腹腔熱灌注化療的基礎(chǔ)理論與臨床終課件

崔書(shū)中廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院腹腔熱灌注化療

的理論根底與臨床應(yīng)用進(jìn)展提綱 一、研究背景 二、理論根底 1.熱療 2.熱化療 3.腹腔熱灌注化療 三、臨床應(yīng)用進(jìn)展一、研究背景陳少江治療前.MPG發(fā)生率高晚期標(biāo)志預(yù)后較差難題之一腹膜種植性轉(zhuǎn)移疾病5年腹腔轉(zhuǎn)移率5年生存率胃癌90％<10％結(jié)直腸癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常見(jiàn)腫瘤的腹腔種植轉(zhuǎn)移Sugarbaker等2003年提出的胃癌種植機(jī)制Sugarbaker,etal.SeminarsinSurgicalOncology2003;21:233–248其他腫瘤類(lèi)似淋巴受侵+淋巴清掃腹腔內(nèi)游離癌栓纖維包裹癥細(xì)胞滲透生長(zhǎng)因子激發(fā)腫瘤種植血行轉(zhuǎn)移胃癌原發(fā)灶脫落種植淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移種植的機(jī)制種植的過(guò)程FCC癌結(jié)節(jié)胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水“腹腔種植〞：早、多、重、差！最常見(jiàn)、多發(fā)、嚴(yán)重，主要死亡原因之一解決方案：腹腔熱灌注化療概念：將含化療藥物液體、恒溫充盈到腹腔、維持一定的時(shí)間〔恒溫浸泡腹腔〕針對(duì)性預(yù)防和治療腹腔種植轉(zhuǎn)移關(guān)鍵詞：溫度、時(shí)間、容量、藥物

〔HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC〕二、理論根底

1975年、美國(guó)華盛頓、第一屆國(guó)際腫瘤熱療會(huì)議：

Storm將熱療定為第五種治療方法放療化療生物治療熱療〔1〕直接殺傷惡性細(xì)胞：43～45℃產(chǎn)生致死效應(yīng)；

正常組織：47℃下能耐受1h以上，腫瘤細(xì)胞能耐受的溫度僅為43℃；

通而不暢

易出血

血管床全部開(kāi)放

血管壁缺乏神經(jīng)感受器

〔2〕選擇性殺傷相對(duì)滯熱5-10℃〔3〕化療增敏〔4〕放療增敏〔5〕增強(qiáng)免疫功能

熱療可增加化療敏感性，具有協(xié)調(diào)作用，機(jī)制：

①增加細(xì)胞膜通透性，加重DNA損傷；

②細(xì)胞無(wú)氧孝解增加，pH值降低，殺傷力提高；

③減少或防止癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性；

④腫瘤周邊血供豐富，更高的藥物濃度和療效。

CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．

湯睿，朱正綱，等．世界華人消化雜志，2006，14(2)：144-151.

2.熱化療

熱化療增敏在相同的時(shí)間、濃度下，應(yīng)用5-FU，DDP，THP進(jìn)行CHPP，癌細(xì)胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和〔1+1?2〕

40℃～42℃:增敏作用1+1=2

43℃～45℃:協(xié)同作用1+1>2CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．湯睿等對(duì)6株人胃癌細(xì)胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC7901、SNU-1和SNU-16)和臨床病例來(lái)源胃癌細(xì)胞，分常溫對(duì)照、溫?zé)?、常溫化療和溫?zé)峄?組進(jìn)行處理，評(píng)價(jià)溫?zé)峄煂?duì)人胃癌細(xì)胞的體外殺傷作用。湯睿，朱正綱等.腫瘤，2007；27〔6〕：419-424結(jié)論：溫?zé)岷突熞种莆赴┘?xì)胞增殖具有協(xié)同作用，溫?zé)嵩鰪?qiáng)胃癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性；溫?zé)峄煔赴┘?xì)胞包括誘導(dǎo)凋亡和壞死兩種形式，其中凋亡是主要形式。熱效應(yīng)下產(chǎn)生的自我保護(hù)蛋白〔抗體？〕

HSP70家族是最豐富和最重要當(dāng)人體在高溫下，HSP70合成明顯增加3、熱休克蛋白(heatshockprotein，HSP)

研究：熱耐受性的消退與HSP70的降解呈平行關(guān)系ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.徐明波，程素琦.熱休克蛋白代謝過(guò)程中HeLa細(xì)胞熱耐受性的變化.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志.1991：7(1)：39-42.腹腔熱灌注化療的間隔時(shí)間HPS70降解規(guī)律：24小時(shí)太長(zhǎng)時(shí)間：影響恢復(fù)需要HPPC時(shí)HPS的資料〔正在研究〕間隔時(shí)間：24小時(shí)是科學(xué)的4.腹腔熱灌注化療(HPPC)的理論根底對(duì)順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)研究說(shuō)明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后1～1.5h到達(dá)血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65％的順鉑留在體內(nèi)。

熱可增強(qiáng)卡鉑細(xì)胞毒作用，當(dāng)以800～1200mg/m2進(jìn)行HPPC時(shí)，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的8～15倍。KunisakiC,etal.Hepatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．HPPC對(duì)直徑5mm以下病灶有效HPPC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.主要對(duì)象：游離癌細(xì)胞和5mm以下病灶〔預(yù)防意義大〕應(yīng)盡量切除受累腹膜，減少腫瘤負(fù)荷

據(jù)此，他們認(rèn)為HPPC僅對(duì)小的轉(zhuǎn)移灶有殺滅作用，對(duì)大的轉(zhuǎn)移灶作用不大。因此，不少學(xué)者提出行HPPC前應(yīng)盡量切除肉眼可見(jiàn)的癌灶以減輕腫瘤負(fù)荷。SamelS.EurJSurgOneol.2000;26:222-226．

GlehenO,MithieuxF,OsinskyD,eta1.JClinOncol,2003,21(5):799-806.

