免疫治療中假性進展的機制與評估標(biāo)準(zhǔn)

免疫治療中假性進展的機制與評估標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展與探索免疫檢查點抑制劑加速獲批多種適應(yīng)癥Ribasetal.,Science359,1350–1355(2018)免疫治療的特點NENGLJMED378;2T細(xì)胞激活，攻擊腫瘤細(xì)胞的同時可能會攻擊正常細(xì)胞提高已經(jīng)存在的自身免疫抗體水平提高炎性細(xì)胞因子水平CTLA-4抗體和正常細(xì)胞上的CTLA-4受體結(jié)合，從而增強補體介導(dǎo)的炎癥腫瘤和激活的T細(xì)胞目錄Content免疫治療中假性進展發(fā)生的機制假性進展的臨床鑒別假性進展的評估標(biāo)準(zhǔn)的探索123免疫治療中應(yīng)答和進展的類型AnnalsofOncology0:1–12,2019AnnalsofOncology0:1–12,2019—超進展—假性進展—持續(xù)SD—持續(xù)PR—持續(xù)CR腫瘤負(fù)荷變化免疫治療非典型應(yīng)答在大量的臨床研究中，免疫治療會帶來不同的腫瘤負(fù)荷的變化，除了典型的應(yīng)答結(jié)果如CR,PR,SD之外，還有一些非典型的應(yīng)答，如假性進展和超進展免疫治療的非典型應(yīng)答：假性進展M.Tazdaitetal./EuropeanJournalofCancer88(2018)38e47PD？PR？假性進展的定義和機制當(dāng)淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤時，腫塊可能表現(xiàn)為增大或者新病灶的出現(xiàn)由于達到適應(yīng)性免疫反應(yīng)需要一定的時間，假性進展可能表現(xiàn)為腫瘤持續(xù)增長直至達到一定程度的緩解1,2在腫瘤負(fù)荷增大或新病灶出現(xiàn)后，患者可以獲益從而達到客觀緩解或疾病穩(wěn)定產(chǎn)生應(yīng)答？疾病進展AnnalsofOncology21:1944–1951,2010ClinCancerRes2009;15(23)假性進展的發(fā)生率很低，但仍需關(guān)注AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤種研究統(tǒng)計假性進展發(fā)生率黑色素瘤4.6%-8.3%NSCLC1.9%-6.9%頭頸鱗癌1.3%腎細(xì)胞癌4.9%-7.1%尿路上皮癌1.6%-9.1%對于15項臨床研究數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：免疫治療過程中假性進展的發(fā)生率大約在1.3%-9.1%，發(fā)生率較低。在黑色素瘤與NSCLC的免疫治療中，相對更容易出現(xiàn)。黑色素瘤免疫治療中假性進展的發(fā)生情況AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤種研究藥物假性進展的評估假性進展發(fā)生率黑色素瘤NivolumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR8.1%(17/210)

NivolumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR8.3%(10/120)回顧性研究PD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR4.6%(24/526)對3項研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤免疫治療中假性進展發(fā)生率大約為4.6%-8.1%NSCLC免疫治療中假性進展的發(fā)生情況AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤種研究藥物假性進展的評估假性進展發(fā)生率NSCLCNivolumab腫瘤負(fù)荷減少或者首次RECIST評估PD后，至少2次評估都無進展3.4%(4/117)Nivolumab靶病灶/新病灶綜合評估出現(xiàn)新病灶，隨后總靶病灶基線水平降低10%以上或最初總靶病灶至少增大了≥20%，隨后總靶病灶基線水平降低30%以上或最初總靶病灶至少增大了≥20%，或者出現(xiàn)新病灶，隨后至少2次評估都顯示沒有進展（定義為靶病灶和新病灶增加10%以上）5.5%(16/292)Nivolumab靶病灶/新病灶綜合評估出現(xiàn)新病灶，隨后總靶病灶基線水平降低10%以上或最初總靶病灶至少增大了≥20%，隨后總靶病灶基線水平降低30%以上或最初總靶病灶至少增大了≥20%，隨后至少2次評估都顯示沒有進展（定義為靶病灶和新病灶增加10%以上）6.9%(9/131)AtezolizumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR3.6%(12/332)回顧性研究PD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR1.9%(10/535)回顧性研究PD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR1.8%(3/166)回顧性研究PD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR5%(8/160)對7項研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，NSCLC免疫治療中假性進展發(fā)生率大約為1.8%-6.9%其他瘤種免疫治療中假性進展的發(fā)生情況AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤種研究藥物假性進展的評估假性進展發(fā)生率頭頸鱗癌NivolumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR1.3%(3/240)腎細(xì)胞癌NivolumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR7.1%(12/168)NivolumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR4.9%(20/406)尿路上皮癌NivolumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR9.1%(24/265)AtezolizumabPD后，經(jīng)RECIST評估發(fā)生PR1.6%(5/310)對多項研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：頭頸鱗癌免疫治療中假性進展發(fā)生率大約為1.3%腎細(xì)胞癌免疫治療中的假性進展發(fā)生率大約為4.9%-7.1%尿路上皮癌免疫治療中假性進展的發(fā)生率大約為1.6%-9.1%目錄Content免疫治療中假性進展發(fā)生的機制假性進展的臨床鑒別假性進展的評估標(biāo)準(zhǔn)的探索123假性進展的鑒別-臨床癥狀鑒別特征疾病進展假性進展體力狀況惡化穩(wěn)定或者改善系統(tǒng)癥狀惡化可能改善腫瘤增大的癥狀出現(xiàn)不一定會出現(xiàn)基線腫瘤負(fù)荷增大增大，隨后縮小新病灶可能出現(xiàn)，并且增大可能出現(xiàn)，保持穩(wěn)定或隨后縮小活檢結(jié)果腫瘤為主T細(xì)胞浸潤或者大量壞死InternationalImmunopharmacology58(2018)125–135免疫治療假性進展活檢1假性進展的鑒別-觀察InternationalImmunopharmacology58(2018)125–135腫瘤在最初進展后產(chǎn)生縮小，RECIST判斷為PD，irRC在這樣的情況下有著準(zhǔn)確的評估優(yōu)勢假性進展及其產(chǎn)生應(yīng)答的時間窗更寬甚至在irRC評估為PD或者irRECIST評估為PD后，假性進展仍有可能出現(xiàn)，因此目前對于免疫治療療效的評估標(biāo)準(zhǔn)仍有一定的局限性目錄Content免疫治療中假性進展發(fā)生的機制假性進展的臨床鑒別假性進展的評估標(biāo)準(zhǔn)的探索123假性進展評估標(biāo)準(zhǔn)的探索

