醫(yī)學(xué)培訓(xùn)課件 白細胞介素

Cytokine

Cytokinesaresmallsecretedproteinswhichmediateandregulateimmunity,inflammation,andhematopoiesis.Theyareproduceddenovo

inresponsetoanimmunestimulus.Cytokinesregulatetheintensityanddurationoftheimmuneresponsebystimulatingorinhibitingtheactivation,proliferation,and/ordifferentiationofvariouscellsandbyregulatingthesecretionofantibodiesorothercytokines.第一頁，共九十八頁。第二頁，共九十八頁。白細胞介素

〔Interleukin，IL〕第三頁，共九十八頁。本次課程內(nèi)容白細胞介素的命名白細胞介素的分類不同白細胞介素家族已發(fā)現(xiàn)白細胞介素的研究策略新的白細胞介素的發(fā)現(xiàn)——研究路線CCDC134

基因的功能性研究第四頁，共九十八頁。白細胞介素(

Interleukin,IL)1979年第二屆國際淋巴因子專題討論會上，將來自單核/巨噬細胞、淋巴細胞所分泌的某些非特異性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和在炎癥反響中起作用的因子統(tǒng)一命名為白細胞介素〔interleukin，IL〕。 Interleukin來自inter-leukin，意指白細胞之間信使分子，中文譯為白細胞介素。 目前能看出許多IL是來自單核/巨噬細胞和淋巴細胞以外的其他細胞。已正式命名的有IL-1—IL-38。2022年9月27日，文章240421篇；綜述18934篇。第五頁，共九十八頁。白細胞介素的命名按照發(fā)現(xiàn)的先后順序Don’tcountyourinterleukinsbeforethey’vehatched！

TRENDSinImmunologyVol.23No.7July2002根據(jù)生物學(xué)功能根據(jù)分子結(jié)構(gòu)/染色體定位/結(jié)合受體第六頁，共九十八頁。第七頁，共九十八頁。幾種白細胞介素的結(jié)構(gòu)示意圖

A．IL-1β；B．IL-2；C．IL-4；D．IL-10。第八頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族IL-6家族IL-10

家族IL-12家族IL-17家族IL-3(集落刺激因子)IL-8〔趨化因子〕其它IL第九頁，共九十八頁。IL-1是一種單核因子1972年Gery等發(fā)現(xiàn)人白細胞培養(yǎng)上清中含有一種可溶性物質(zhì)，可促進小鼠胸腺細胞對PHA的有絲分裂反響曾命名為淋巴細胞激活因子〔lymphocyteactivatingfactor〕，內(nèi)源性熱原質(zhì)〔endogenouspyrogen〕,

破骨細胞激活因子〔osteoclast-activatingfactor〕或

血細胞生成素〔haemopoetin-1〕等1979年統(tǒng)一命名為IL-1,包括IL-1α和IL-1β第十頁，共九十八頁。IL-1αIL-1βIL-1前體形式〔ProIL-1〕需經(jīng)轉(zhuǎn)換酶裂解形成成熟的IL-1分子。如ProIL-1β可被caspase-1或ICE〔theinterleukin-1convertingenzyme)裂解形成成熟的IL-1β發(fā)揮功能。第十一頁，共九十八頁。IL-1的分子結(jié)構(gòu)和編碼基因：定位于2號染色體IL-1氨基酸數(shù)目：IL-α

