鎮(zhèn)靜催眠藥（藥理學(xué)課件）

認(rèn)識(shí)睡眠吃藥十服，不如獨(dú)宿一夜吃洋參，不如睡五更吃藥十服，不如獨(dú)宿一夜早睡早起，賽過人參補(bǔ)身體是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用程度隨劑量增加而加深，小劑量呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，中等劑量則可產(chǎn)生催眠作用,較大劑量抗驚厥、抗癲癇作用簡(jiǎn)介馬克吐溫曾惡作劇式地對(duì)一個(gè)夢(mèng)游者說，只要在床前撒上一把圖釘，保準(zhǔn)夢(mèng)游可治好

生理睡眠根據(jù)腦電圖特點(diǎn)和睡眠中眼球運(yùn)動(dòng)的情況分為兩個(gè)時(shí)相：非快動(dòng)眼睡眠（NREM-S）和快動(dòng)眼睡眠（REM-S）；分別歷時(shí)90和20分鐘，一夜間兩種時(shí)相交替4-6次。目前認(rèn)為，NREM-S與保證肌肉組織的休整和保證體力活動(dòng)有關(guān)。其又分為淺睡眠和深睡眠階段。若在淺睡眠階段被喚醒會(huì)影響下一個(gè)睡眠期的進(jìn)行；若長(zhǎng)期干擾深睡眠階段，易導(dǎo)致有自殺傾向、白天有恐懼等反應(yīng)。另外夜驚和夢(mèng)游也大多發(fā)生在深睡眠階段。知識(shí)鏈接——睡眠和失眠REM-S在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持正常腦功能和精神活動(dòng)中起重要作用，夢(mèng)境大多發(fā)生在這個(gè)時(shí)相。若在此時(shí)相被喚醒，易呈現(xiàn)焦慮不安、暴飲暴食、學(xué)習(xí)能力降低與精神不集中，且易導(dǎo)致癲癇發(fā)作。失眠可分為暫時(shí)性、短期、長(zhǎng)期／慢性失眠。暫時(shí)性和短期失眠的原因常較明確，治療也無問題；慢性失眠可伴有1個(gè)或數(shù)個(gè)誘因，治療也較困難。也可分為入睡困難型、早醒型及混合型失眠。

1苯二氮卓類和巴比妥類藥物作用和用途有什么不同？哪個(gè)藥物停藥反應(yīng)輕？2臨床上治療失眠都用哪種藥物？為什么？鎮(zhèn)靜催眠藥分類二.巴比妥類三.其它類鎮(zhèn)靜催眠藥一.苯二氮?類

苯二氮?類01

苯二氮卓類此類藥物是近40年來發(fā)展起來的，最早的苯二氮卓類藥物是1960年用于臨床的氯氮卓，此后人們通過消除與生理活性無關(guān)的基團(tuán)，和對(duì)分子結(jié)構(gòu)中活性較高的部分進(jìn)行拼環(huán)等改，開發(fā)出了副作用更小，在體內(nèi)更穩(wěn)定的苯二氮卓類新藥，其中的地西泮又名安定，是目前臨床應(yīng)用較多的。苯二氮卓類藥物根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可分為短效、中效和長(zhǎng)效類。抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用抗驚厥抗癲癇作用中樞性肌肉松馳作用地西泮具有明顯的抗焦慮作用，消除患者的緊張、激動(dòng)、恐懼、焦慮和不安。用于治療各種原因?qū)е碌慕箲]癥。對(duì)REM-S影響較小停藥后代償性反跳多夢(mèng)相對(duì)較輕大劑量不引起麻醉無藥酶誘導(dǎo)作用臨床上用于輔助治療破傷風(fēng)、藥物中毒和小兒高熱驚厥；特別是對(duì)于癲癇持續(xù)狀態(tài)有顯著效果，首選藥。臨床上用于緩解腦血管意外、中樞或局部病變引起的肌張力增加和肌肉痙攣。作用與應(yīng)用苯二氮卓類臨床作為治療失眠的首選藥廣泛應(yīng)用

