中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范-證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與報(bào)告-公示稿

ICS**.***.**

C**

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

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代

替

中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范

證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與報(bào)告

TechnicalSpecificationsforReal-WorldStudiesofTraditionalChineseMedicine

Qualityappraisalandreportingspecification

（文件類(lèi)型：公示稿）

（完成時(shí)間：2021年6月）

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布

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前言

《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范》包括如下標(biāo)準(zhǔn)：

——T/CACM***.1中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建和數(shù)據(jù)預(yù)處理；

——T/CACM***.2中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定；

——T/CACM***.3中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與報(bào)告；

——T/CACM***.4中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范倫理審查；

——T/CACM***.5中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評(píng)價(jià)；

本文件是該系列規(guī)范的第3個(gè)規(guī)范。

本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》規(guī)定的

規(guī)則起草。

本文件由北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評(píng)價(jià)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)

室、中藥臨床研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提出。

本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。

本文件起草單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心、北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際循證中醫(yī)藥研究院、中國(guó)

中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評(píng)價(jià)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室、中藥臨床研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國(guó)人民大

學(xué)。

本文件主要起草人：費(fèi)宇彤、柴倩云、高蕊、陸芳、訾明杰、孫明月、楊忠奇、陳大方、劉建平。

本文件起草人：羅慜婧、馮玉婷、夏如玉、吳大嶸、劉少南、梁昌昊、李高彪、李迅、榮紅國(guó)、

金雪晶、曹卉娟、張穎、楊紅、邢景麗、王萍。

II

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引言

2020年1月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則

（試行）》，是我國(guó)首個(gè)關(guān)于真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)文件。2020年5月，

國(guó)家藥監(jiān)局公布《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》，該規(guī)定強(qiáng)調(diào)了中藥的研制應(yīng)當(dāng)

符合中醫(yī)藥理論，注重體現(xiàn)整體觀及中醫(yī)藥原創(chuàng)思維，注重臨床實(shí)踐基礎(chǔ)；特別提出中藥人

用經(jīng)驗(yàn)是指在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于

中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)。申請(qǐng)注冊(cè)的中藥具有人用經(jīng)驗(yàn)的，可根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物安

全性、有效性的支持程度，合理減免相應(yīng)的申報(bào)資料。以上規(guī)定凸顯了在中藥新藥的研發(fā)中

真實(shí)世界證據(jù)的重要性。真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量直接影響著證據(jù)的科學(xué)性、真實(shí)性、適用性等，

對(duì)臨床決策具有重要意義。然而目前真實(shí)世界研究質(zhì)量評(píng)價(jià)方面尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本文件旨在建立基于真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)規(guī)范和報(bào)告規(guī)范，探索真實(shí)世界證據(jù)的分

類(lèi)、證據(jù)評(píng)價(jià)原則及要點(diǎn)等，為真實(shí)世界證據(jù)在中藥新藥研究中的應(yīng)用定位和合理使用形成

指導(dǎo)。由于真實(shí)世界研究的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具的研發(fā)尚未成熟，因此在使用本文件時(shí)，還需

緊密結(jié)合國(guó)內(nèi)外的最新研究成果。本文件也可以為科研目的的真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和報(bào)告

提供參考。本文件并非為指導(dǎo)設(shè)計(jì)真實(shí)世界研究而制定，雖然規(guī)范內(nèi)容可以用來(lái)間接作為設(shè)

計(jì)工作的借鑒。

III

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中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與報(bào)告

1范圍

本文件規(guī)定了基于循證醫(yī)學(xué)方法的真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與報(bào)告規(guī)范。

本文件適用于中藥新藥研發(fā)工作中真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)及規(guī)范報(bào)告的參考，亦可作為

醫(yī)療機(jī)構(gòu)、中藥研發(fā)企業(yè)、中醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)的人員對(duì)各類(lèi)中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期

的引用文件,僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所

有的修改單)適用于本文件。

T/CACM022—2017中醫(yī)真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范通則

國(guó)家藥監(jiān)局2021年第27號(hào)通告用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試

行）

國(guó)家藥監(jiān)局2020年第1號(hào)通告真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）

國(guó)家藥監(jiān)局2020年中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）

國(guó)家藥監(jiān)局，國(guó)家衛(wèi)健委2020年藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第83號(hào)中藥新藥臨床研究一般原則

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組2018年真實(shí)世界研究指南

世界醫(yī)學(xué)大會(huì)2013年赫爾辛基宣言

3術(shù)語(yǔ)及定義

下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。

3.1

真實(shí)世界數(shù)據(jù)Real-Worlddata，RWD

來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真

實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后就能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)恰當(dāng)和充分

地分析后才有可能形成真實(shí)世界證據(jù)。。

[來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局2021年第1號(hào)通告用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）]

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3.2

真實(shí)世界證據(jù)Real-Worldevidence，RWE

通過(guò)對(duì)適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛

在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。

[來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局2021年第1號(hào)通告用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）]

3.3

真實(shí)世界研究Real-WorldResearch/Study，RWR/RWS

針對(duì)臨床研究問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的

數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過(guò)分析，獲得藥物的使用價(jià)值及

潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過(guò)程。

[來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局2021年第1號(hào)通告用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）]

3.4

人用經(jīng)驗(yàn)HumanExperience

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、

可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)。

[來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局2020年中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）]

3.5

經(jīng)典臨床研究設(shè)計(jì)ClassicalClinicalStudyDesign

目前臨床流行病學(xué)中的常見(jiàn)臨床研究設(shè)計(jì)，主要包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非隨機(jī)對(duì)照試

驗(yàn)設(shè)計(jì)、隊(duì)列研究設(shè)計(jì)、病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)、橫斷面研究設(shè)計(jì)、病例系列研究設(shè)計(jì)及個(gè)案報(bào)

告等。

[來(lái)源：劉建平.循證中醫(yī)藥臨床研究方法.人民衛(wèi)生出版社2020.]

4真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)分類(lèi)與真實(shí)世界證據(jù)

4.1真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)分類(lèi)

《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》（國(guó)家藥監(jiān)局2020年第1

號(hào)通告）將真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)分為：實(shí)用臨床試驗(yàn)、使用真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照

的單臂試驗(yàn)、觀察性研究。本文件在此基礎(chǔ)上擴(kuò)展了隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、無(wú)對(duì)

照單臂試驗(yàn)和注冊(cè)研究設(shè)計(jì)。其中觀察性研究包括利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和研究型數(shù)據(jù)開(kāi)展的隊(duì)

列研究（前瞻性、回顧性、雙向性）、注冊(cè)研究、病例對(duì)照研究、橫斷面研究、病例系列和

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病例報(bào)告。（附錄A）

4.2真實(shí)世界證據(jù)

真實(shí)世界證據(jù)來(lái)源于真實(shí)世界研究，真實(shí)世界證據(jù)又可分為原始研究證據(jù)和二次研究證

據(jù)，即原始研究證據(jù)的綜合。在4.1真實(shí)世界研究形成的證據(jù)的基礎(chǔ)上，還存在二次研究證

據(jù)，如基于真實(shí)世界隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述與meta分析證據(jù)、基于實(shí)用性對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜

