《藥理學(xué)》課件-藥動(dòng)學(xué)

藥理學(xué)

學(xué)習(xí)情境：藥理學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)藥動(dòng)學(xué)知識(shí)點(diǎn)目錄contents藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1藥物的體內(nèi)過程及影響因素2血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1血液消化道皮膚肺皮下肌肉細(xì)胞膜間隙藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport)（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1（一）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：

①不需要載體②不消耗能量③轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)飽和現(xiàn)象④不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1（一）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式（一）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）（二）濾過（三）易化擴(kuò)散（passivediffusion）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1外內(nèi)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)--主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)--異化擴(kuò)散膜孔濾過藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1

影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物理化性質(zhì)：（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)11.濾過（filtration,水性擴(kuò)散）:小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔（水性信道）而擴(kuò)散藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)12.簡(jiǎn)單擴(kuò)散

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比；順差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能；轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比；轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)。無(wú)需載體；無(wú)飽和性；無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1簡(jiǎn)單擴(kuò)散的條件：脂溶性、解離度、濃度差。絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離型，后者脂溶性高解離型藥物，極性高，脂溶性小，較難擴(kuò)散；非解離型藥物，極性低，脂溶性大，易擴(kuò)散。

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]pKa

即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)的溶液pH值。=110000[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1案例分析苯巴比妥（弱酸性藥物）誤服中毒，堿化尿液？酸化尿液？苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4，根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA],當(dāng)尿液為堿性時(shí)，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解離型]多，重吸收減少，藥物排泄加快，中毒時(shí)堿化尿液。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律：1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)；2.當(dāng)生物膜兩側(cè)pH值不等時(shí)，弱酸藥易由較酸側(cè)進(jìn)入較堿側(cè)，弱堿性藥則易由較堿側(cè)進(jìn)入較酸側(cè)。如：弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）可由胃中轉(zhuǎn)運(yùn)到較堿的血漿中去，而弱堿藥（嗎啡、利血平）則很少自胃中吸收。3.細(xì)胞外液（pH=7.4）較細(xì)胞內(nèi)液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細(xì)胞外液中濃度高。堿化體液后，可加速弱酸藥由細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外液擴(kuò)散，有利于解除弱酸藥中毒（巴比妥類）。4.堿化尿液可使弱酸藥在腎小管的被動(dòng)重吸收減少，有利于弱酸藥經(jīng)腎排泄。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1（二）、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物以載體及需要能量的跨膜運(yùn)動(dòng)，不依賴于膜兩側(cè)藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。載體對(duì)藥物有特異的選擇性，且轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性。（1）原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（primaryactivetransport)（2）繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（secondaryactivetransport）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）藥物的體內(nèi)過程及影響因素2藥物的體內(nèi)過程及影響因素201030204排泄途徑:腎臟是主要的排泄器官,膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。代謝的場(chǎng)所:肝臟、腸、腎、肺和血漿等。不同給藥途徑,藥物吸收有不同的特點(diǎn);靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液,沒有吸收過程。藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決于藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度,消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官(肝臟、腎臟)的速度。吸收分布代謝排泄藥物的體內(nèi)過程及影響因素2（一）、吸收口服給藥影響因素：1.藥物的理化性質(zhì)；2.藥物劑型；3.藥物制劑；4.首關(guān)消除(首關(guān)效應(yīng)）；5.吸收環(huán)境(胃腸方面）；6.其他直腸給藥經(jīng)直腸給藥避免不了首關(guān)消除,經(jīng)黏膜吸收速度慢而不規(guī)則。適用于對(duì)胃刺激性強(qiáng)或不能口服藥物的病人。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。舌下給藥吸收速度快,由舌下靜脈,不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán),適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收,產(chǎn)生全身作用的給藥方式,如吸入麻醉藥(乙醚)等。經(jīng)皮給藥

僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位(耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等)或有炎癥病理改變的皮膚,經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏,經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。藥物的體內(nèi)過程及影響因素2（二）、分布1、血漿蛋白結(jié)合率2、細(xì)胞膜屏障（1）血腦屏障(BBB)（2）胎盤屏障3、體液的pH和藥物pKa4、組織器官的血流量5、藥物與組織的親和力

藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物無(wú)活性、貯存型、難進(jìn)入組織藥物的體內(nèi)過程及影響因素2（三）、代謝（生物轉(zhuǎn)化）第一步:藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物(葡萄糖醛酸)結(jié)合

第二步:藥物或代謝物

結(jié)合產(chǎn)物(活性消失或降低、水溶性增加易于排出)藥物的體內(nèi)過程及影響因素2（四）、排泄（一）經(jīng)腎臟排泄腎臟排泄藥物的多少,與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血

流量有關(guān)。(1)腎小球?yàn)V過(2)腎小管被動(dòng)重吸收(3)腎小管主動(dòng)分泌(二)、經(jīng)膽汁排泄肝腸循環(huán)(三)、其他途徑唾液、乳汁、汗液、淚液等血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3（一）時(shí)間-藥物濃度曲線血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3（二）基本概念潛伏期：是指用藥后到開始出現(xiàn)療效的一段時(shí)間。主要反映了藥物的吸收和分布過程。（靜脈注射無(wú)潛伏期）持續(xù)期：是指藥物維持有效濃度的時(shí)間。其長(zhǎng)短與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期：是指體內(nèi)藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除。其長(zhǎng)短與消除速率有關(guān)。殘留期長(zhǎng)，藥物從體內(nèi)消除慢，反復(fù)用藥易積蓄中毒。血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3（二）基本概念藥峰濃度：是指用藥后所能達(dá)到的最高濃度，通常與藥物劑量成正比。藥峰時(shí)間：是指用藥后所能達(dá)到的最高濃度的時(shí)間。血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3（二）基本概念生物利用度低，體內(nèi)作用小。為保證用藥的有效性和安全性，在藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有不少藥物制劑將生物利用度作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。生物利用度：指藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種量度。F=血液中濃度/給藥劑量*100%

血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化3（三）藥物的消除過程1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除):單位時(shí)間內(nèi)按血藥濃度的恒比進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度成正比。2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除):單位時(shí)間