159個；IL-lβ

l53個IL-1分子質(zhì)量(kDa)：17.5；17.3IL-1主要產(chǎn)生細胞：活化的單核/巨噬細胞小鼠巨噬細胞細胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前單核細胞株U937第十二頁，共九十八頁。IL-1結(jié)合的受體：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b)—〔無胞內(nèi)區(qū)，不傳遞信號〕第十三頁，共九十八頁。IL-1主要生物學(xué)活性第十四頁，共九十八頁。白細胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是一組主要起免疫調(diào)節(jié)作用的激素樣肽類物質(zhì),即炎癥前期細胞因子,可由多種細胞合成和分泌,眾多的生物學(xué)效應(yīng)使得IL-1超家族在免疫系統(tǒng)中成為一類起中心作用的細胞因子。JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2022.10:89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11第十五頁，共九十八頁。EleanorDunnetal.TRENDSinImmunology.2001.22(10)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)TheIL?1family:regulatorsofimmunity第十六頁，共九十八頁。StuartM.etal.NatureReviewsImmunology2005.5:629-640IL-1家族及其受體IL-33IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)第十七頁，共九十八頁。IL-1raIL-1受體拮抗物〔interleukin1receptorantagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及單核細胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的IL-1特異性抑制因子，又稱IL-1受體拮抗蛋白〔IL-1receptorantagonistprotein,IRAP)。IL-1ra的產(chǎn)生：IL-1ra體外可由LPS刺激的單核細胞，PMA、PHA、CSF刺激的單核細胞系產(chǎn)生IL-1ra分子的結(jié)構(gòu)和基因：IL-ra基因克隆1990年獲得成功，定位于2號染色體。編碼蛋白為17kDa，糖基化后分子量為25kDaIL-1ra的生物學(xué)作用：IL-1ra能特異性地抑制T細胞外表IL-1R與IL-1結(jié)合，但不抑制TNF或IL-2與相應(yīng)受體的結(jié)合第十八頁，共九十八頁。IL-18IL-18的分子結(jié)構(gòu)：人成熟IL-18蛋白為18kDa，含有一段IL-1家族的標(biāo)志性氨基酸序列,稱為IL-1特征樣序列,即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸,阿拉伯?dāng)?shù)字表示氨基酸的個數(shù))。IL-18的空間結(jié)構(gòu)是與IL-1相似的β-三葉草型。前體蛋白類似于IL-1β，由ICE或Caspase-1剪切IL-18的產(chǎn)生：由激活的巨噬細胞產(chǎn)生IL-18的生物學(xué)作用：誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生，促進活化T細胞IL-2、IFN-γ和GM-CSF的產(chǎn)生，抑制其IL-10產(chǎn)生1995年,Okamura等發(fā)現(xiàn)從腹腔注射痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)和LPS導(dǎo)致內(nèi)毒素休克的小鼠肝臟中成功別離到IL-18第十九頁，共九十八頁。IL-1F5—IL1F10(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)第二十頁，共九十八頁。IL-37一種新的免疫抑制性細胞因子2000年被發(fā)現(xiàn)，稱為IL-1F7，屬于IL-1家族IL-37能減弱單核/巨噬細胞和表皮細胞分泌各種促炎細胞因子的能力IL-37能保護LPS誘導(dǎo)的休克小鼠IL-37與Smad3直接結(jié)合，可能通過此通路發(fā)揮IL-37的免疫抑制功能MarcelFN.etal.NatureImmunology2022.11:1014-1024第二十一頁，共九十八頁。IL-33Onda等人確定DVS27是一種腦動脈血管痙攣時上調(diào)的蛋白質(zhì)〔1990〕Baekkevold等人發(fā)現(xiàn)NF-HEV是高內(nèi)皮微靜脈的內(nèi)皮細胞的一種核因子〔2003〕Schmitz等人認為IL-33是白介素-1家族的細胞成員〔2005〕NLSHTHIL-1homologydomainNH2COOH第二十二頁，共九十八頁。EmmaLefran?aisetal.EuropeanCytokineNetwork.2022.23(4):120-127第二十三頁，共九十八頁。IL-1家族參與固有免疫應(yīng)答JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2022.10:89-102第二十四頁，共九十八頁。IL-1家族與臨床IL-1家族與臨床疾病IL-1多態(tài)性與疾病發(fā)熱〔IL-1〕抗感染〔IL-18,IL-33,IL-37〕抗腫瘤作用(IL-1,IL-18)與自身免疫病和移植排斥的關(guān)系(IL-1,IL-18,IL-33)介導(dǎo)變態(tài)反響〔IL-33〕IL-1家族與臨床治療IL-1α和IL-1β用于預(yù)防化療和放療所致的骨髓抑制和治療腫瘤重組人白細胞介素-1受體拮抗劑〔IL-1ra〕用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼部疾病第二十五頁，共九十八頁。北京北醫(yī)聯(lián)合藥業(yè)有限責(zé)任公司菲瞳〔重組人白細胞介素-1受體拮抗劑〕第二十六頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族第二十七頁，共九十八頁。IL-21965年發(fā)現(xiàn)混合白細胞培養(yǎng)上清中存在一種可溶性因子，可促進細胞生長，命名為母細胞形成因子〔BlastogenicFactor，BF)1976年Morgan發(fā)現(xiàn)小鼠脾細胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細胞生長的因子，故稱為T細胞生長因子