述和meta分析證據(jù)等。

5真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

5.1真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)的總體原則與方法

依據(jù)《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》（國(guó)家藥監(jiān)局2020年

第1號(hào)通告），評(píng)價(jià)真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)依從兩個(gè)主要原則：真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回

答的臨床問(wèn)題；已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否通過(guò)科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)

計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。

對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，首先應(yīng)明確研究類(lèi)型及生成證據(jù)的類(lèi)型；其次評(píng)估其研究

設(shè)計(jì)類(lèi)型可能存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和證據(jù)綜合時(shí)需要考慮的方法學(xué)要素，本文件5.4中所列各種

評(píng)價(jià)工具分別體現(xiàn)了各研究類(lèi)型中需著重考慮的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；最后充分考慮證據(jù)的內(nèi)部真實(shí)性

和外部真實(shí)性，根據(jù)評(píng)價(jià)原則、設(shè)計(jì)類(lèi)型和證據(jù)綜合的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。中醫(yī)藥真實(shí)

世界證據(jù)還需要結(jié)合中醫(yī)藥自身的特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.2真實(shí)世界研究常見(jiàn)偏倚

文獻(xiàn)報(bào)道中真實(shí)世界研究的常見(jiàn)偏倚包括以下三類(lèi)(附錄B)。

a)選擇性偏倚：入院率偏倚、罹患率偏倚、存活者治療性選擇偏倚、檢出征候偏倚、無(wú)

應(yīng)答偏倚、志愿者偏倚、易感性偏倚、時(shí)間效應(yīng)偏倚、渠道偏倚、健康使用者偏倚、特發(fā)性

偏倚、病程長(zhǎng)度偏倚、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)；

b)信息偏倚：錯(cuò)分偏倚、調(diào)查員偏倚、觀察者偏倚、難以測(cè)量的時(shí)間偏倚、測(cè)量偏倚、

非死亡時(shí)間偏倚、誘導(dǎo)偏倚、因果倒置、校正中介作用；

c)混雜偏倚：適應(yīng)證混雜、合并用藥混雜、沾染與干擾。

5.3評(píng)價(jià)中醫(yī)藥真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量的特殊考慮

首先應(yīng)考慮中醫(yī)藥真實(shí)世界證據(jù)能否科學(xué)合理并且精準(zhǔn)地回答所需解決的臨床問(wèn)題，體

現(xiàn)中醫(yī)藥特色。研究證據(jù)中的關(guān)鍵特征（即患者人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施及類(lèi)型、結(jié)局指

標(biāo)）是否均緊密?chē)@研究目的設(shè)定；研究證據(jù)中的結(jié)果結(jié)論是否具有內(nèi)部真實(shí)性和外部真實(shí)

性。

a)評(píng)價(jià)人群的設(shè)定是否合理應(yīng)考慮：

1)中醫(yī)的病、證、癥、征及體質(zhì)等中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)是否明確，診斷方式是否可靠。

如不同臨床醫(yī)師的診斷水平是否一致，不同診斷設(shè)備的診斷結(jié)果是否統(tǒng)一，以及用語(yǔ)

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的規(guī)范性；

2)研究證據(jù)中的重要特征是否與研究目的對(duì)應(yīng)的要求具有相似性，如病情輕重、

病程時(shí)長(zhǎng)、年齡分布、性別構(gòu)成、合并癥種類(lèi)、輔助治療種類(lèi)及其他社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征；

3)西醫(yī)診斷與中醫(yī)診斷是否需要同時(shí)出現(xiàn)，以及診斷名稱(chēng)與國(guó)際疾病分類(lèi)編碼

（internationalclassificationofdiseases,ICD）的一致性等。

b)評(píng)價(jià)暴露/干預(yù)措施的設(shè)定是否合理：

1）應(yīng)根據(jù)研究目的判斷暴露/干預(yù)措施定義的清晰性和設(shè)置的合理性，明確干預(yù)措

施不應(yīng)違背中醫(yī)理論，例如中醫(yī)干預(yù)措施的分類(lèi)是否科學(xué)、分類(lèi)是否同一水平；聯(lián)合

用藥是否具有合理性、充分性；

2）應(yīng)明確所研究藥物的組成及劑量，例如固定處方/協(xié)定方、經(jīng)典方、院內(nèi)制劑、

名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方等，應(yīng)明確其藥物組成及加減藥物的范疇；明確各味中藥的具體劑量

或增減劑量范疇；應(yīng)明確所研究藥物的劑型和煎煮方式。例如中藥飲片應(yīng)明確自煎或

代煎，是否根據(jù)藥性先煎后下；院內(nèi)制劑應(yīng)明確其制備工藝，包括但不限于藥物是分

開(kāi)煎煮再混合發(fā)放，或直接混合后煎煮發(fā)放；中藥顆粒劑亦應(yīng)明確制備方法。不同煎

煮方式、劑型是否可能帶來(lái)療效變異。非藥物療法，若涉及操作，需要考慮實(shí)施的質(zhì)

量和操作者的個(gè)人水平。

3）評(píng)價(jià)中醫(yī)藥用藥的連續(xù)性和療程的長(zhǎng)短，有交叉設(shè)計(jì)性質(zhì)的研究證據(jù)，還需要

評(píng)價(jià)干預(yù)措施洗脫期的設(shè)定是否合理；

4）評(píng)價(jià)是否存在藥物樣本留存，以及能否提供各種藥學(xué)參數(shù)和藥物質(zhì)量控制證據(jù)；

5）還應(yīng)考慮中醫(yī)醫(yī)囑對(duì)患者日常生活的影響，例如飲食宜忌、調(diào)暢情志、調(diào)節(jié)作

息等，尤其需考慮其對(duì)慢性疾病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的可能影響；

6）考量研究方案中的上述設(shè)定與可獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)及其分類(lèi)之間的一致性。

c)如需要設(shè)置對(duì)照，評(píng)價(jià)對(duì)照措施/暴露的選擇是否合理：

1）應(yīng)判斷對(duì)照措施/暴露定義的清晰性和選擇是否體現(xiàn)研究目的，例如，當(dāng)以比較

兩種藥物的有效性和安全性為主要目的時(shí)，條件允許的情況下是否選擇了已知的、對(duì)

所研究的疾病公認(rèn)的最為有效和安全的陽(yáng)性藥；當(dāng)與另一種中藥或中醫(yī)類(lèi)干預(yù)措施/

暴露對(duì)照時(shí)，需要評(píng)價(jià)對(duì)照的療效和安全性的證據(jù)基礎(chǔ)是否扎實(shí)；當(dāng)選擇空白對(duì)照或

外部對(duì)照時(shí)，其理由是否充分合理；

2）對(duì)照措施/暴露的選擇須與干預(yù)措施/暴露的藥物作用等方面保持較好的同質(zhì)性，

且應(yīng)符合日常臨床實(shí)踐模式；如果屬于非同類(lèi)干預(yù)措施作為對(duì)照，需要說(shuō)明理由；

3）要判斷對(duì)照組別患者的主要預(yù)后因素特征或病情特征與暴露組/干預(yù)組的特征是

否可比。

d)評(píng)價(jià)結(jié)局的設(shè)定是否合理：

1）結(jié)局指標(biāo)的設(shè)置應(yīng)與中醫(yī)臨床實(shí)踐需要一致，同時(shí)顧及研究結(jié)局的國(guó)際及現(xiàn)代

