《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專(zhuān)家共識(shí)》沈法榮

《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專(zhuān)家共識(shí)》

——強(qiáng)化他汀治療推薦解讀10.06.04.02.00.0051015202530天進(jìn)入CCU后的天數(shù)累積死亡率(%)8.0男性(n=1198)女性(n=546)PerersEetal.IntJCardiol.2005;103:120-127.死亡率：女性8%；男性6.8%ACS患者是發(fā)生心血管事件的極高危人群

ACS后近期死亡風(fēng)險(xiǎn)高通過(guò)謹(jǐn)慎的臨床判斷使用〔指南推薦的〕這些原那么，是為了降低ACS患者的心臟損傷和死亡風(fēng)險(xiǎn)。ACS治療的終極目標(biāo)：降低死亡，預(yù)防CV事件NSTE-ACS是一種不穩(wěn)定的冠脈狀態(tài)，容易再發(fā)缺血事件和其他導(dǎo)致近遠(yuǎn)期死亡的并發(fā)癥。ACS管理策略〔包括抗缺血、抗凝和血管重建等〕均指向〔directedto〕預(yù)防和降低這些并發(fā)癥和改善預(yù)后。2011ESCNSTEMI管理指南EuropeanHeartJournal(2011)32,2999–30542007AHA/ACCNSTE-ACS管理指南他汀降低心腦血管事件和死亡，

療效超越所有其他藥物在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類(lèi)藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類(lèi)的藥物。－－美國(guó)介入心血管病專(zhuān)家EricTopolTopolE.NEnglJMed.2004;350(15):1-3我國(guó)ACS發(fā)病率逐年上升，

呼喚標(biāo)準(zhǔn)的他汀管理1984-1993十年間北京地區(qū)急性冠脈事件發(fā)病率〔1/100,000〕急性冠脈事件發(fā)病率〔1/100,000〕年平均增長(zhǎng)率2.3%ZhaoD,WuZS,WangW,etal.Sino-MONICA:thetrendofincidencerateofacutecoronaryeventsfrom1985to1997inBeijingarea.ChinJCardiol2000;27:14-7.《ACS患者強(qiáng)化他汀治療專(zhuān)家共識(shí)》

適用人群所有ACS患者，包括：急診PCI擇期PCI藥物治療者《共識(shí)》對(duì)強(qiáng)化他汀治療的定義強(qiáng)化他汀治療的定義：大劑量和/或大幅度降低LDL-C值的他汀治療急性期強(qiáng)化治療是他汀劑量的強(qiáng)化建議使用他汀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)推薦的最大耐受劑量目的是保護(hù)心肌、降低圍術(shù)期心梗和主要不良心臟事件發(fā)生率長(zhǎng)期強(qiáng)化治療是為到達(dá)治療目標(biāo)的強(qiáng)化建議LDL-C水平到達(dá)<70mg/dl(1.8mmol/L)或降幅>50%目的是降低近遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善ACS患者的預(yù)后《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》最新發(fā)表2013AHA/ACC膽固醇治療指南臨床實(shí)用解讀，更清晰定義“高強(qiáng)度他汀”高強(qiáng)度他?。好咳談┝科骄档蚅DL-c幅度≥50%的他汀推薦：阿托伐他汀40mg-80mg瑞舒伐他汀20mg-40mg中-高強(qiáng)度他?。好咳談┝科骄档蚅DL-c幅度30%-50%的他汀推薦：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀(緩釋)80mg氟伐他汀40mg一日兩次匹伐他汀2mg-4mg*瑞舒伐他汀40mg在中國(guó)未被批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群NEJM，2013-11-27《共識(shí)》對(duì)ACS患者強(qiáng)化他汀治療

具體方案的推薦ACS患者入院后，應(yīng)盡早(24小時(shí)內(nèi))啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療；入院后應(yīng)常規(guī)在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行基線血脂水平檢測(cè)，但強(qiáng)化他汀治療并不依賴(lài)于基線血脂水平，對(duì)于基線LDL-C水平低于1.8mmol/L〔70mg/dl〕的患者，同樣能夠從強(qiáng)化他汀治療中獲益；通常使用大劑量他汀，如阿托伐他汀80mgqd等；長(zhǎng)期強(qiáng)化他汀治療目標(biāo)是LDL-C<1.8mmol/L或降幅>50%；強(qiáng)化劑量的他汀治療應(yīng)維持3-6個(gè)月，其間復(fù)查血脂水平，并可適當(dāng)調(diào)整他汀劑量，確保LDL-C水平低于70mg/dl或降幅>50%《共識(shí)》推薦的ACS患者全程強(qiáng)化他汀治療流程急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無(wú)論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者〔包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者〕入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門(mén)診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)[<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅>50%]《共識(shí)》為何推薦

