YYT 0606.10-2008 組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第10部分：修復或再生關(guān)節(jié)軟骨的植入物體內(nèi)評價指南

組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第10部分：修復或再生關(guān)節(jié)軟骨的植入物體內(nèi)評價指南國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布I 第7部分：殼聚糖； 本部分為YY/T0606的第10部分。1YY/T0606的本部分規(guī)定了修復或再生關(guān)節(jié)軟骨的植入物體內(nèi)評價的通則。本部分中的植入物GB/T16886.1—2001醫(yī)療器械生物學評價第1部分：評價與試驗(idtISO10993-1:1997)24.4動物模型結(jié)果不一定能預示人體使用結(jié)果，所以應謹慎解釋在人體的可能適用性。5動物模型本章說明了在確定合適的動物模型、關(guān)節(jié)軟骨缺損大小和部位等方面的考慮點(見表1)。表1關(guān)節(jié)軟骨修復評價的動物模型種屬常用品種通常使用的關(guān)鍵缺損大小(直徑)/mm免日本大耳白兔、新西9個月4犬I～2年6豬云南版納豬、巨香豬10個月~1年股骨課、滑車溝6山羊6股骨架、滑車溝7“—”表示尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。5.2.1人體透明關(guān)節(jié)軟骨損傷常發(fā)生在膝關(guān)節(jié)，主要在內(nèi)側(cè)部分(如股骨內(nèi)躁和脛骨平臺)。因此，宜在動物模型中使用膝關(guān)節(jié)平價軟骨修復/再生。5.2.2不同種屬的動物在重量關(guān)節(jié)解剖和步態(tài)方面有顯著差異，具有不同的關(guān)節(jié)力學。這些因素影響了關(guān)節(jié)軟骨的厚度和分布，吳節(jié)基質(zhì)的大分子物質(zhì)含量、分布和膠原結(jié)構(gòu)等。上述環(huán)節(jié)在關(guān)節(jié)軟骨的疾病或損傷反應中起著重要作用。宜仔細考慮適于植大物研究階段的動物模型。5.2.3應選擇合適的動物和關(guān)節(jié)部位，使甚關(guān)節(jié)面和關(guān)節(jié)軟骨厚度適于進行對預期在人體使用的配方、設(shè)計、尺寸和配套使用器械等的充分研究和優(yōu)化。5.2.3.1較大的動物具有更大的關(guān)節(jié)軟骨表面積和厚度，更接近人體情況，更適于關(guān)節(jié)軟骨修復研究。5.2.3.2較大的缺損通常需要某種方式的固定以保護植入物，減少植入物脫位。植入物的固定方法可能對缺損周圍宿主組織和修復有不利影響。小型動物通常不需要固定，通過小型動物試驗結(jié)果預測在需要固定的大型動物和人體試驗的結(jié)果時，需要注意試驗中植入物設(shè)計的不同之處。5.2.4對每種動物而言，關(guān)鍵大小的缺損定義為動物不經(jīng)于預能修復的最大尺寸(直徑)的缺損。每種動物的關(guān)鍵缺損的大小通常不同，應在設(shè)計植入物大小和固定方法時仔細考慮。5.2.5力學載荷影響關(guān)節(jié)軟骨修復。在力學生物學因素中，間歇性靜水壓力和剪切應力在調(diào)控軟骨發(fā)育、滋養(yǎng)以及關(guān)節(jié)退化等方面起著重要作用。力學載荷大小或作用時間對植入物、植入部位周圍原有關(guān)節(jié)軟骨及其下骨組織的影響隨解剖位置和關(guān)節(jié)部位而變化，因此，選擇用于評價植入物的缺損部位時應3體現(xiàn)力學載荷對植入物性能的影響。5.2.5.1當分析植入部位在站立和運動中的受力狀況時，應考慮每一種屬動物的步態(tài)和姿態(tài)。5.2.5.2股骨髁、滑車溝和脛骨平臺，以及同一關(guān)節(jié)面不同解剖部位的受驗結(jié)果變異性增加，應采取措施減少導致快速和/或過度關(guān)節(jié)運動的行為或其他因素。5.3.1由于血液循環(huán)中類固醇對軟骨、骨代謝和再生的影響，應考慮試驗動物的性別。不應使用妊娠和哺乳期的動物。試驗組群內(nèi)的試驗動物性別宜一致。5.3.2在生長過程中，骨和關(guān)節(jié)處于代謝和重塑的動態(tài)變化中。由于存在這些生理過程對組織修復的影響，因此試驗中每種動物的年齡應超過骨骼成熟年齡。試驗組群內(nèi)的動物應骨骺閉合。每種動物骨5.3.3更老的動物更有可能發(fā)生骨質(zhì)減少和退行性關(guān)節(jié)病，如骨關(guān)節(jié)炎，而關(guān)節(jié)軟骨修復能力下降。除非這些情況對植入物的預期目的具有重要意義，應避免使用過老的動物。5.3.4間充質(zhì)干細胞源生長因子反應性和細胞代謝活性通常隨年齡增加而降低。因此，取決于宿主細胞數(shù)量和活性的修復過程在更老的動物可能受一定影響。5.4.1研究周期長短取決于植人物發(fā)展階段、動物種屬、缺損大小以及植入物的組成和設(shè)5.4.2在小型動物模型，植入6至8周的小缺損可以提供植入物和固定器械存留時間，以及修復類型5.4.3對于大動物模型，8至12周的研究應僅限于提供生物相容性、早期細胞反應以及缺損內(nèi)植入物的存留和狀況等方面的信息。5.4.4在形態(tài)學和組織生物化學檢測結(jié)果(包括鄰近軟骨和軟骨缺損下骨界礦，及相對的軟骨部位)的基礎(chǔ)上判斷關(guān)節(jié)軟骨修復或再生程度通常應需要8至12個月的研究。5.5.2由于兔關(guān)書軟表面積小和厚度薄，缺損的大小受限。缺損內(nèi)植人物固定方法的評估基本不5.5.3兔模型最適我評價生物相容性、材料配方以及植入物基本設(shè)計篩選等。兔股骨踝和滑車溝是最常使用的植入物評價部位腔骨的使用也有過研究。5.5.4通常，兔關(guān)節(jié)軟骨的修復速率、類型和程度較大型動物模型更為顯著,這可能與更高的新陳代謝一般認為犬膝關(guān)節(jié)表面為中等大小，介于兔與成年山羊、綿羊之間。犬滑車溝和股骨課可作為植入豬脛股關(guān)節(jié)角的解剖不同于其他許多四足動物，其活動范圍減小。豬股骨髁可用作植入物評價5.8.1綿羊股骨課通常用作植人試驗部位。5.8.2在正?；顒臃秶鷥?nèi)，股骨髁和脛骨平臺的接觸發(fā)生在脛骨平臺的尾側(cè)。脛股關(guān)節(jié)活動度為5.8.3在使用綿羊模型的某些研究中觀察到手術(shù)后組織鈣化。46.1.1植入物所用的缺損根據(jù)動物大小可在直徑2mm至15mm,深度1mm至10mm化。通常，缺損不應超過關(guān)節(jié)面積的15%～20%,或髁寬度的50%～60%。56c)與原有軟骨和骨的整合程度；9.3.3可按Mow所述，進行限制性壓縮蠕變和周期性加載-卸載(頻率1Hz)來測定組織的滲透性統(tǒng)計分析。對每一評分標本的每一分類和總分應計算平均值和標準差?？捎肍isherexacttest、[2]O'Driscoll,S.,R.Salter,andF.Keeley.1985.AMethodforQuantitative[3]Mow