——入睡困難者一般選用短、中效類藥物

——早醒者選用中、長(zhǎng)效類藥物——肝病和老年患者常選用不需要經(jīng)肝代謝的

勞拉西泮和奧沙西泮地西泮靜脈注射是目前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥其他類型的癲癇發(fā)作以硝西泮和氯硝西泮療效較好較大劑量可致暫時(shí)性記憶缺失，可用于麻醉前給藥臨床也常用于心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前用藥，多用地西泮靜脈注射

苯二氮卓類

通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)的功能而產(chǎn)生中樞抑制作用苯二氮卓受體(BZ受體)、GABAA受體、GABA調(diào)控蛋白以及氯離子通道在神經(jīng)細(xì)胞膜上組成一個(gè)緊密相連的超分子功能單位。苯二氮卓類藥物與BZ受體結(jié)合后，促使Cl-通道開放頻率增加，使更多的Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致突觸后膜超極化，從而增加GABA能神經(jīng)的抑制作用，產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)。作用原理

γ-氨基丁酸（r-butylaminoacid，GABA，γ-氨酪酸）是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，腦內(nèi)約有30％左右的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)。其生理作用有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等。GARA通過激活GABA受體而產(chǎn)生突觸前或突觸后抑制效應(yīng)。其受體又分為GARAA和GABAB兩種，很多藥物其作用機(jī)制與GARAA受體有關(guān)。

相關(guān)鏈接γ-氨基丁酸及其意義目前較引人注意的是GABA在癲癇發(fā)作時(shí)所起的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)GABA可降低腦內(nèi)酶的活性，而酶活性的增強(qiáng)是導(dǎo)致細(xì)胞壞死并伴隨急性血氧不足缺血性中風(fēng)的主要原因，所以GABA擬似藥物有望成為神經(jīng)保護(hù)藥。不良反應(yīng)治療量：中樞抑制的后作用（頭昏、嗜睡、乏力等，長(zhǎng)效類尤易發(fā)生）過量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特異解毒藥：苯并二氮?受體特異性拮抗藥——氟馬西尼（flumazenil,安易醒）久用：耐受性、成癮性（發(fā)生率<巴比妥類）

苯二氮卓類苯二氮卓類雖無明顯的肝藥酶誘導(dǎo)作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用仍可產(chǎn)生一定的耐受性，一般在連續(xù)用藥4周即可產(chǎn)生，需增加劑量久用可產(chǎn)生依賴性，一般在連續(xù)用藥4~12個(gè)月即可產(chǎn)生，停藥時(shí)可出現(xiàn)戒斷癥狀，多在停藥后2~3天發(fā)生。與巴比妥類相比，戒斷癥狀發(fā)生均較輕、較遲應(yīng)從小劑量開始，盡可能應(yīng)用能控制癥狀的最低劑量避免長(zhǎng)期用藥，宜短期、間斷或交替用藥停藥時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量，不可驟然停藥三唑侖屬一類精神藥品，其他藥物屬二類精神藥品患者，女，38歲，近兩年來易激惹，常心煩意亂，頭痛頭暈，診斷為廣泛性焦慮癥，處方如下，分析是否合理，為什么？Rp．地西泮片2.5mg×100Sig．10mg

p.o.h.s.

處方分析分析：本處方選藥正確，但劑量、用法和藥物總量錯(cuò)誤。地西泮小劑量即具有良好的抗焦慮作用，常用于焦慮癥，抗焦慮劑量為2.5~5mg，t.i.d.。此外，地西泮屬二類精神藥品，每次處方量不應(yīng)超過7日常用量?；颊卟∏榧坝盟幒?jiǎn)介

患者，女，56歲。近1個(gè)月來入睡困難，夜間覺醒次數(shù)多，白天頭昏乏力、疲勞思睡。診斷為失眠。給予艾司唑侖1mg睡前30分鐘口服，夜間覺醒次數(shù)減少，但缺乏熟睡感，加至2mg，連續(xù)用藥2周，睡眠質(zhì)量明顯改善，遂減至1mg，未見反復(fù)。繼續(xù)用藥1周，減至0.5mg，睡眠良好，遂停藥。案例分析用藥分析與指導(dǎo)