醫(yī)學(xué)視角下的可理解并可利用的程度。建議主要結(jié)局采用國(guó)際公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)，次要

結(jié)局加強(qiáng)對(duì)患者報(bào)告結(jié)局（PRO）的使用，如生命質(zhì)量、患者主觀評(píng)價(jià)及健康總體評(píng)

價(jià)等。不建議使用沒(méi)有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)局，如未經(jīng)合理測(cè)評(píng)的由多維度指標(biāo)構(gòu)成的有效

率結(jié)局等。關(guān)于證候結(jié)局的使用需要謹(jǐn)慎，因?yàn)樽C候評(píng)分的變化不一定直接代表療效，

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例如變化的分值也可能是由于證候量表有欠科學(xué)或變化為其他證候所致。

2）關(guān)于結(jié)局指標(biāo)選擇的合理性，也可以參考國(guó)際核心結(jié)局指標(biāo)集，如COMET核

心結(jié)局研究，和已經(jīng)發(fā)表的高質(zhì)量指南、系統(tǒng)綜述或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

3）中藥臨床研究必須重視對(duì)安全性的評(píng)價(jià)，包括對(duì)所有試驗(yàn)用到的藥物的已知不

良反應(yīng)和未知的不良事件均需要進(jìn)行嚴(yán)格周密的評(píng)判，并依據(jù)其嚴(yán)重程度，按照要求

上報(bào)和處理。不合常理的低不良事件率往往會(huì)被懷疑是由于對(duì)安全性觀測(cè)不足而導(dǎo)致

的。要注意對(duì)不良事件是否要?dú)w屬于不良反應(yīng)做出及時(shí)的判斷?？疾觳涣际录?反應(yīng)

用語(yǔ)與國(guó)際相關(guān)規(guī)范，如國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)辭典(MedicalDictionaryforRegulatory

Activities,MedDra)和世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集(WHOAdverseReaction

Terminology,WHO-ART)等的一致性。

4）評(píng)價(jià)是否包含衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局、依從性信息，以及結(jié)局的效應(yīng)量是否具有臨床

實(shí)際價(jià)值（最小臨床重要差異，minimalclinicalimportantdifference,MCID）。

e)評(píng)價(jià)研究時(shí)長(zhǎng)是否足夠：應(yīng)根據(jù)研究目的判斷中醫(yī)藥暴露/干預(yù)時(shí)長(zhǎng)及隨訪時(shí)長(zhǎng)，例

如，當(dāng)探索有效性相關(guān)結(jié)局時(shí)，應(yīng)根據(jù)短期療效、長(zhǎng)期療效分別設(shè)定暴露/干預(yù)/隨訪時(shí)間；

當(dāng)探索暴露/干預(yù)對(duì)結(jié)局發(fā)生的影響時(shí)，應(yīng)使隨訪時(shí)長(zhǎng)足夠達(dá)到結(jié)局發(fā)生。應(yīng)判斷待研究的

中藥開(kāi)始和結(jié)束使用時(shí)間與相配合的西藥的用藥時(shí)間的關(guān)系。

f)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量的其他特殊考慮：將真實(shí)世界研究用于中醫(yī)藥臨床研究

及中藥研發(fā)時(shí)，還應(yīng)考慮中醫(yī)藥在真實(shí)世界環(huán)境中的適宜性、便捷性、可及性等。當(dāng)用于支

持中藥研發(fā)豁免Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)研究目的和中醫(yī)理論，嚴(yán)格評(píng)判證據(jù)對(duì)患者人群的

中醫(yī)特質(zhì)、中藥組成及劑量范疇、中藥劑型及煎煮方式、暴露/干預(yù)及隨訪時(shí)長(zhǎng)、聯(lián)合治療

的限定和體現(xiàn)是否合理。當(dāng)適用人群復(fù)雜、暴露因素/干預(yù)方式過(guò)多，存在合并用藥等情況

時(shí)，應(yīng)判斷其是否采用必要措施處理相關(guān)混雜因素。還需考慮證據(jù)是否在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候采用了

結(jié)局信息采集者、結(jié)局評(píng)價(jià)者和統(tǒng)計(jì)分析人員盲法。還需特別注意中醫(yī)藥個(gè)體化治療結(jié)論的

外推性問(wèn)題等。具體參見(jiàn)相關(guān)規(guī)范如《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定》。

5.4不同類(lèi)型真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法

評(píng)價(jià)真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量，可以分為內(nèi)部真實(shí)性評(píng)價(jià)和外部真實(shí)性評(píng)價(jià)。本文件對(duì)二者

都有涉及。內(nèi)部真實(shí)性評(píng)價(jià)主要通過(guò)對(duì)產(chǎn)生各種證據(jù)的研究進(jìn)行方法學(xué)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)來(lái)實(shí)

現(xiàn)。外部真實(shí)性評(píng)價(jià)，即外推性的優(yōu)劣，需要結(jié)合產(chǎn)生證據(jù)的人群、干預(yù)或暴露、對(duì)照、結(jié)

局和研究場(chǎng)所與意欲外推的情境的符合程度來(lái)判斷。

真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)需區(qū)分針對(duì)經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型直接形成的真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)

和針對(duì)經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型改良后形成的真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)兩種類(lèi)型。（附錄C）

——經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型直接形成的真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法：

a）將國(guó)際現(xiàn)有研究證據(jù)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具及條目作為必要條目進(jìn)行評(píng)價(jià)；

b）將特殊研究類(lèi)型在方法學(xué)偏倚方面的特殊考慮作為補(bǔ)充條目；

c）根據(jù)所評(píng)價(jià)的證據(jù)類(lèi)型，進(jìn)一步考量其應(yīng)用于為中藥研發(fā)提供證據(jù)時(shí)可能存在

的偏倚問(wèn)題及外推性問(wèn)題。

——經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型改良后形成的真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法：

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a）優(yōu)先選擇真實(shí)世界研究特異性評(píng)價(jià)工具及條目進(jìn)行評(píng)價(jià)；

b）若無(wú)針對(duì)該類(lèi)型的真實(shí)世界評(píng)價(jià)工具及條目，則將國(guó)際現(xiàn)有研究類(lèi)型的評(píng)價(jià)工

具及條目作為必要條目，針對(duì)真實(shí)世界研究特征，進(jìn)行必要的補(bǔ)充；

c）若兩種評(píng)價(jià)工具及條目同時(shí)存在，建議結(jié)合使用，并凸顯真實(shí)世界特異性條目；

d）根據(jù)所評(píng)價(jià)的證據(jù)類(lèi)型，進(jìn)一步考量其應(yīng)用于為中藥研發(fā)提供證據(jù)時(shí)可能存在

的偏倚問(wèn)題及外推性問(wèn)題。

5.4.1觀察性研究的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型直接形成的真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)方法

針對(duì)隊(duì)列研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)首先采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，如高質(zhì)量比較效果研究

準(zhǔn)則(goodresearchforcomparativeeffectiveness，GRACE)、NOS量表（Newcastle-Ottawa

Scale，NOS）中隊(duì)列研究部分的條目、CASP清單（criticalappraisalskillprogram，CASP）

中隊(duì)列研究清單等。針對(duì)病例對(duì)照研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)首先采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，如