〔Tcellgrowthfactor，TCGF〕1979年統(tǒng)一命名為白細胞介素2〔interleukin2，IL-2〕第二十八頁，共九十八頁。1983年Taniguchi從ConA刺激的Jurkat白血病

T細胞中克隆成功IL-2含有133aa，分子量為15.5kDaN端有糖基化修飾三個半胱氨酸：58、105、125位第二十九頁，共九十八頁。IL-2主要產(chǎn)生細胞：主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能產(chǎn)生T細胞腫瘤細胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴細胞雜交瘤:FS6-14.13、HT-24A等IL-2受體：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)第三十頁，共九十八頁。高親和力IL-2

受體gbgbaa低親和力IL-2受體中等親和力IL-2受體IL-2IL-2

受體：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γ)第三十一頁，共九十八頁。IL-2主要生物學(xué)活性第三十二頁，共九十八頁。JohnJ.O.etal.NatureReviewsImmunology2002.2,37-45第三十三頁，共九十八頁。白細胞介素2超家族:oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptorγ?chain(γc)family,whichconsistsofIL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15andIL-21,andissonamedbecausethereceptorsforthesecytokinesshareγc

(alsoknownasIL?2RγandCD132)YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2022.9：480-490第三十四頁，共九十八頁。γcfamilycytokinesonTcellproliferation,homeostasisanddifferentiation第三十五頁，共九十八頁。Bubble-boy(IL-2R的γ鏈缺陷引起SCID)第三十六頁，共九十八頁。YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2022.9第三十七頁，共九十八頁。IL-41982年Howard發(fā)現(xiàn)T細胞培養(yǎng)上清中有一種促進B細胞增殖的因子，起初命名為B細胞生長因子-1〔Bcellgrowthfactor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功，國際統(tǒng)一命名為白細胞介素4〔interleukin4,IL-4)

IL-

4的分子結(jié)構(gòu)：成熟人IL-4分子由129氨基酸殘基組成，15kDa，有2個糖基化點，含有6個半胱氨酸

IL-

4的產(chǎn)生：在人類IL-4主要由活化T細胞Th2亞群產(chǎn)生。此外，肥大細胞、IL-2刺激小鼠T細胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠胸腺瘤EL-4細胞以及B細胞系CH12均能分泌IL-4

IL-

4的生物學(xué)活性：對于B細胞、T細胞、肥大細胞、巨噬細胞和造血細胞都有免疫調(diào)節(jié)作用

第三十八頁，共九十八頁。IL-7、9、15、21ChristianAJetal.CurrentBiology.2002.11(5)IL-71982年發(fā)現(xiàn)一種B細胞前體細胞的生長刺激因子IL-91988年發(fā)現(xiàn)的T細胞生長因子IL-151994年發(fā)現(xiàn)的刺激T細胞的活性因子IL-212000年從活化的人T細胞中直接克隆的IL-21基因第三十九頁，共九十八頁。IL-21KrestenS.etal.NatureReviewsDrugDiscovery2022.7,231-240第四十頁，共九十八頁。IL-2家族與臨床重組人白介素-2治療腎癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等惡性腫瘤和癌性胸腹腔積液