MoranBJ,MukherjeeA,SextonR.BrJSurg,2006,93(1):100-104.

Moran等發(fā)現(xiàn)，腹膜癌很難到達(dá)R0切除，R1與R0預(yù)后相似三、臨床應(yīng)用進(jìn)展應(yīng)敏剛等報(bào)告848例胃癌患者，隨機(jī)分成HPPC組及對(duì)照組。HPPC方法：恒溫水浴器從右上腹引流管持續(xù)注入恒溫(45℃)生理鹽水3000ml+順鉑80mg/m2+絲裂霉素20mg/m2，每小時(shí)灌注1000ml，維持3h，控制水溫在43～45℃。應(yīng)敏剛，等.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)2005;12〔2〕:88-90.1、進(jìn)展期胃癌相關(guān)研究病期例數(shù)局部復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率CHPP對(duì)照組P值CHPP對(duì)照組P值Ⅰ期910000Ⅱ期1102.78%16.22%0.045.56%20.27%0.04Ⅲa期1807.94%20.51%0.0309.52%21.37%0.045Ⅲb期18813.16%26.79%0.02519.74%33.93%0.039Ⅳ期27962.14%73.86%0.040未浸潤(rùn)漿膜1462.27%6.86%0.2634.55%9.80%0.288浸潤(rùn)至漿膜70216.29%30.00%0.01248.08%57.01%0.021降低局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率提高1年生存率、3年生存率比較病期例數(shù)1年生存率3年生存率CHPP對(duì)照組P值CHPP對(duì)照組P值Ⅰ期9196.15%96.92%0.865292.31%93.87%0.7984Ⅱ期11088.89%75.68%0.209666.67%45.95%0.0451Ⅲa期18060.32%46.15%0.619744.44%29.06%0.0473Ⅲb期18847.37%33.93%0.033734.21%20.54%0.0438Ⅳ期27924.27%14.77%0.00110.6%84.55%0.0001未浸潤(rùn)漿膜14690.91%84.31%0.308581.82%72.56%0.1734浸潤(rùn)至漿膜70244.62%36.43%0.00426.15%19.46%0.003提高5年生存率HPPC提高3、5年生存率11-29%、24-29%HPPC能夠有效去除FCCKaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.

CHPPC(-)組CHPPC(+)組5年生存率:4.2%33.3%

CHPPC(-)組CHPPC(+)組5年生存率:47.4%52.6%Kaibara等報(bào)告234例FCC(-)/(+)的AGCIF:17.157

JClinOncol,2003;21(20):3737-3743.

2、結(jié)直腸癌相關(guān)研究生存率1年3年5年

n

117例75%28%19%59例(完全減瘤)94%56%43%IF：3.898AnnSurgOncol，2005，12(1)：65-71

IF：3.898AnnSurgOncol.2007;14(1):128-33減瘤術(shù)+減瘤術(shù)+傳統(tǒng)治療組HPPC組中位生存期:20（月）42（月）意大利、法國(guó)、荷蘭、美國(guó)等國(guó)已將CRS聯(lián)合HPPC作為結(jié)直腸癌腹膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。3、卵巢癌Ryu報(bào)告117例IC-III卵巢癌患者治療組57例CRS＋HPPC對(duì)照組60例CRS＋以鉑類(lèi)為根底的化療結(jié)果HPPC對(duì)照組中位無(wú)瘤生存期48.7月19.4月5年生存率63.4％52.8％結(jié)論：HPPC可改善生存期，降低復(fù)發(fā)率

Zanon等報(bào)告IIIB–IIIC卵巢癌60例，隨機(jī)分為兩組，腹膜的殘留結(jié)節(jié)≤2.5mmIHCP組：30例，CRS+1次IHCP，DP150mg/m24～5L、41～43℃--60分鐘對(duì)照組：CRS隨后兩組治療方法相同結(jié)果：無(wú)瘤生存期〔月〕中位生存期〔月〕對(duì)照組17.128.1IHCP組24.437.8Hager等前瞻性研究：36例腹腔廣泛播散的耐藥或復(fù)發(fā)性卵巢癌、17例合并腹水，平均已行12.5次化療IHCP：48～49℃，維持腹腔42～43℃-1h

結(jié)果:所有癌性腹水均消失累計(jì)生存時(shí)間平均為19月1年累計(jì)生存率為65%

5年生存率為16%4、HPPC—腹膜假性黏液瘤〔PMP〕

IF7.446AnnSurg.2007;245(1):104-109CRS+HPPC中位生存期：