?；磻?yīng)課件

關(guān)于?；磻?yīng)概述

1定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)第2頁,共116頁，星期六，2024年，5月2分類：根據(jù)接受酰基原子的不同可分為：氧?；⒌；⑻减；?意義：藥物本身有酰基前藥原理合成手段

第3頁,共116頁，星期六，2024年，5月常用的?；噭┑?頁,共116頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)?；磻?yīng)機(jī)理一、電子反應(yīng)機(jī)理1.親電反應(yīng)機(jī)理1）單分子歷程-酰鹵、酸酐第5頁,共116頁，星期六，2024年，5月2）雙分子歷程酰化速率與?；瘎┖捅货；餄舛染嘘P(guān)系，為動力學(xué)二級反應(yīng)。第6頁,共116頁，星期六，2024年，5月3）?；瘎┑膹?qiáng)弱順序Z的電負(fù)性越大，離去能力越強(qiáng)，其酰化能力越強(qiáng)。判斷方法為：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越強(qiáng)，離去能力越強(qiáng)第7頁,共116頁，星期六，2024年，5月4）被?；锏幕钚杂H核能力越強(qiáng)，越容易?；?，可以根據(jù)被酰化物R-YH堿性來衡量RNH2>ROH>RHR的影響：在O，N酰化中，R=Ar時(shí)，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影響：立體位阻大，?；щy第8頁,共116頁，星期六，2024年，5月2.親核反應(yīng)機(jī)理極性反轉(zhuǎn)-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反應(yīng)機(jī)理產(chǎn)物復(fù)雜，應(yīng)用有限第9頁,共116頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)第10頁,共116頁，星期六，2024年，5月一、醇的氧?；?)羧酸為?；瘎?/p>

提高收率:

加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。第11頁,共116頁，星期六，2024年，5月酯化反應(yīng)的機(jī)理*1加成－消除機(jī)理雙分子反應(yīng)一步活化能較高質(zhì)子轉(zhuǎn)移加成消除四面體正離子-H2O-H+按加成－消除機(jī)制進(jìn)行反應(yīng)，是酰氧鍵斷裂第12頁,共116頁，星期六，2024年，5月*3oROH按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行酯化。*由于R3C+易與堿性較強(qiáng)的水結(jié)合，不易與羧酸結(jié)合，故逆向反應(yīng)比正向反應(yīng)易進(jìn)行。所以3oROH的酯化反應(yīng)產(chǎn)率很低。*2碳正離子機(jī)理屬于SN1機(jī)理該反應(yīng)機(jī)理也從同位素方法中得到了證明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)，是烷氧鍵斷裂+(CH3)3COH+H2O第13頁,共116頁，星期六，2024年，5月僅有少量空阻大的羧酸按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行*3?；x子機(jī)理H2SO4(濃)-H+屬于SN1機(jī)理78%CH3OH第14頁,共116頁，星期六，2024年，5月醇的結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應(yīng)而逆轉(zhuǎn)（3）影響因素①醇結(jié)構(gòu)影響第15頁,共116頁，星期六，2024年，5月電子效應(yīng)的影響羥基a位吸電子基團(tuán)通過誘導(dǎo)效應(yīng)降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低第16頁,共116頁，星期六，2024年，5月②羧酸的結(jié)構(gòu)R帶吸電子基團(tuán)-利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng)R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導(dǎo)效應(yīng)外，還有共軛效應(yīng)，使酸性增強(qiáng)第17頁,共116頁，星期六，2024年，5月③催化劑i提高羧酸反應(yīng)活性(a)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)第18頁,共116頁，星期六，2024年，5月例第19頁,共116頁，星期六，2024年，5月(c)DCC二環(huán)己基碳二亞胺第20頁,共116頁，星期六，2024年，5月第21頁,共116頁，星期六，2024年，5月例：

第22頁,共116頁，星期六，2024年，5月ii用來提高醇的反應(yīng)活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制備羧酸酯）第23頁,共116頁，星期六，2024年，5月Mitsunobureaction.

第24頁,共116頁，星期六，2024年，5月Mechanism第25頁,共116頁，星期六，2024年，5月第26頁,共116頁，星期六，2024年，5月（4）應(yīng)用特點(diǎn)①伯醇酯的制備第27頁,共116頁，星期六，2024年，5月②仲醇酯的制備薄荷醇第28頁,共116頁，星期六，2024年，5月③叔醇酯的制備第29頁,共116頁，星期六，2024年，5月2.羧酸酯為酰化劑(1)反應(yīng)通式R2、R1要求？第30頁,共116頁，星期六，2024年，5月（2）反應(yīng)機(jī)理①酸催化機(jī)理：-增強(qiáng)羧酸酯的活性第31頁,共116頁，星期六，2024年，5月②堿催化機(jī)理增強(qiáng)醇的活性第32頁,共116頁，星期六，2024年，5月（3）影響因素羧酸酯結(jié)構(gòu)的影響如a位有吸電子基團(tuán)，將增強(qiáng)其活性短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越強(qiáng)，酯的?；芰υ綇?qiáng)第33頁,共116頁，星期六，2024年，5月例：局麻藥丁卡因第34頁,共116頁，星期六，2024年，5月例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）

第35頁,共116頁，星期六，2024年，5月例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成第36頁,共116頁，星期六，2024年，5月②活性酯的應(yīng)用i羧酸硫醇酯

第37頁,共116頁，星期六，2024年，5月ii羧酸吡啶酯第38頁,共116頁，星期六，2024年，5月iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB

第39頁,共116頁，星期六，2024年，5月iv羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）第40頁,共116頁，星期六，2024年，5月V苯并三唑酯第41頁,共116頁，星期六，2024年，5月3酸酐為?；瘎?）反應(yīng)通式第42頁,共116頁，星期六，2024年，5月（2）反應(yīng)機(jī)理①H+

