香豆素類雜環(huán)化合物的抗微生物活性研究進展

文章亮點（1）綜述了近5年來香豆素類雜環(huán)化合物在抗細菌、抗結(jié)核及抗真菌3個方面的生物活性研究概況，以期為相關(guān)研究提供參考。（2）提出了香豆素雜環(huán)化合物的抗菌活性面臨的問題。（3）結(jié)合目前香豆素雜環(huán)化合物的抗菌構(gòu)效關(guān)系，可為今后設(shè)計更具成藥性的香豆素雜環(huán)抗菌活性分子提供參考。

內(nèi)容介紹1香豆素雜環(huán)化合物的抗細菌活性1.1

香豆素噻唑化合物的抗細菌活性噻唑是一種同時具有供電子（S）和吸電子（C=N）性的五元含氮含硫芳香雜環(huán)，在先導(dǎo)物的鑒定和優(yōu)化中發(fā)揮了多種作用，包括作為藥物載體和生物等排體以及作為連接基團等，對多種細菌都具有較好的抑制活性，成為抗菌新藥研發(fā)的熱點之一。1.2

香豆素吡唑化合物的抗細菌活性吡唑環(huán)含有兩個不飽和鍵和兩個氮原子，-NH-結(jié)構(gòu)既顯堿性又顯酸性，易形成氫鍵產(chǎn)生超分子，在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，吡唑類化合物在抗菌方面的研究時有報道。1.3

香豆素咪唑化合物的抗細菌活性咪唑，結(jié)構(gòu)上與吡唑相似，是由3個碳原子和2個相間的氮原子組成的五元芳香雜環(huán)，具有極性和電離性，其衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。在抗微生物方面，對大多數(shù)病原菌均有較強的抑制作用和良好的藥代動力學(xué)特征。1.4

香豆素三唑化合物的抗細菌活性1,2,3-三唑具有適度的偶極子性質(zhì)、氫鍵能力以及在體內(nèi)條件下的剛性和穩(wěn)定性，使其衍生物生物活性增強。一些含1,2,3-三唑的抗生素及合成抗菌藥如頭孢曲嗪和他唑巴坦已用于臨床，顯示了1,2,3-三唑類在抗菌方面的潛能，尤其是C-4位上具有取代基的1,2,3-三唑，其平面性得到了消除，可促進化合物與受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)配合改善藥效，相關(guān)研究頗多。1.5

稠雜環(huán)香豆素化合物的抗細菌活性稠雜環(huán)香豆素主要分為呋喃香豆素、吡喃香豆素及其衍生物。呋喃香豆素是一些高等植物的次生代謝產(chǎn)物，具有光敏性，在紫外線照射下可與細菌、真菌的DNA發(fā)生反應(yīng)破壞其復(fù)制，從而抑制微生物生長。1.6

香豆素雜環(huán)金屬配合物的抗細菌活性金屬配合物在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用早已被研究，在抗菌方面，其具有易通過細菌膜的脂質(zhì)層，并阻斷微生物酶中的金屬結(jié)合位點等特性，尤其是含雜環(huán)配體（如含N或O的雜環(huán)體系）的銀(I)配合物，具有相對較低的毒性和微動力學(xué)效應(yīng)，近年來受到越來越多的關(guān)注。1.7

其他香豆素雜環(huán)化合物的抗細菌活性對醚類化合物的研究已得到具有抗微生物活性的分子，由醚鍵連接的香豆素喹啉（24a、24b）脂水分配系數(shù)適宜，對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌具有高度活性（見表7），MIC低至0.2μg/mL，是環(huán)丙沙星（MIC=2μg/mL）的10倍。2香豆素雜環(huán)化合物的抗結(jié)核分枝桿菌活性結(jié)核病是一種主要由結(jié)核分枝桿菌（MTB）感染而引起的嚴重傳染病[38]，其一線治療藥物主要為異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，但需要至少6個月的治療來防止復(fù)發(fā)。隨著耐藥結(jié)核分枝桿菌尤其是多藥耐藥（MDR）和廣泛耐藥（XDR）結(jié)核分支桿菌的產(chǎn)生，尋找和開發(fā)新型、快速、有效的抗結(jié)核藥物迫切突出。3香豆素雜環(huán)化合物的抗真菌活性

真菌感染急劇增加，對人類健康構(gòu)成嚴重威脅，唑類藥物在一線抗真菌治療中應(yīng)用最為廣泛，如咪康唑，其核心結(jié)構(gòu)成為許多研究者的研究對象，并進行了多種藥效團優(yōu)化。在香豆素類似物中，含三唑取代基的香豆素1,2,3-三唑（35）在4μg/mL時對酵母菌有明顯的抑制作用，對白色念珠菌的MIC低至1μg/mL，與咪康唑（MIC=1μg/mL）活性相當。4總結(jié)與展望

香豆素類抗微生物藥物，除新生霉素、香豆霉素等少數(shù)幾個抗生素外，幾乎沒有在抗菌方面的合成香豆素類藥物上市。但香豆素母體通過結(jié)構(gòu)修飾可實現(xiàn)多種功能化，如提高抗菌活性、拓寬抗菌譜、減少耐藥性、降低毒副作用、改善水溶性等，因此，對香豆素的結(jié)構(gòu)修飾，尤其是雜環(huán)化合物對其修飾的研究長期以來都受到極度重視。近年來，對具有抗菌活性的香豆素雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在以下幾個方面：1）雜環(huán)對香豆素核的結(jié)構(gòu)修飾主要在C-3、C-4和C-7位；2）對香豆素核進行結(jié)構(gòu)修飾的雜環(huán)多為含N雜環(huán)，尤其是唑類，如噻唑、吡唑、咪唑及1,2,3-三唑；3）香豆素環(huán)上引入給電子基團（如-CH3、-OCH3）及弱吸電子基團（如-F、-Cl、-Br、-I）對抗菌活性有利。香豆素雜環(huán)化合物由于多雜環(huán)的協(xié)同作用，如香豆素環(huán)的O原子及引入雜環(huán)的N、S、O原子增強了化合物與靶點的結(jié)合力，因而大多顯示出優(yōu)良的抗細菌、抗結(jié)核及抗真菌活性，具有潛在藥學(xué)應(yīng)用價值。盡管香豆素雜環(huán)化合物的抗菌活性取得了積極進展，但也面臨著一些問題，如：1）溶解性仍待提高，一定程度上影響了其生物利用度；2）雜環(huán)修飾后的香豆素衍生物的抗菌靶點多樣，但具體作用機制尚不完全明確，且抗耐藥性能力有待深入研究；3）部分已報道活性分子具有手性，但其具體構(gòu)型并未得到明確證明；4）對抗菌活性分子的探索仍處于體外研究階段，體內(nèi)研究甚少，更未見處于臨床研究階段的香豆素雜環(huán)化合物報道?；谝陨蠁栴}，結(jié)合目前香豆素雜環(huán)化合物的抗菌構(gòu)效關(guān)系，可為今后設(shè)計更具成藥性的香豆素雜環(huán)