NOS量表中病例對(duì)照部分的條目，CASP清單中病例對(duì)照清單等，以及可以借鑒真實(shí)世界觀

察性研究評(píng)估工具（AssessmentofReal-WorldObservationalStudies，ArRoWs）。針對(duì)橫斷

面研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)首先采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，如AHRQ（AgencyforHealthcare

ResearchandQuality，AHRQ）橫斷面研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。注冊(cè)研究所搭建的病例注冊(cè)庫(kù)或干預(yù)

措施注冊(cè)庫(kù)，適用于支撐多種目的觀察性研究，如傳統(tǒng)的隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例-

隊(duì)列研究、橫斷面研究，也可以基于注冊(cè)庫(kù)設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和進(jìn)行復(fù)雜的數(shù)據(jù)挖掘。當(dāng)對(duì)

注冊(cè)研究證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)明確研究問(wèn)題和設(shè)計(jì)類(lèi)型。首先采用相應(yīng)設(shè)計(jì)類(lèi)型的評(píng)價(jià)

工具及方法。針對(duì)病例系列研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)首先采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，如英國(guó)國(guó)

立臨床優(yōu)化研究所（Nationalinstituteforclinicalexcellence,NICE）、澳大利亞（TheJoanna

Briggsinstitute,JBI）和加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究所（InstituteofHealthEconomics,IHE）研制的

病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。針對(duì)病例報(bào)告研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)首先采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，

如澳大利亞JBI研制的病例報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。

經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型改良后形成的真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

對(duì)于該類(lèi)型研究，應(yīng)首先考慮真實(shí)世界特異性評(píng)價(jià)工具，并將其與經(jīng)典工具結(jié)合使用。

該領(lǐng)域尚處于發(fā)展早期，雖然國(guó)際上已經(jīng)有一定研究進(jìn)展，但并未形成非常成熟且公認(rèn)的評(píng)

價(jià)工具，如ArRoWs評(píng)價(jià)條目。建議ArRoWs和NOS量表聯(lián)合使用。在基于已有數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)

建回顧性隊(duì)列時(shí)，還需考慮真實(shí)世界中常見(jiàn)偏倚如入院率偏倚、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)以及人群易感性損

耗等偏倚對(duì)結(jié)果的影響。以及真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下，對(duì)照組選擇恰當(dāng)與否，以及其他混雜因素。

5.4.2干預(yù)性研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

基于隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

.1經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型直接形成的真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

首先應(yīng)選擇國(guó)際現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具及條目評(píng)價(jià)，如采用Cochrane

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協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（riskofbiastool,RoB）。值得注意的是，盡管實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照

試驗(yàn)不要求受試者盲法和干預(yù)實(shí)施者盲法，但因此而導(dǎo)致的信息偏倚風(fēng)險(xiǎn)卻仍舊真實(shí)存在。

RoB2及其他國(guó)際上較為公認(rèn)的工具如改良Jadad量表等也可考慮使用。此外，還需要考慮

實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在設(shè)計(jì)實(shí)施時(shí)的特殊性及潛在偏倚，例如治療領(lǐng)域和干預(yù)措施、對(duì)照措

施等是否為當(dāng)前最具競(jìng)爭(zhēng)力的最佳臨床實(shí)踐；是否具有足夠的可以用于評(píng)價(jià)的病例數(shù)（特別

是臨床結(jié)局罕見(jiàn)的情況）；參與實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的各試驗(yàn)中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫(kù)之間對(duì)

結(jié)局的評(píng)價(jià)和報(bào)告方法是否一致；當(dāng)盲法不可行時(shí)，應(yīng)考慮非盲對(duì)結(jié)局變量（特別是患者報(bào)

告的結(jié)局）可能產(chǎn)生的影響，可酌情著重使用受盲法與否影響較小的結(jié)局（如生存數(shù)據(jù)、顯

著性疾病進(jìn)展等），以減少盲法不完全或非盲帶來(lái)的可能偏倚。

.2經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型改良后形成的真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)方法

經(jīng)典隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)類(lèi)型改良后形成的真實(shí)世界證據(jù)，國(guó)際上尚未研制相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)

價(jià)方法，因此宜采用經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類(lèi)型的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，如RoB、RoB2、Jadad等，并在

此基礎(chǔ)上根據(jù)改良后的真實(shí)世界證據(jù)的特殊性進(jìn)行評(píng)價(jià)。真實(shí)世界隨機(jī)交叉證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，

還應(yīng)考慮洗脫期的設(shè)置是否充分合理，是否存在順序效應(yīng)和剩余作用，以及脫落、失訪病例

對(duì)結(jié)果可靠性影響。真實(shí)世界單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，還應(yīng)考慮真實(shí)世界環(huán)境下，

僅對(duì)1位患者進(jìn)行非安慰劑、非盲法的試驗(yàn)，其結(jié)果局限性和可靠性的評(píng)價(jià)。真實(shí)世界隨機(jī)

征求許可試驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)還應(yīng)考慮換組率及其帶來(lái)的稀釋效應(yīng)。真實(shí)世界基于患者意愿的

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)需考慮到非隨機(jī)組涉及到的觀察性檢驗(yàn)相關(guān)（除暴露率和現(xiàn)患率

外）的顯著性檢驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行危險(xiǎn)度估計(jì)分析有助于確定患者意愿因素是有利因素還是不

利因素。

基于非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

無(wú)對(duì)照單臂試驗(yàn)證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)際上有相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法?？梢钥紤]從

如下方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：研究目的是否清晰，納入排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確合理，是否在多中心收集病

例，如果為確證性研究是否合理計(jì)算了樣本量并遵照?qǐng)?zhí)行，患者的納入是否為連續(xù)病例，主

要干預(yù)措施的規(guī)定是否清楚明確，聯(lián)合干預(yù)措施是否規(guī)定清楚明確，研究結(jié)局及其測(cè)量方

法是否在方案中明確規(guī)定并且嚴(yán)格執(zhí)行了，干預(yù)前后是否均測(cè)量了結(jié)局指標(biāo)，缺失數(shù)據(jù)是否

在可接受范圍內(nèi)，是否應(yīng)用了合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并完善地進(jìn)行了報(bào)告，

是否充分報(bào)告了不良事件并進(jìn)行了合理的因果推斷，是否對(duì)影響療效的其他因素進(jìn)行了合理

地考慮與分析，在可能的情況下是否對(duì)結(jié)局信息采集者、結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，研究結(jié)果是否支

持研究結(jié)論，利益沖突是否被有效控制。

使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)/非安慰劑研究數(shù)據(jù)/觀察性研究數(shù)據(jù)作為對(duì)照的單臂試驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量評(píng)

價(jià)也尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)際規(guī)范，建議在前述評(píng)價(jià)要點(diǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考慮外對(duì)照數(shù)據(jù)來(lái)源數(shù)據(jù)集

或研究其本身所處的醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療技術(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局的測(cè)量和分類(lèi)、患者的基線水平、