根據(jù)患者入睡困難、夜間覺醒次數(shù)多的癥狀，選用中效苯二氮卓類藥物艾司唑侖，以誘導(dǎo)入睡、減少覺醒次數(shù)，并從小劑量開始，盡可能應(yīng)用能控制癥狀的最低劑量，以防止耐受性和依賴性的發(fā)生?；颊叻?mg后癥狀有所改善，但仍缺乏熟睡感，表明所用劑量尚顯不足，將劑量增至2mg后癥狀明顯改善。在療效不減的情況下，逐漸減少劑量，最終停藥。案例分析目前臨床常用的苯二氮卓類有20余種，根據(jù)半衰期長(zhǎng)短分為短效、中效和長(zhǎng)效制劑。它們的作用機(jī)制雖然相同，但不同制劑在抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、中樞性肌肉松弛作用和臨床應(yīng)用等方面各有其特點(diǎn)。苯二氮卓類與其他中樞抑制藥及乙醇合用

中樞抑制作用增強(qiáng)，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死，臨床需合用時(shí)宜減少劑量，并密切監(jiān)護(hù)患者；與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用

后者劑量至少應(yīng)減至1/3，而后按需要逐漸增加；與易成癮或可能成癮的藥物合用，成癮的危險(xiǎn)性增加藥物相互作用與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用

如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可顯著加快本類藥物的代謝，提高清除率，t1/2縮短；與肝藥酶抑制劑合用

如西咪替丁、奧美拉唑等可減慢本類藥物的代謝，降低清除率，t1/2延長(zhǎng)與鈣通道阻滯藥合用

可使血壓下降加重；與普萘洛爾合用可使癲癇發(fā)作類型和頻率改變患者，女，31歲，教師。因入睡困難睡前服用三唑侖，療效較好，1周后試著停藥，發(fā)現(xiàn)變得易興奮，并且入睡困難更加嚴(yán)重。課堂討論：1．選用三唑侖治療是否合理？為什么？2．如何解釋患者停藥后的失眠加重?3．三唑侖用藥期間可引起怎樣的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)?課堂活動(dòng)本例患者的失眠表現(xiàn)為入睡困難，選用三唑侖治療是恰當(dāng)?shù)?。因三唑侖口服吸收迅速而完全，在苯二氮類藥物中吸收最快，故起效快?5~30min），可使患者迅速入睡，尤適用于入睡困難者；且其t1/2短，僅1.5~5.5h，屬短效苯二氮卓類藥物，故引起后遺效應(yīng)的可能性很小，這一點(diǎn)對(duì)于作為教師的本例患者保持白天清醒是很重要的?；颊咄Ｋ幒蟪霈F(xiàn)的易興奮和入睡困難加重為失眠反彈，可在停用任何一種苯二氮?類藥物后發(fā)生，因藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性尤其容易發(fā)生在停用三唑侖后。從藥效學(xué)方面看，三唑侖與BZ受體親和力高，不易分離，可能既是其催眠作用強(qiáng)也是停藥困難的原因；從藥動(dòng)學(xué)方面看，三唑侖的短半衰期和血藥濃度的迅速降低可激發(fā)暫時(shí)性的、表現(xiàn)為焦慮和失眠癥狀的戒斷綜合征。三唑侖不良反應(yīng)中最常見的是中樞抑制，如困倦、頭暈、疲乏等，也可引起近期記憶受損、譫妄及抑郁等。鎮(zhèn)靜催眠藥分類二.巴比妥類三.其它類鎮(zhèn)靜催眠藥一.苯二氮?類

其他鎮(zhèn)靜催眠藥03其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（chloralhydrate）

