合兩個原則。第一，劑量要大，每日的用量常須達(dá)到常規(guī)避孕劑量的10倍；第二，用藥時間要長，持續(xù)一定的時間才會出現(xiàn)明顯的反應(yīng)，具體時間意見不一，多主張持續(xù)時間不應(yīng)少于1年[59]。常用的孕激素類藥物劑量和用法如下：甲羥孕酮或甲孕酮200～500mg，1次/d，肌肉注射或口服；甲地孕酮160～320mg，1次/d，口服；氯地孕酮20～40mg，1次/d，口服[60]。孕激素治療因不良反應(yīng)輕、安全性較高而為廣大醫(yī)生和患者所接受。常見的不良反應(yīng)有輕度體液潴留、消化道反應(yīng)和精神抑郁等。采用三苯氧胺（Tamoxifen）進(jìn)行輔助治療，可占據(jù)雌激素受體而起抗雌激素作用，同時也可刺激產(chǎn)生孕激素受體，從而有利于孕激素治療，用法為20mg/次/d。參考文獻(xiàn)[1]JewsonM，PurohitP，LumsdenMA.progesteroneandabnormaluterinebleeding/menstrualdisorders[J].BestPractice&Research.ClinicalObstetrics&Gynaecology，2020，69：62-73.[2]Graafde.Demulierumorganisgenerationinservietibus.LugduniBatavorum,ex.off.Hackiana;1672.[3]CornerGW.Theearlyhistoryofprogesterone.GynecolInvest1974;5:106e12.[4]StarlingEH.Croonianlecture:onthechemicalcorrelationofthefunctionsofthebody.Lancet1905;2:339e41.[5]CornerGW,AllenWM.Physiologyofthecorpusluteum,II:productionofaspecialuterinereaction(progestationalproliferation)byextractsofcorpusluteum.AmJPhysiol1929;88:326e99.[6]AllenWM,CornerWM.Physiologyofthecorpusluteum,III:normalgrowthandimplantationofembryosafterveryearlyablationoftheovaries,andundertheinfluenceofextractsofthecorpusluteum.AmJPhysiol1929;88:340e6.[7]AllenWM.PhysiologyofthecorpusluteumVI.Theproductionofprogestationalproliferationoftheendometriumofthematurerabbitbyprogestin(anextractofthecorpusluteum)afterpreliminarytreatmentwithoestrin.AmJPhysiol1930;92:612e81.[8]AllenWM.Mylifewithprogesterone.AmJObstetGynecol2005;193(4):1575e7.[9]AllenWM.Recollectionsofmylifewithprogesterone.GynecolInvest1974;5:142e82.[10]DiRenzoGC,FerrariA,JasonniVM,MassobrioM.Usodelprogesteronenellapraticaclinica.Rome:VerduciPbl;2001.[11]MaxsonWS,HargroveJT.Bioavailabilityoforalmicronizedprogesterone.FertilSteril1985;44:622e6.[12]NahoulK,DehenninL,SchollerR.Radioimmunoassayofplasmaprogesteroneafteroraladministrationofmicronizedprogesterone.JSteroidBiochem1987;26:241e9.[13]MorvilleR,DrayF,ReynierJ,BarratJ.Thebioavailabilityofnaturalprogesteronegivenbymouth.Measurementofsteroidconcentrationsinplasma,endometriumandbreasttissue.JGynecolObstetBiolReprod1982;11:355e63.[14]HargroveJT,MaxsonWS,WentzAC.Absorptionoforalprogesteroneisinfluencedbyvehicleandparticlesize.AmJObstetGynecol1989;161:948e51.[15]Sitruk-WareR,BricaireC,DeLignieresB,YanevaH,Mauvais-JarvisP.Oralmicronizedprogesterone.Bioavailabilitypharmacokinetics,pharmacologicalandtherapeuticimplications-areview.Contraception1987;36:373e402.[16]FitzpatrickLA,GoodA.Micronizedprogesterone:clinicalindicationsandcomparisonwithcurrenttreatments.FertilSteril1999;72(3):389e97.

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