干預(yù)復(fù)雜程度、數(shù)據(jù)質(zhì)量等方面是否可以保證單臂試驗(yàn)與其外對(duì)照相關(guān)特性的可比性，以及

其對(duì)研究結(jié)果精確性、研究結(jié)論可靠性和外推性等方面帶來(lái)的挑戰(zhàn)。使用真實(shí)世界證據(jù)作為

外對(duì)照的時(shí)候，上述局限可能由于數(shù)據(jù)的復(fù)雜性而變得更為需要慎重對(duì)待。為克服或減少這

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些局限：

a）須確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求；

b）采用平行外部對(duì)照設(shè)計(jì)要優(yōu)于歷史對(duì)照，平行外部對(duì)照可采用疾病登記模式，須保

障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確；

c）應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如合理利用傾向評(píng)分方法，虛擬匹配對(duì)照方法等；

d）要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來(lái)評(píng)價(jià)已知或已測(cè)的混雜因素和未知或不

可測(cè)量的混雜因素以及模型假設(shè)對(duì)分析結(jié)果的影響。

經(jīng)典非隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)類(lèi)型改良后形成的真實(shí)世界證據(jù)，尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)際上針對(duì)性的方

法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，因此宜采用經(jīng)典非隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)類(lèi)型的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，如非隨機(jī)對(duì)

照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（methodologicalindexfornon-randomizedstudies，MINORS）、非隨

機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（riskofbiasinnon-randomizedstudiesofinterventions，

ROBINS-I）等。根據(jù)實(shí)際情況可以考慮多種評(píng)價(jià)方法結(jié)合使用。此外，還需此基礎(chǔ)上根據(jù)

改良后的真實(shí)世界證據(jù)的特殊性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.4.3證據(jù)綜合的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

針對(duì)真實(shí)世界原始研究證據(jù)的綜合，參考現(xiàn)有證據(jù)綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，如評(píng)價(jià)單項(xiàng)證據(jù)

綜合（系統(tǒng)綜述）實(shí)施質(zhì)量的AMSTAR（Assessingthemethodologicalqualityofsystematic

reviews），用于干預(yù)性研究證據(jù)綜合的AMSTAR2，以及評(píng)價(jià)meta分析結(jié)果證據(jù)等級(jí)的

GRADE(AnEmergingConsensusonRatingQualityofEvidenceandStrengthof

Recommendations,GRADE)體系。由于真實(shí)世界原始研究類(lèi)型種類(lèi)繁多，在進(jìn)行證據(jù)綜合時(shí)，

建議將原始研究同一類(lèi)別的進(jìn)行綜合，對(duì)于跨類(lèi)別合并的證據(jù)，目前尚缺少評(píng)價(jià)工具。如果

確需合并，建議拆分亞組及進(jìn)行敏感性分析；對(duì)于定量綜合的評(píng)價(jià)，上述原始研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)

的評(píng)價(jià)是其評(píng)價(jià)的重要方面，但除此以外，還尚需考慮合并的異質(zhì)性、證據(jù)的直接性、合并

結(jié)果的精確性、發(fā)表偏倚的存在、利益沖突的影響等。此領(lǐng)域也屬于新興領(lǐng)域，針對(duì)性工具

還比較缺乏，現(xiàn)有工具可供參考，但需要在使用時(shí)結(jié)合實(shí)際情況酌情決定是否需要增加相關(guān)

評(píng)價(jià)維度。

6真實(shí)世界證據(jù)的報(bào)告規(guī)范

為更好地使用和評(píng)價(jià)真實(shí)世界證據(jù)，研究者應(yīng)準(zhǔn)確、充分地報(bào)告真實(shí)世界證據(jù)的設(shè)計(jì)、

實(shí)施和分析，不同類(lèi)型的真實(shí)世界證據(jù)可參照目前國(guó)際通用的相應(yīng)的報(bào)告規(guī)范（附錄C）。

在進(jìn)行證據(jù)報(bào)告規(guī)范評(píng)價(jià)時(shí)，也可從以下3個(gè)方面進(jìn)行：

a）將國(guó)際現(xiàn)有報(bào)告規(guī)范及條目作為必要條目進(jìn)行評(píng)價(jià)；

b）當(dāng)特殊研究類(lèi)型尚無(wú)國(guó)際現(xiàn)有報(bào)告規(guī)范，可將其在實(shí)施方面的特殊考慮作為補(bǔ)充條

目；

c）根據(jù)所評(píng)價(jià)的證據(jù)類(lèi)型，進(jìn)一步考量其應(yīng)用于中藥研發(fā)時(shí)需要報(bào)告的細(xì)節(jié)。

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6.1觀察性研究的證據(jù)報(bào)告規(guī)范

前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)、回顧性隊(duì)列研究證據(jù)、雙向性隊(duì)列研究證據(jù)、病例對(duì)照證據(jù)、巢

式病例對(duì)照證據(jù)、橫斷面研究證據(jù)，此類(lèi)屬于觀察性研究直接形成的真實(shí)世界證據(jù)，其報(bào)告

內(nèi)容首先應(yīng)參照國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范——《加強(qiáng)觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告的質(zhì)量聲明》[The

StrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiology(STROBE)Statement:

guidelinesforreportingobservationalstudies]。

真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)、真實(shí)世界雙向性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)、真實(shí)世界巢式病例對(duì)照

研究設(shè)計(jì)，此類(lèi)屬于經(jīng)典研究設(shè)計(jì)采用真實(shí)世界日?；蜥t(yī)療數(shù)據(jù)形成的真實(shí)世界證據(jù)，其報(bào)

告內(nèi)容首先應(yīng)參照國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范——《常規(guī)收集醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)開(kāi)展觀察性研究的報(bào)告規(guī)

范》[TheREportingofstudiesConductedusingObservationalRoutinely-collectedhealthData

(RECORD)Statement，RECORD]，以及針對(duì)藥物流行病學(xué)研究的版本(RECORD-PE)清單等,

并結(jié)合各研究證據(jù)類(lèi)型的特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

病例系列證據(jù)目前尚無(wú)國(guó)際通用報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，建議對(duì)前述病例系列方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中

提及的要點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)報(bào)告，并參考STROBE標(biāo)準(zhǔn)中的部分內(nèi)容。病例報(bào)告證據(jù)屬于觀察性

研究直接形成的真實(shí)世界證據(jù)，其報(bào)告內(nèi)容首先應(yīng)參照國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范——《基于共識(shí)的

臨床病例報(bào)告規(guī)范》（TheCAREGuidelines:Consensus-basedClinicalCaseReportingGuideline

development），當(dāng)用于報(bào)告中藥研發(fā)相關(guān)內(nèi)容時(shí)，還需參照《中醫(yī)病例報(bào)告建議條目》和

《基于共識(shí)的中醫(yī)病例報(bào)告規(guī)范》（Consensus-basedrecommendationsforcasereportin

Chinesemedicine,CARC），須重點(diǎn)報(bào)告古籍記載內(nèi)容、文獻(xiàn)檢索的策略和文獻(xiàn)分析的結(jié)果,

用以證明本病例報(bào)告的價(jià)值；討論與古籍或他人發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行比較,說(shuō)明診斷及治療