催眠作用可靠，約15min起效，維持6-8h。因不縮短REM-S，故停藥后一般不出現(xiàn)反跳性多夢(mèng)。臨床主要用于失眠癥的治療，尤其頑固性失眠及其他藥物療效不佳時(shí)可換用本藥。局部刺激性強(qiáng)，胃炎及潰瘍病患者禁用。劑量過大可抑制心臟，損害肝腎功能，嚴(yán)重心、肝、腎病患者禁用。久用可產(chǎn)生耐受性及依賴性，應(yīng)避免濫用。褪黑素（melatonin，MT）褪黑素是松果體分泌的主要激素，在我國(guó)已經(jīng)化學(xué)合成并投入臨床使用。近年來研究證明，褪黑素對(duì)機(jī)體有廣泛的影響，包括對(duì)生物節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌和應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜、催眠作用。正常人服用褪黑素后，入睡時(shí)間縮短，睡眠質(zhì)量改善，睡眠中覺醒次數(shù)明顯減少，而且睡眠結(jié)構(gòu)調(diào)整，淺睡階段縮短，深睡階段延長(zhǎng)，次日早晨喚醒閾值下降。目前主要用于成年人和老年人，不宜用于未成年人的催眠。

其他鎮(zhèn)靜催眠藥

佐匹克?。▃opiclone）是新一代非苯二氮卓類的超短效催眠藥，激動(dòng)γ-氨基丁酸（GABAA）受體。屬增強(qiáng)GABA抑制作用的環(huán)吡咯酮類化合物。治療結(jié)果表明，它在縮短失眠癥患者的入睡時(shí)間、減少覺醒次數(shù)、減少做夢(mèng)、提高睡眠質(zhì)量等方面較苯二氮卓類藥物更為理想且無成癮性和耐受性。短期用藥停藥后反跳性失眠有可能發(fā)生，但比較罕見。佐匹克隆和苯二氮卓類、巴比妥酸鹽療效相似，但能改善睡眠的質(zhì)量。在失眠的短期藥物治療中，佐匹克隆是苯二氮卓類適當(dāng)?shù)奶娲?。其他?zhèn)靜催眠藥

格魯米特（glutethimide，導(dǎo)眠能）

甲丙氨酯（meprobamate，眠爾通）

甲喹酮（thaqualone）鎮(zhèn)靜催眠作用，可縮短快波睡眠時(shí)相。久服產(chǎn)生耐受性和依賴性。酒石酸唑吡坦(Zolpidem

Tartrate，諾賓，思諾思)是GABA受體的選擇性激動(dòng)劑。具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠輕微的抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。該藥具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用?？诜昭杆伲鹦Э?，半衰期短（平均為2h）?？诜锢枚燃s為70％。屬第二類精神藥品中毒時(shí)可用氟馬西尼解救與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥如苯巴比妥類、水合氯醛和苯二氮卓類藥物相比不產(chǎn)生成癮性。妊娠、哺乳期及15歲以下兒童婦女禁用。與苯二氮卓類藥比較，唑吡坦只有鎮(zhèn)靜催眠作用，且半衰期短（約2.4h），只選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）omega-1受體，對(duì)omega-2受體沒有影響。而苯二氮卓類藥非選擇性作用于omega-1

和

omega-2受體。其中omega-1

受體與藥物的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，而omega-2受體與藥物對(duì)記憶和認(rèn)知功能的影響有關(guān)；并且長(zhǎng)期使用還有藥物依賴的危險(xiǎn)。唑吡坦與苯二氮卓類比較有哪些優(yōu)點(diǎn)？

許多臨床對(duì)照研究顯示，使用唑吡坦等新型非苯二氮卓類藥的病人其神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)和認(rèn)知、記憶能力均較使用苯二氮卓類藥病人的評(píng)分好，即使在服藥后的1h內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)一過性精神運(yùn)動(dòng)和記憶等損害，但7-8h后（即次日晨）便與正常無異。

丁螺環(huán)酮（buspirone）為5-HT1A受體部分激動(dòng)藥具有與地西泮相似的明顯的抗焦慮作用，無鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥和中樞性肌肉松弛作用抗焦慮作用起效較慢，需用藥1~2周才顯效，4周達(dá)最大效應(yīng)臨床用于各種類型的焦慮癥無耐受性、無依賴性、無戒斷癥狀、不引起記憶障礙、不影響精神運(yùn)動(dòng)功能老年人、兒童用藥較安全嚴(yán)重肝腎疾病、青光眼、重癥肌無力、孕婦禁用同類藥物還有坦度螺酮（tandospirone）目前臨床越來越多地將具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥作為鎮(zhèn)靜催眠藥使用，尤其對(duì)失眠伴有抑郁癥