IL-2白喉毒素融合蛋白治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、淋巴瘤和白血病IL-4人源化抗體用于治療哮喘；重組IL-4用于治療免疫缺陷病、腫瘤和作為疫苗佐劑第四十一頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1家族IL-2

家族IL-6

家族第四十二頁，共九十八頁。IL-6以后的研究結(jié)果未能證實這種因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物學(xué)功能.根據(jù)實驗系統(tǒng)和功能的不同，分別被命名為雜交瘤/漿細胞瘤生長因子〔hybri-doma/plasmacytomagrowthfactor,HPGF),B細胞分化因子〔Bcelldifferentiationfactor,BCDF),B細胞刺激因子-2〔Bcellstimulatoryfactor2,BSF-2),溶細胞性T細胞分化因子〔cytolyticTcelldifferentiationfactor,CDF)和肝細胞刺激因子〔hepatocytestimu-latingfactor,HSF)等。1986年統(tǒng)一命名白細胞介素6〔interleukin6,IL-6)。1980年發(fā)現(xiàn)成纖維細胞經(jīng)PolyI-C刺激后能產(chǎn)生一種抑制病毒復(fù)制的細胞因子，稱為β2干擾素〔IFN-β2〕。第四十三頁，共九十八頁。IL-6的分子結(jié)構(gòu)和基因1985年Kishimoto等從人T細胞中首先獲得IL-6cDNA克隆成功，人IL-6基因與小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7號染色體。

人IL-6分子由212個氨基酸殘基組成，包括28個氨基酸殘基的信號序列，成熟IL-6為184個氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6與G-CSF和IFN-β有較高同源性.

第四十四頁，共九十八頁。IL-6主要產(chǎn)生細胞：淋巴樣和某些非淋巴樣細胞均可產(chǎn)生IL-6。

IL-6受體：由IL-6結(jié)合受體蛋白〔IL-6bindingreceptorprotein，IL-6R〕和稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白〔signal-transducingprotein〕的gp130所組成。sIL-6R:存在于正常人尿、骨髓瘤細胞系U266培養(yǎng)上清，PHA活化人PBMC也能分泌sIL-6R第四十五頁，共九十八頁。第四十六頁，共九十八頁。白細胞介素6超家族：其特點是共用gp130〔CD130〕受體亞單位；包括IL-6,IL-11,IL-27,IL-30,IL-31和非IL分子〔CNTF,CT-1,CLC,LIF,OSM〕。

gp130gp130IL-6RIL-11Rgp130IL-27Rgp130likereceptorTCCRIL-11αIL-6RIL-31ROSMRgp130IL-30RTCCR第四十七頁，共九十八頁。IL-272002年發(fā)現(xiàn)主要是由抗原呈遞細胞產(chǎn)生的細胞因子,能促進T細胞增殖,并向Th1細胞方向分化產(chǎn)生IFN-γIL-27分子由p28(IL21-p35相關(guān)多肽,即IL-30)和EBI3(IL12-p40相關(guān)蛋白)組成異源二聚體EBI3是一種可溶性細胞因子受體,最初在EB病毒轉(zhuǎn)化的B細胞的培養(yǎng)上清中被發(fā)現(xiàn)；是一種分泌型糖蛋白,屬于造血因子受體家族成員,其前體蛋白由229個氨基酸殘基組成,切除N端20個氨基酸殘基構(gòu)成的信號肽,形成成熟的EBI3p28〔即IL-30〕是Pflanz等在基因庫中找到的一個與IL-6同源性很高的基因,p28位于人染色體16p11區(qū),編碼一個含243個氨基酸殘基、為一個長鏈4螺旋多肽,并有O-糖基化IL-27R由WSX21/TCCR(T細胞因子受體)和gp130組成第四十八頁，共九十八頁。IL-27的生物學(xué)效應(yīng)第四十九頁，共九十八頁。2002年通過對IL-6家族成員進行序列分析時被發(fā)現(xiàn)IL-30，即IL-27的p28，由APC早期階段產(chǎn)生，促進naive