上的異同。

6.2干預(yù)性研究的證據(jù)報(bào)告規(guī)范

6.2.1基于隨機(jī)原理的試驗(yàn)性研究證據(jù)的報(bào)告規(guī)范

實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的報(bào)告可參照目前國(guó)際通用的相關(guān)報(bào)告規(guī)范如《實(shí)用性隨機(jī)對(duì)

照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范》(Improvingthereportingofpragmatictrials:anextensionoftheCONSORT

statement)、《階梯楔形群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范：CONSORT2010聲明擴(kuò)展及解釋》

（Reportingofsteppedwedgeclusterrandomisedtrials:extensionoftheCONSORT2010

statementwithexplanationandelaboration）；真實(shí)世界隨機(jī)交叉試驗(yàn)報(bào)告首先參照目前國(guó)際

通用的相關(guān)報(bào)告規(guī)范《CONSORT2010聲明：隨機(jī)交叉試驗(yàn)擴(kuò)展版》（CONSORT2010

statement:extensiontorandomizedcrossovertrials）;真實(shí)世界單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告首先參

照目前國(guó)際通用的相關(guān)報(bào)告規(guī)范《CONSORT聲明單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)擴(kuò)展版》[CONSORT

extensionforreportingN-of-1trials(CENT)2015Statement]。真實(shí)世界隨機(jī)征求許可試驗(yàn)、真

實(shí)世界基于患者意愿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尚無(wú)國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范，但在報(bào)告該研究類(lèi)型時(shí)須注

意詳細(xì)報(bào)告實(shí)際各組病例數(shù)及換組率的情況。當(dāng)用于為中藥研發(fā)提供證據(jù)時(shí)，可參照《草藥

干預(yù)措施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告：CONSORT擴(kuò)展聲明》(ReportingRandomizedControlledTrials

ofHerbalInterventions:AnElaboratedCONSORTStatement)、《中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

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報(bào)告規(guī)范2017》（CONSORTExtensionforChineseHerbalMedicineFormulas2017:

Recommendations,Explanation,andElaboration，CONSORT-CHMFormulas）、《CONSORT

中醫(yī)藥單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)擴(kuò)展版》（CONSORTextensionforreportingN-of-1trialsfor

traditionalChinesemedicine(CENTforTCM):Recommendations,explanationandelaboration）。

當(dāng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為嵌入式研究、巢式研究，或使用隊(duì)列及日常數(shù)據(jù)時(shí)（如注冊(cè)研究、電子

健康數(shù)據(jù)、管理數(shù)據(jù)庫(kù)等），需參照目前國(guó)際通用的相關(guān)報(bào)告規(guī)范《使用隊(duì)列或收集日常數(shù)

據(jù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范CONSORT擴(kuò)展版》[CONSORTextensionforthereportingof

randomizedcontrolledtrialsconductedusingcohortsandroutinelycollecteddata

(CONSORT-ROUTINE)checklistwithexplanationandelaboration]。

6.2.2基于非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的證據(jù)報(bào)告規(guī)范及要點(diǎn)

真實(shí)世界實(shí)用性同期非隨機(jī)對(duì)照證據(jù)、真實(shí)世界歷史對(duì)照證據(jù)、真實(shí)世界自身對(duì)照證據(jù)、

真實(shí)世界交叉試驗(yàn)證據(jù)，均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，應(yīng)遵循《非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范》

（TransparentReportingofEvaluationswithNonrandomizedDesigns,TREND)；無(wú)對(duì)照單臂試

驗(yàn)證據(jù)以及使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)/非安慰劑研究數(shù)據(jù)/觀察性研究數(shù)據(jù)作為對(duì)照的單臂試驗(yàn)證

據(jù)，尚無(wú)國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范，建議報(bào)告內(nèi)容對(duì)前列單臂試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量要點(diǎn)中提及的內(nèi)容進(jìn)

行詳細(xì)報(bào)告。建議結(jié)合使用《草藥干預(yù)措施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告：CONSORT擴(kuò)展聲明》、

CONSORT-CHMFormulas中相關(guān)的要求。

6.3證據(jù)綜合的報(bào)告規(guī)范及要點(diǎn)

針對(duì)真實(shí)世界原始研究證據(jù)的綜合，當(dāng)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析時(shí)須參照《系統(tǒng)評(píng)價(jià)

和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目》（PreferredReportingItemsforSystematicReviewsand

Meta-Analyses，PRISMA2020）；當(dāng)用于報(bào)告中藥研發(fā)相關(guān)內(nèi)容時(shí)，還需參照其擴(kuò)展版《中

草藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目》[PreferredReportingItemsforSystematicReviews

andMeta-Analyses：ExtensionforChineseHerbalMedicines2020(PRISMA-CHM2020)]。（附

錄C）

7真實(shí)世界證據(jù)分級(jí)

真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量的評(píng)價(jià)結(jié)果依照上述相關(guān)方法學(xué)工具、條目及規(guī)范進(jìn)行報(bào)告與評(píng)價(jià)，

推薦方式遵循原有方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果。各類(lèi)真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)及分類(lèi)尚未成熟，其設(shè)計(jì)類(lèi)型級(jí)

別排序尚未形成。真實(shí)世界研究的證據(jù)匯總結(jié)果的分級(jí)方法可以參考GRADE體系等，但要

注意GRADE體系尚未針對(duì)真實(shí)世界證據(jù)起評(píng)點(diǎn)給出系統(tǒng)性建議。此外，建議結(jié)合使用《中

醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評(píng)價(jià)》等其他規(guī)范。

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附錄A

（資料性）

經(jīng)典臨床研究設(shè)計(jì)與真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)

分類(lèi)經(jīng)典設(shè)計(jì)限定/改良真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)

觀察性研究設(shè)計(jì)

前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)（使用真實(shí)世界研究真實(shí)世界日?；蜥t(yī)療數(shù)據(jù)真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)）/前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)

回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)/回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)

雙向性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)（使用前瞻性真實(shí)世前瞻性真實(shí)世界日?；蜥t(yī)療數(shù)據(jù)真實(shí)世界雙向性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)

界研究數(shù)據(jù)）/雙向性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)

注冊(cè)研究/注冊(cè)研究

病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)/病例對(duì)照設(shè)計(jì)

巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)（使用真實(shí)世界研真實(shí)世界日?；蜥t(yī)療數(shù)據(jù)真實(shí)世界巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)

究數(shù)據(jù)）/巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)

橫斷面研究設(shè)計(jì)/橫斷面研究設(shè)計(jì)

病例系列設(shè)計(jì)/病例系列設(shè)計(jì)

病例報(bào)告設(shè)計(jì)/病例報(bào)告設(shè)計(jì)

干預(yù)性研究設(shè)計(jì)

基于隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)/實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)

隨機(jī)征求許可試驗(yàn)設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界隨機(jī)征求許可試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于患者意愿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界基于患者意愿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)

技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)/技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)

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基于非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)對(duì)照/使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)、非安慰劑研究數(shù)無(wú)對(duì)照單臂試驗(yàn)/使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)/非安慰劑研究數(shù)據(jù)/觀

據(jù)或觀察性研究數(shù)據(jù)作為對(duì)照察性研究數(shù)據(jù)作為對(duì)照的單臂試驗(yàn)

同期非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界同期非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)

歷史對(duì)照設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界歷史對(duì)照設(shè)計(jì)