免疫治療實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生與發(fā)展包括假性進展在內(nèi)的免疫治療非典型應(yīng)答和進展促使了免疫治療實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生與發(fā)展200920172000imRECIST標(biāo)準(zhǔn)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)irRECIST標(biāo)準(zhǔn)2014RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：靶病灶數(shù)量，淋巴結(jié)irRC標(biāo)準(zhǔn)RECIST：單徑測量WHO標(biāo)準(zhǔn)：雙徑測量ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009CancerChemotherapyandPharmacology(2018)81:333–337EuropeanJournalofCancer45(2009)228-247ClinCancerRes.2013July15;19(14):3936–3943LancetOncol2017;18:e143–52JCO.V36.No.9.Mar.20,20182018新病灶確認(rèn)PD不同評估標(biāo)準(zhǔn)對于免疫治療應(yīng)答和進展的定義不同AnnalsofOncology0:1–12,2019所有病灶消失比基線減少≥30%既不是CR也不是PD總靶病灶*之和最小值增加≥20%無需PD所有病灶消失比基線減少≥50%既不是CR也不是PD總靶病灶之和最小值增加≥25%至少4周后計入總體積所有病灶消失比基線減少≥30%既不是CR也不是PD總靶病灶*之和最小值增加≥20%4-12周，至少4周后計入總體積所有病灶消失比基線減少≥30%既不是CR也不是PD總靶病灶*之和最小值增加≥20%4-8周，至少4周后iUPD;不計入總體積，如果確認(rèn)則變成iCPD所有病灶消失比基線減少≥30%既不是CR也不是PD總靶病灶*之和最小值增加≥20%至少4周后計入總體積RECIST1.1與iRECIST的比較舉例LancetOncol2017;18:e143–52靶病灶非靶病灶新病灶進展不再符合進展標(biāo)準(zhǔn)涉及數(shù)據(jù)管理，收集和使用靶病灶增大20%及以上，此處定義為進展從基線來看，此處符合SD，所以不能確認(rèn)PD從基線或者最低點來看，此處符合PR新病灶的出現(xiàn)和最低點靶病灶增大20%及以上，符合PD但是由于SD或PD被干擾，所以是iUPD,而不是iCPD無法確認(rèn)iCPD，因為在TP1處，達到了iSD和iPR如何鑒別假性進展與快速進展-評估模式摸索NATUREREVIEWS748|December2018|volume15目前的評估方式一線治療中免疫檢查點抑制劑建議的評估方式二線或多線治療中免疫檢查點抑制劑建議的評估方式基線時間：周時間：周時間：周局限：在確認(rèn)的過程中，可能整個12周都是無效的治療在第6周和第10周進行腫瘤生長率的監(jiān)測和計算在治療之前通過影像學(xué)數(shù)據(jù)計算腫瘤生長情況，在治療開始后6周再測量腫瘤生長率。因此只要治療后6周生長速度更快，則就可以確認(rèn)可能是PD了假性進展的探索-ctDNA？JAMAOncol.2018;4(5):717-721.20個真性進展9個假性進展不利的ctDNA情況：基線可測，在治療過程中穩(wěn)定或增加有利的ctDNA情況：基線和治療中不可測；或基線可測，并在治療過程中減少10倍以上一項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周PD-1單抗治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，出現(xiàn)了循環(huán)腫瘤DNA拷貝數(shù)大量下降（下降10倍以上）的29位患者，都被鑒定為假性進展假性進展的探索-血清IL-8水平？AnnalsofOncology28:1988–1995,2017一項研究發(fā)現(xiàn)：血清IL-8水平的早期變化與應(yīng)答呈正相關(guān)假性進展（第3個月）部分應(yīng)答（第5個月）疾病進展（第16個月）黑色實線為血清IL-8水平紅色虛線為腫瘤負(fù)荷（最大直徑之和）總結(jié)假性進