T細胞增殖，與IL-12協(xié)同刺激T細胞的IFN-γ產(chǎn)生，促進早期Th1細胞的形成IL-30StefanPetal.Immunity.2002.16:779-790第五十頁，共九十八頁。IL-312004年Dillon等從人的活化T細胞和小鼠睪丸cDNA文庫中分別克隆出了人和小鼠一種cDNA,其編碼產(chǎn)物稱為白細胞介素-31(Interleukin-31,IL-31)。其后學(xué)者又研究克隆出IL-31受體,是由GPL(gp130-likereceptor)與OSMR(OncostatinMreceptor)兩個受體蛋白形成的異二聚體。人IL-31cDNA編碼由164個氨基酸組成的前體,經(jīng)過剪切后成為含有141個氨基酸的成熟IL-31,具有4個螺旋的二級結(jié)構(gòu),屬于短鏈細胞因子成員。IL-31R是由IL-31Rα與OSMRβ(OncostatinMreceptorβ)組成的異二聚體IL-31主要是由CD4+Th2細胞產(chǎn)生IL-31的生物學(xué)活性：可能在瘙癢癥、特應(yīng)性皮炎、誘導(dǎo)細胞因子、參與Ⅱ型炎癥反響及炎癥性腸病等方面發(fā)揮作用第五十一頁，共九十八頁。IL-6家族和臨床IL-6家族與臨床疾病IL-6與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如自身免疫性疾病RA、多發(fā)性骨髓瘤、MPC和銀屑病等IL-11參與抗腫瘤IL-27在自身免疫性疾病EAE、炎癥性疾病表達升高；抗腫瘤作用IL-31參與皮膚疾病和炎癥性腸病IL-6家族與臨床治療IL-6單克隆抗體治療多發(fā)性骨髓瘤IL-11用于治療放化療所致血小板減少癥第五十二頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族第五十三頁，共九十八頁。IL-101989年,Fiorentino等首先發(fā)現(xiàn)活化的小鼠Th2細胞株D10.G4.1能分泌一種抑制

Th1細胞株細胞因子mRNA轉(zhuǎn)錄的因子,稱為細胞因子合成抑制因子(CSIF),同年被稱為白細胞介素10(IL-10)。IL-10的分子結(jié)構(gòu)1991年,Vieira等首先克隆了人的IL-10cDNA,它含有編碼178個氨基酸的開放閱讀框,包括N端18個氨基酸信號肽和160個氨基酸的成熟肽,分子量為18.7kDa,無糖基化修飾，呈同源雙聚體形式。第五十四頁，共九十八頁。

IL-10的產(chǎn)生：

多種細胞,包括某些T亞群如Th2和Tc2細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞和角質(zhì)細胞等能產(chǎn)生IL-10。

IL-10的生物學(xué)功能：粒細胞肥大細胞樹突狀細胞B細胞調(diào)節(jié)性T細胞C.M.Hawrylowicz&A.O'Garra.NatureReviewsImmunology2005.