自身對(duì)照設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界自身對(duì)照設(shè)計(jì)

交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)非安慰劑對(duì)照的研究數(shù)據(jù)真實(shí)世界交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

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附錄B

（資料性）

真實(shí)世界研究常見(jiàn)偏倚的類(lèi)型

B.1選擇偏倚

選擇偏倚是指由于選擇研究對(duì)象的方法存在問(wèn)題而使研究結(jié)果偏離真實(shí)情況而產(chǎn)生的

偏倚。選擇偏倚主要發(fā)生在研究設(shè)計(jì)階段。真實(shí)世界研究常見(jiàn)的選擇偏倚如下。

1）入院率偏倚（admissionratebias）又稱(chēng)伯克森偏倚（Berksonbias）和轉(zhuǎn)介偏倚（referral

bias）[1]，指由于各種疾病的患者因所患疾病的嚴(yán)重程度、就醫(yī)條件、對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)水平等

因素而出現(xiàn)的不同的就醫(yī)水平的現(xiàn)象，使得以醫(yī)院就診患者為對(duì)象進(jìn)行研究時(shí)產(chǎn)生的偏倚。

如：當(dāng)研究某病A與因素X的關(guān)系時(shí)，以B病患者為對(duì)照，由于A病、B病和暴露于因素

X的入院率不同，導(dǎo)致醫(yī)院所得的樣本不能反映人群中病例和對(duì)照人群的實(shí)際暴露情況，而

錯(cuò)誤的估計(jì)暴露與疾病的關(guān)系。[2]在病例對(duì)照研究中，選擇偏倚指利用住院病人或門(mén)診就診

病人作為病例或?qū)φ盏难芯繉?duì)象時(shí)，由于病例和對(duì)照入院率不同，使其住院率受到研究因素

的影響，從而導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。[1]在使用數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展研究時(shí)，需在設(shè)計(jì)階段考慮所使

用的數(shù)據(jù)庫(kù)人群對(duì)源人群的代表性。[3]

2）罹患率偏倚（prevalencebias）又稱(chēng)現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidencebias）

或奈曼偏倚（Neyman’sbias），或患病率及發(fā)病率偏倚，是指因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不

同，只研究典型病例而排除輕癥或非典型病例以及現(xiàn)患病例暴露狀態(tài)發(fā)生改變而導(dǎo)致的偏

倚。如以醫(yī)院為基礎(chǔ)研究藥物對(duì)冠心病心肌梗死發(fā)生的預(yù)后情況時(shí)，由于急性心肌梗死發(fā)作

后，部分病例在送醫(yī)院前死亡，而常未被計(jì)算在該病的總發(fā)病患者數(shù)內(nèi)；而部分輕癥病例，

發(fā)作后經(jīng)一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療得救，或有些病例是無(wú)痛發(fā)作，經(jīng)檢查才發(fā)現(xiàn)。這類(lèi)病例都可能

會(huì)被排除在研究之外，而影響對(duì)心肌梗死藥物治療預(yù)后研究的判定，產(chǎn)生偏倚。[2]病例對(duì)

照研究中通常是納入現(xiàn)患病例或存活病例，而不包括死亡病例和那些病程很短已治愈的病

例。因此，所納入的病例樣本與新發(fā)病例在病情、病程、預(yù)后等方面不盡相同，從而并不能

代表所研究疾病的總體發(fā)病人群。[1]可以采用新發(fā)病例或新用藥者設(shè)計(jì)解決。[3]

與罹患率偏倚相類(lèi)似的是，長(zhǎng)期用藥者偏倚是指當(dāng)患者在服用某種藥品時(shí)，有的患者會(huì)

由于存在不適反應(yīng)或者感覺(jué)藥效不好而放棄繼續(xù)服用該藥品，而長(zhǎng)期用藥者（prevalentuser）

往往是那些身體耐受性較好、治療效果較好的患者。如果過(guò)多招募這些患者將導(dǎo)致低估藥品

的危害并高估藥品的獲益。[1]

3）存活者治療性選擇偏倚（survivortreatmentselectionbias）對(duì)于病死率高的疾病，

生存時(shí)間長(zhǎng)者才有機(jī)會(huì)接受后期治療，而對(duì)尚未接受后期治療就死亡的患者，則會(huì)被默認(rèn)為

未接受治療。例如，一個(gè)艾滋病患者隊(duì)列，在研究之初所有患者都沒(méi)有接受過(guò)抗病毒治療，

一年后某抗病毒新藥上市，存活者開(kāi)始逐步接受該新藥治療，而已死亡者則被看作未治療者。

如果比較治療者和未治療者的生存期，則會(huì)發(fā)現(xiàn)治療者的生存期明顯長(zhǎng)于未治療者，因?yàn)槟?/p>

些治療者是可以存活到接受后期治療階段的患者，其特征與那些無(wú)法生存到接受后期治療階

段的“未治療”患者自然有所不同。[1]

4）檢出征候偏倚（detectionsignalbias,protopathicbias）又稱(chēng)揭露偽裝偏倚（unmasking

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bias），或暴露偏倚（exposurebias）。[2]該偏倚是指某種因素雖然其本身并不是因其所研

究疾病的病因，但由于該因素能引起或促進(jìn)與研究疾病癥狀和體征相似的癥候出現(xiàn)，從而有

利于篩查出某些該疾病的早期患者，使研究者誤認(rèn)為該因素即為病因[1]。也可以理解為，在

選擇病例時(shí)，部分病例因?yàn)槟撤N與所研究疾病無(wú)關(guān)的癥狀或體征而就醫(yī)，從而提高了所研究

疾病的發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)，而產(chǎn)生偏倚。著名的例子是，在研究雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系中，因?yàn)?/p>

服用雌激素會(huì)致絕經(jīng)期婦女子宮出血而增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)，而錯(cuò)誤的推斷服用雌激

素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生有關(guān)[2]。檢出征候偏倚容易過(guò)高地估計(jì)暴露程度，因而發(fā)生了系統(tǒng)誤差，

最終可能得出該征候因素與該疾病有聯(lián)系的錯(cuò)誤結(jié)論。為了避免這類(lèi)錯(cuò)誤，可以延長(zhǎng)收集病

例的時(shí)間，使其超過(guò)由早期向中、晚期發(fā)生的時(shí)間，則檢出病例中暴露者的比例會(huì)趨于正常。

[3]

5）無(wú)應(yīng)答偏倚（non-respondentbias）指研究對(duì)象因各種原因?qū)ρ芯康膬?nèi)容產(chǎn)生不同

的反應(yīng)，不予回答而產(chǎn)生的偏倚。無(wú)應(yīng)答者的暴露或患病狀況與應(yīng)答者可能不同，如果無(wú)應(yīng)

答者比例較高，則使以有應(yīng)答者為對(duì)象的研究結(jié)果可能存在嚴(yán)重偏倚。此外，失訪也可以認(rèn)

為是一種特殊的無(wú)應(yīng)答，因?yàn)檠芯繉?duì)象未能按計(jì)劃被隨訪，造成了研究樣本的選擇偏倚。[2]

6）志愿者偏倚（volunteerbias）與一部分人無(wú)應(yīng)答相反的情況是有一部分人特別樂(lè)