催化②Lewis酸催化

第43頁,共116頁，星期六，2024年，5月③堿催化:無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑；有機(jī)堿：吡啶，Et3N第44頁,共116頁，星期六，2024年，5月（3）影響因素催化劑的影響三氟甲磺酸鹽催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶類更有效第45頁,共116頁，星期六，2024年，5月（4）應(yīng)用特點(diǎn)單一酸酐應(yīng)用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化，臨時(shí)制備）第46頁,共116頁，星期六，2024年，5月第47頁,共116頁，星期六，2024年，5月ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化第48頁,共116頁，星期六，2024年，5月iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA第49頁,共116頁，星期六，2024年，5月其它混合酸酐

第50頁,共116頁，星期六，2024年，5月4.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)(2)反應(yīng)機(jī)理Lewis酸催化

第51頁,共116頁，星期六，2024年，5月堿催化第52頁,共116頁，星期六，2024年，5月例

第53頁,共116頁，星期六，2024年，5月（4）應(yīng)用特點(diǎn)①選擇性酰化有機(jī)錫體系實(shí)現(xiàn)選擇性?；?,2-二醇的酰化第54頁,共116頁，星期六，2024年，5月②叔醇的?；尤階g+、Li+鹽，提高收率第55頁,共116頁，星期六，2024年，5月5酰胺為?；瘎?活性酰胺)

第56頁,共116頁，星期六，2024年，5月（3）應(yīng)用特點(diǎn)①?；溥?yàn)轷；瘎?/p>

第57頁,共116頁，星期六，2024年，5月②PTT為?；瘎┻m用于對酸、堿均不穩(wěn)定醇的?；磻?yīng)在中性條件下進(jìn)行第58頁,共116頁，星期六，2024年，5月羧酸需要活化10為活性中間體一個(gè)五元雜環(huán)用來活化例第59頁,共116頁，星期六，2024年，5月活化試劑為CDI優(yōu)點(diǎn)：酸的活化、?；?、硝基還原可在同一溶劑中進(jìn)行-EtOAc第60頁,共116頁，星期六，2024年，5月MechanismN上無孤對電子參與共振，鍵更易斷裂N-H的化學(xué)位移第61頁,共116頁，星期六，2024年，5月6.乙烯酮為?；瘎?乙?；?對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法第62頁,共116頁，星期六，2024年，5月第63頁,共116頁，星期六，2024年，5月第64頁,共116頁，星期六，2024年，5月

二酚的氧?；脧?qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯第65頁,共116頁，星期六，2024年，5月

第66頁,共116頁，星期六，2024年，5月酸酐為?；瘎├?/p>

第67頁,共116頁，星期六，2024年，5月選擇性酰化例第68頁,共116頁，星期六，2024年，5月相轉(zhuǎn)移條件下，利用酚羥基與堿性催化劑成鹽的性質(zhì)，選擇性?；旱?9頁,共116頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)

比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣一、脂肪氨-N?；?0頁,共116頁，星期六，2024年，5月第71頁,共116頁，星期六，2024年，5月1.羧酸為酰化劑

（1）DCC為催化劑（2）活性磷酸酯為催化劑第72頁,共116頁，星期六，2024年，5月2羧酸酯為?；瘎├?3頁,共116頁，星期六，2024年，5月例第74頁,共116頁，星期六，2024年，5月

3酸酐為?；瘎┑?5頁,共116頁，星期六，2024年，5月第76頁,共116頁，星期六，2024年，5月如用環(huán)狀酸酐酰化時(shí)，在低溫下常生成單酰化產(chǎn)物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺第77頁,共116頁，星期六，2024年，5月

4酰氯為?；瘎┑?8頁,共116頁，星期六，2024年，5月二、芳胺N-酰化第79頁,共116頁，星期六，2024年，5月

第80頁,共116頁，星期六，2024年，5月

第四節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)(1)反應(yīng)通式第81頁,共116頁，星期六，2024年，5月（2）反應(yīng)機(jī)理第82頁,共116頁，星期六，2024年，5月第83頁,共116頁，星期六，2024年，5月（3）影響因素①酰化劑的影響I.?；瘎┑挠绊慖>Br>Cl>F)第84頁,共116頁，星期六，2024年，5月ii?；瘎┙Y(jié)構(gòu)的影響

第85頁,共116頁，星期六，2024年，5月第86頁,共116頁，星期六，2024年，5月用酸酐作?；瘎芍迫》减Ｖ舅?，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物第87頁,共116頁，星期六，2024年，5月iii被酰化物的影響iiii溶劑的影響最好選用CCl4,CS2惰性溶劑.第88頁,共116頁，星期六，2024年，5月2.Hoesch反應(yīng)酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用训?9頁,共116頁，星期六，2024年，5月（2）機(jī)理Hoesch-芳酮與Gattermann-芳醛類似，第90頁,共116頁，星期六，2024年，5月（3）影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）第91頁,共116頁，星期六，2024年，5月最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）3.Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。

第92頁,共116頁，星期六，2024年，5月第93頁,共116頁，星期六，2024年，5月Gattermann-Kochformylation第94頁,共116頁，星期六，2024年，5月第95頁,共116頁，星期六，2024年，5月4Vilsmelier-haack反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)第96頁,共116頁，星期六，2024年，5月第97頁,共116頁，星期六，2024年，5月

反應(yīng)機(jī)理

Vilsmeier-Haackformylation

第98頁,共116頁，星期六，2024年，5月第99頁,共116頁，星期六，2024年，5月例第100頁,共116頁，星期六，2024年，5月第101頁,共116頁，星期六，2024