5,271-283第五十五頁，共九十八頁。IL-10超家族： 一般由170～210個氨基酸殘基組成,均由各自的前體加工而來。這些分子在一級結(jié)構(gòu)上具有一定的保守性,含有一個疏水氨基酸構(gòu)成的一個核心和兩對鏈內(nèi)二硫鍵,使得這些分子具有相似的空間構(gòu)象,因而能夠與II型細胞因子受體結(jié)合。包括IL-10,IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,IL-26,IL-28A/B,IL-29.第五十六頁，共九十八頁。第五十七頁，共九十八頁。第五十八頁，共九十八頁。IL-19、20、22、24、26第五十九頁，共九十八頁。IL28、IL292003年1月,Sheppard等報道了一組新型的白細胞介素IL-28(IL-28A和IL-28B)和IL-29。此類白細胞介素是由一些病毒或雙鏈RNA(dsRNA)活化多種細胞,如PMBC、DC和HeLa細胞等產(chǎn)生的細胞因子。其基因結(jié)構(gòu)與IL-10相似,但其氨基酸水平與干擾素(IFN)

更接近。所以Kotenko等也將它們相應(yīng)地稱為IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28A)和IFN-λ3(IL-28B).產(chǎn)生：一些病毒(如肉瘤病毒、心肌炎病毒等)感染PBMC和DC或腫瘤細胞后能誘導(dǎo)IL-28/29的基因表達第六十頁，共九十八頁。IL-28/29的受體：一種異二聚體型Ⅱ類細胞因子受體,由IL-10受體β亞基和一種Ⅱ類孤兒受體鏈(即IL-28Rα或稱為IFN-λR1)組成

IL-28/29的生物學(xué)活性：

抗病毒活性：可誘導(dǎo)兩種抗病毒蛋白的表達抗細胞增殖活性免疫調(diào)節(jié)活性：增強靶細胞MHCⅠ類分子表達第六十一頁，共九十八頁。IL-10家族和臨床IL-10家族與臨床疾病IL-10具有抗炎和免疫抑制作用,它有可能用于治療幾種與Th1細胞因子有關(guān)的免疫性疾病,如炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和器官移植等IL-20

與銀屑病相關(guān)IL-24

抗多種腫瘤的效應(yīng)IL-24/MDA7腺病毒可以治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤第六十二頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族

IL-12

家族第六十三頁，共九十八頁。IL-121982年Wagner等發(fā)現(xiàn)在絲裂原刺激小鼠淋巴細胞的條件培養(yǎng)液中存在一種不同于IL-2的細胞因子，這種細胞因子在體外能與IL-2協(xié)同促進小鼠CTL應(yīng)答。1986年在人MLC或PHA活化的PBMC培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)了與此類似的因子，稱為CTL成熟因子(cytotoxiclymphocytematurationfactor,CLMF;或TcmaturationfactorTcMF)。1991年Gubler等將CLMFcDNA克隆并表達成功，說明是一種新的細胞因子，遂將CLMF命名為白細胞介素12(interleukin12,IL-12)。第六十四頁，共九十八頁。IL-12受體：由IL-12R-β1和IL-12R-β2組成的異源雙聚體IL-12的生物學(xué)功能：與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)CTL的分化刺激T細胞增殖協(xié)同IL-2誘導(dǎo)NK細胞增殖以及LAK細胞產(chǎn)生促進B細胞Ig產(chǎn)生和Ig類型轉(zhuǎn)換

IL-12的分子結(jié)構(gòu)：由p35和p40兩個亞單位組成的異源雙聚體

IL-12的產(chǎn)生：主要由DC、單核-巨噬細胞和抗原刺激的B淋巴母細胞系NC-37產(chǎn)生NatureReviews/Immunology第六十五頁，共九十八頁。IL-12超家族：均由兩個亞單位組成的異源雙聚體，各亞單位具有結(jié)構(gòu)同源性；包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35.CDarioAAVignali&VijayKKuchroo.NatureImmunology.2022.13(8)第六十六頁，共九十八頁。LaurenW.C.ImmunologicalReviews.2022.2262000年，Oppmann等將IL12-p40與p19蛋白偶聯(lián),產(chǎn)生了IL-23；2002年，Devergne等發(fā)現(xiàn)IL-27；1997年，Devergne等發(fā)現(xiàn)EBI3-p35異二聚體；2007年兩個研究小組(Niedbala等和Collison等)分別在?EuropeanJournalofImmunology和?Nature?報道IL-35的重要生物學(xué)功能。第六十七頁，共九十八頁。IL-35天然IL-35的產(chǎn)生：主要由調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞,表型為CD4+CD25+CD45RBlo)組成型產(chǎn)生。γδT細胞和CD8+T細胞也可表達IL-35.IL-35的生物學(xué)功能IL-35