意或自愿接受調(diào)查或測(cè)試。這些人往往是比較關(guān)心自身健康或自覺(jué)有某種疾病，而想得到檢

查機(jī)會(huì)的人。他們的特征或經(jīng)歷不能代表目標(biāo)人群。[2]

在藥物流行病學(xué)研究中，自我選擇偏倚(self-selectionbias)或自我退出偏倚

（self-deselectionbias）與此較為類(lèi)似。自我選擇偏倚，即當(dāng)研究對(duì)象在選擇是否參與某項(xiàng)

研究或者是否接受某項(xiàng)治療的時(shí)候，往往會(huì)基于各種考慮以決定自己是否參與。很多情況下

參與者與未參與者的個(gè)體特征會(huì)有所差異，這些差異有可能直接或間接地與暴露因素或者研

究結(jié)局之間存在聯(lián)系，從而引起偏倚。對(duì)于已參與隊(duì)列研究的研究對(duì)象，失訪往往是特別需

要考慮的問(wèn)題。失訪原因雖然多種多樣，但很多情況下是與暴露因素或者研究結(jié)局有關(guān)，而

不完全是單純的隨機(jī)性失訪。由此可以引起研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，稱(chēng)之為自我退出偏倚。[1]

7）易感性偏倚（susceptibilitybias）指研究對(duì)象是否發(fā)生疾病不僅與暴露有關(guān)，還與

其自身對(duì)暴露的易感性有關(guān)。也就是由于各比較組研究對(duì)象的易感性不同而產(chǎn)生的偏倚。這

類(lèi)偏倚在傳染性疾病的研究中最為常見(jiàn)。[2]同時(shí)，在設(shè)計(jì)、實(shí)施藥品服用者隊(duì)列研究時(shí)，

對(duì)藥品不能耐受者將隨著時(shí)間的推移逐漸退出隊(duì)列，從而導(dǎo)致仍然留在隊(duì)列中的患者對(duì)該藥

品會(huì)相對(duì)更為耐受。如果上述現(xiàn)象在研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析中不能得到正確的處理，則會(huì)出現(xiàn)

偏倚。[1]例如，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)模擬經(jīng)典RCT的關(guān)于絕經(jīng)后激素治療與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的觀

察性研究中，研究人員對(duì)接受激素治療的患者進(jìn)行隨訪，并與非激素治療者進(jìn)行了比較。因

為激素治療組包含了許多已接受多年其他治療的患者，這排除了早期治療結(jié)束后、激素治療

前發(fā)生的心血管事件，使得這一部分的激素使用者對(duì)結(jié)局的易感性降低。這類(lèi)偏倚也可能發(fā)

生在采用陽(yáng)性對(duì)照的研究中，如在治療組的患者中曾有一段時(shí)間的其他藥物使用的經(jīng)歷，而

另一組患者大多為首次接受藥物治療新用藥者設(shè)計(jì)中，在治療開(kāi)始前評(píng)估所有的協(xié)變量，并

且確保這些協(xié)變量不是治療和結(jié)局因果鏈上的中介變量。[4]

8）時(shí)間效應(yīng)偏倚（timeeffectbias）對(duì)于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開(kāi)始暴露于內(nèi)

外危險(xiǎn)因素到發(fā)病有一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。因此，在研究中如果把暴露后即將發(fā)病的人、已發(fā)生

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早期病變而未能檢出的人作為非病例，就會(huì)產(chǎn)生此類(lèi)偏倚。[2]

9）渠道偏倚通常情況下，患者在就醫(yī)的時(shí)候會(huì)自然地選擇到某些特定的醫(yī)院或門(mén)診

就醫(yī)，或醫(yī)生會(huì)有選擇性地開(kāi)藥給某些特定的患者。例如，病情嚴(yán)重的患者傾向于到知名的

大醫(yī)院就診；在某新藥剛上市的時(shí)候，往往病情更嚴(yán)重或者對(duì)其他現(xiàn)有藥品效果不好的患者

會(huì)先使用該新藥；或考慮安全性時(shí)，醫(yī)生會(huì)傾向于給體質(zhì)較好的患者推薦使用該藥物。總之，

由于種種就醫(yī)、診療等原因?qū)е虏煌t(yī)院患者或不同藥品服用者的病情或個(gè)體特征不盡相

同，由此引起的偏倚為渠道偏倚。[1]

10）健康使用者偏倚（healthyuserbias）是指具有某些健康行為的患者也傾向于依從

其他健康行為（有效的藥物治療、飲食、體力活動(dòng)等）。此類(lèi)參與者比較關(guān)心自身健康，或

自覺(jué)患有某些疾病，而想得到治療或其他健康行為的引導(dǎo)。此類(lèi)參與者的特征或經(jīng)歷通常不

能代表目標(biāo)人群。[3]

11）特發(fā)性偏倚（protopathicbias）是指由疾病或其他結(jié)局事件的基線特征而導(dǎo)致某

種特別療法或暴露開(kāi)始、停止或改變。在真實(shí)世界病因研究中，可能會(huì)因納入一些在疾病臨

床前期發(fā)生行為改變的對(duì)象而發(fā)生偏倚，當(dāng)這種暴露狀態(tài)的改變涉及到某種藥物或治療時(shí)，

稱(chēng)為特發(fā)性偏倚。如研究對(duì)象因出現(xiàn)了與臨床前期有關(guān)的癥狀或體征后自覺(jué)地減少或去除了

某種暴露，當(dāng)這些對(duì)象被納入病例對(duì)照研究的對(duì)照組時(shí)，可能會(huì)影響危險(xiǎn)因素與疾病的聯(lián)系，

而當(dāng)這些對(duì)象因其早期癥狀或體征而被納入病例組時(shí)，又有可能因其行為改變而只反映了其

終止某種暴露后的效果而不是原有的長(zhǎng)期暴露的效果。在研究設(shè)計(jì)階段，應(yīng)盡最大可能從整

體上理解與疾病進(jìn)展相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制。[3]

12）病程長(zhǎng)度偏倚(lengthbias)由于慢性疾病的病程長(zhǎng)短不同，研究更容易納入病程

長(zhǎng)的患者。例如在腫瘤藥物研究中，腫瘤惡性程度低的患者病程可能更長(zhǎng)、更易成為研究樣

本，而惡性程度較高的患者可能因病程較短而死亡，并未被及時(shí)納入研究，從而低估了結(jié)局

風(fēng)險(xiǎn)。因此，在研究方案中應(yīng)對(duì)研究對(duì)象疾病分期、病程長(zhǎng)短等作以具體規(guī)定。[5]

13）競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)(competingrisks)對(duì)于長(zhǎng)期隨訪的生存數(shù)據(jù)，一般生存分析只關(guān)注一個(gè)終

點(diǎn)事件，而臨床實(shí)踐中研究對(duì)象的結(jié)局事件往往并不唯一，如果隨訪期內(nèi)研究對(duì)象發(fā)生了其

他結(jié)局而致使其不可能發(fā)生研究目標(biāo)事件，這些目標(biāo)結(jié)局以外的結(jié)局事件即稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事

件。例如，在某項(xiàng)腫瘤預(yù)后的登記注冊(cè)研究中，結(jié)局事件是患者復(fù)發(fā)，如果隨訪期