刺激Treg細胞增殖IL-35

抑制Teff增殖IL-35

抑制Th17細胞的分化IL-35

治療能緩解小鼠實驗性關(guān)節(jié)炎IL-35那么是少數(shù)的能抑制免疫系統(tǒng)活性的信號分子；因此,控制IL-35的水平就能控制免疫應(yīng)答的升降。第六十八頁，共九十八頁。CDarioAAVignali&VijayKKuchroo.NatureImmunology.2022.13(8)第六十九頁，共九十八頁。IL-12家族與臨床IL-12家族與臨床疾病IL-12與變態(tài)反響性疾病和自身免疫病如MS和局限性腸炎等相關(guān)IL-23與MS和嚴重炎癥性疾病的發(fā)生IL-27在自身免疫性疾病MS、炎癥性疾病表達升高；抗腫瘤作用IL-35與炎癥、腫瘤IL-12家族與臨床治療IL-12注射可治療變態(tài)反響性疾病和哮喘第七十頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族IL-6家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17

家族第七十一頁，共九十八頁。IL-171993年Rouvier通過減數(shù)雜交方法克隆獲得,當(dāng)時命名為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-8(cytotoxicTlymphocyteantigen8,CTLA8),之后被命名為白細胞介素-17(Interleukin-17,又稱IL-17A).是含有一個N端信號肽的155個氨基酸的糖蛋白它與單純皰疹病毒的ORF基因13(HSVS13)編碼的蛋白質(zhì)有57%的同源性與小鼠的CTLA-8有63%的同源性IL-17A的產(chǎn)生:主要由活化的記憶性CD4+T淋巴細胞分泌IL-17A通過與受體特異性結(jié)合,發(fā)揮著促進炎癥開展、免疫應(yīng)答、造血等多種功能第七十二頁，共九十八頁。SarahL.G.Nature.2022.9第七十三頁，共九十八頁。IL-17家族第七十四頁，共九十八頁。SarahL.G.Nature.2022.9第七十五頁，共九十八頁。IL-17家族與臨床IL-17A特異性抗體用于治療牛皮癬第七十六頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17

家族

IL-3(集落刺激因子)第七十七頁，共九十八頁。IL-31981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟淋巴細胞20-α-羥固醇脫氫酸〔成熟淋巴細胞標(biāo)志〕的陽性率，命名為白細胞介素3〔interleukin-3,IL-3)。之后，由于IL-3可刺激多能干細胞和多種祖細胞的增殖與分化，又稱為多重集落刺激因子(multi-colonystimulatingfactor,multi-CSF)和造血細胞生長因子〔hemopoieticcellgrowthfactor，HCGF〕。1986年楊育中成功克隆人IL-3基因組DNA。第七十八頁，共九十八頁。第七十九頁，共九十八頁。人IL-3定位于第5號染色體〔5q23-31〕這種在一定區(qū)域內(nèi)連鎖的現(xiàn)象可能與協(xié)同調(diào)節(jié)造血過程有關(guān)，并可能與MDS、ANLL、頑固性巨幼紅細胞貧血等疾病的發(fā)病有關(guān)IL-3的生物學(xué)功能人第5號染色體上某些生長因子、受體和CD抗原的基因第八十頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族IL-12家族IL-17家族IL-3(集落刺激因子)IL-8〔趨化因子〕第八十一頁，共九十八頁。IL-81986年Kownatzki等首先證實了單核細胞可產(chǎn)生一種中性粒細胞趨化因子。之后不同實驗室根據(jù)這種因子不同的生物學(xué)活性有不同的命名，如NAP-1、MDNCF等。1988年其基因克隆成功，屬于C-X-C亞族〔α亞族〕成員，又稱為趨化因子CXCL8。目前文獻中多采用名稱是IL-8〔interleukin-8)/NAP-1。

IL-8的分子結(jié)構(gòu)

IL-8分子量8.3kDa，不成熟的IL-8為99個氨基酸，單核細胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要形式為72個氨基酸，而內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要為77個氨基酸。第八十二頁，共九十八頁。Bratetal.:IL-8ingliomagenesisandangiogenesis.Neuro-Oncology.2005IL-8的產(chǎn)生第八十三頁，共九十八頁。IL-8的結(jié)合受體及生物學(xué)活性Bratetal.:IL-8ingliomagenesisandangiogenesis.Neuro-Oncology.2005第八十四頁，共九十八頁。IL-8與臨床IL-8的表達與臨床疾病的關(guān)系牛皮癬皮屑中和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中IL-8表達增高某些與中性粒細胞積聚有關(guān)的炎癥和呼吸系統(tǒng)疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結(jié)腸炎、肺纖維化或成人呼吸窘迫綜合征、慢性支氣管炎、支氣管擴張、敗血癥休克、急性腦膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。抗人白細胞介素-8單克隆抗體乳膏(恩博克乳膏)治療尋常型銀屑病.

第八十五頁，共九十八頁。其它ILIL-32：2005年Kim等利用基因芯片技術(shù)研究IL-18誘導(dǎo)高表達基因時,發(fā)現(xiàn)的一種高表達細胞因子樣基因,編碼炎癥性細胞因子。IL-32在炎癥和發(fā)熱方面有重要作用。IL-34:

2007年Lin等通過對分泌蛋白和跨膜蛋白高通量篩選時，發(fā)現(xiàn)一個能明顯促進單核細胞活性的分子，并能與M-CSF受體結(jié)合。第八十六頁，共九十八頁。白細胞介素的分類IL-1

家族IL-1α/β

·1Ra

·18

·33·36·37IL-2

家族IL-2

·4

·7

·9

·15

·21

(共用γ受體鏈)IL-6

家族IL-6

·11

·27

·30

·31

(共用gp130受體鏈)IL-10

家族IL-10

·19

·20

·22

·24

·26

·28A/B

·29

(結(jié)構(gòu)相似)IL-12家族IL-12

·23

·27

·35

(均為異源二聚體結(jié)構(gòu))IL-17家族IL17A-F(包括IL-25〕集落刺激因子IL-3

·1

·5

·6

·11IL-8〔趨化因子〕其它ILIL-5

·13

·14

·16

·32

·34第八十七頁，共九十八頁。白細胞介素的研究策略傳統(tǒng)生物學(xué)策略蛋白質(zhì)〔發(fā)現(xiàn)功能〕---DNA反向生物學(xué)策略生物信息學(xué)分析---基因ORF克隆---功能研究〔蛋白質(zhì)〕第八十八頁，共九十八頁。傳統(tǒng)生物學(xué)策略生物活性蛋白質(zhì)基因細胞動物模型人體內(nèi)功能及與疾病關(guān)聯(lián)別離純化cDNA克隆檢測表型構(gòu)建臨床相關(guān)第八十九頁，共九十八頁。反向生物學(xué)策略DNA蛋白質(zhì)細胞動物模型人體內(nèi)功能及與疾病關(guān)聯(lián)表達純化檢測表型構(gòu)建臨床相關(guān)疾病標(biāo)本DNA致病基因或

易感基因分析第九十頁，共九十八頁。細胞因子序列同源性分析和基因Cluster分析

[IL-19·20·23·27·30·33·35,IL-17B-F(包括IL-25)，

IL-1