急性期“盡早”“強(qiáng)化大劑量”他汀治療？綜觀ACS、PCI相關(guān)指南：

“早期”“大劑量”他汀管理策略受到推薦2011

美國(guó)PCI指南12012ESCSTEMI指南32013ACCF/AHASTEMI指南4PCI術(shù)前使用高劑量他汀以降低圍術(shù)期心梗是合理的〔I，A/B*〕所有無(wú)禁忌癥的STEMI患者，無(wú)論基線膽固醇水平，應(yīng)于入院后早期開(kāi)始或繼續(xù)大劑量他汀治療〔I，A〕所有無(wú)禁忌癥的STEMI患者入院后應(yīng)開(kāi)始或繼續(xù)高強(qiáng)度他汀治療〔I，B〕LevineGN,etal.Circulation.2011;124:e574-e651EuropeanHeartJournal(2011)32,2999–30543.StegG,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33,2569–26194.O'GaraPT,etal.Circulation.2013;127:e362-e425*A-之前他汀未治療；B-之前他汀治療2011ESCNSTE-ACS指南2所有無(wú)禁忌癥的NSTE-ACS患者，無(wú)論基線膽固醇水平應(yīng)于入院后早期〔1-4天〕開(kāi)始他汀治療(I，B)研究入選患者治療干預(yù)圍術(shù)期MI（CK-MB）30天MACEARMYDA-ACSNSTE-ACS，48小時(shí)內(nèi)接受支架手術(shù)，之前他汀未治療（n=171）阿托伐術(shù)前12h80mg，術(shù)前2h40mgvs安慰劑7%vs27%（P=0.001）↓88%（P=0.004）ARMYDA-RECAPTURENSTE-ACS或SA，之前使用他汀(n=383)阿托伐術(shù)前12h80mg，術(shù)前2h40mgvs安慰劑13%vs24%(P=0.017)↓50%(P=0.039)NAPLESII擇期PCI（包括無(wú)癥狀、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛），之前未用他汀（n=668）術(shù)前24h阿托伐80mgvs未用他汀↓44%（P=0.014）↓37%（P=0.029）2010年JACC薈萃分析入選21項(xiàng)侵入性手術(shù)前他汀治療研究，共4805例患者，侵入性手術(shù)定義為PCI、CABG和非心臟手術(shù)術(shù)前他汀治療與常規(guī)治療對(duì)照圍術(shù)期MI（↓43%，P<0.0001）——2011年Circulation薈萃分析入選13項(xiàng)研究，共3341例接受PCI治療患者術(shù)前高劑量他汀vs低劑量或無(wú)他汀↓44%，P<0.00001↓44%，P<0.00001ACS患者“早期大劑量”他汀治療的意義〔一〕：

保護(hù)心肌，預(yù)防圍術(shù)期心梗PattiG,etal.JAmCollCardiol.2007;49:1272–1278.SciascioGD,etal.JAmCollCardiol.2009;54:558–565BriguoriC,etal.JAmCollCardiol.2009;54:2157-2163DavidE,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2010;56;1099-1109;PattiG,etal.Circulation.2011;123:1622-1632ACS患者早期強(qiáng)化他汀治療的意義〔二〕：

預(yù)防比照劑腎病研究入選患者治療干預(yù)CINARMYDA-CINNSTE-ACS，之前未用他?。╪=241）阿托伐術(shù)前12h80mg，術(shù)前2h40mgvs安慰劑↓66%（P=0.043）NAPLES-CIN存在CKD的擇期PCI患者（包括無(wú)癥狀、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛），之前未用他?。╪=410）術(shù)前24h阿托伐80mgvs未用他汀↓78%（P=0.005）2011薈萃分析ZhangBC.etal8個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，接受PCI治療者，N=1,423術(shù)前短期高劑量他汀vs常規(guī)劑量他汀/安慰劑↓49%（P=0.001）2011薈萃分析專(zhuān)門(mén)評(píng)估阿托伐他汀7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，PCI或CABG患者，N=1,251術(shù)前阿托伐他汀40/80mg

vs低劑量/無(wú)他汀/安慰劑↓44%（P=0.03）GiuseppePatti,etal.AmJCardiol.2011;108(1):1-7QuintavalleC,etal.Circulation.2012;126:3008-3016ACC2013年會(huì)公布ZhangBC,etal.CanadianJournalofCardiology27(2011)851–858TakagiH,etal.InternationalJournalofCardiology153(2011)323–337ACS患者早期強(qiáng)化他汀治療的意義〔三〕：

早期強(qiáng)化，更早帶來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低的獲益AmJCardiol2005;96[suppl]:45F–53FMIRACL：AMI后24-96h內(nèi)啟動(dòng)阿托伐他汀80mg，治療16周即獲得相似的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低〔卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.8%〕CARE：入選AMI后3-20個(gè)月的患者，LIPID：入選ACS后3-36個(gè)月的患者，普伐他汀治療5年卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1%致死或非致死卒中〔%〕隨訪時(shí)間〔月〕MIRACL↓0.8%的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)P=0.045CARE和LIPID↓1.0%的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)P=0.02普伐他汀撫慰劑撫慰劑阿托伐同為AMI患者，不同時(shí)間啟動(dòng)他汀獲益不同研究顯示：即使LDL-C<1.8mmol/L的AMI-PCI術(shù)后患者早期他汀治療依然顯著獲益主要不良心臟事件累積發(fā)生率非他汀治療組他汀治療組P=0.02414.5%20.4%PCI術(shù)后時(shí)間（月）從韓國(guó)急性心梗登記〔KAMIR〕數(shù)據(jù)庫(kù)入選LDL-C<1.8mmol/L的AMI患者共1,054名，依據(jù)出院時(shí)他汀使用情況，分為他汀治療組〔n=607〕和他汀未治療組〔n=447〕，評(píng)估他汀使用情況對(duì)1年后主要不良心臟事件〔MACE〕的影響。MACE包括全因死亡、MI、再次PCI或CABGKiHongLee,etal.JAmCollCardiol2011;58:1664–71ACS全程強(qiáng)化他汀治療的平安性如何？

強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比：

總體平安性良好CMAJ2008;178(5):576-84事件風(fēng)險(xiǎn)（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療

總體平安性良好，但針對(duì)不同個(gè)體應(yīng)區(qū)別考慮已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體平安性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)不同個(gè)體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用《共識(shí)》對(duì)肝臟平安性的推薦不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶轉(zhuǎn)氨酶<3ⅹULN的升高不應(yīng)視為是他汀治療的禁忌證如果轉(zhuǎn)氨酶>3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)該慎重評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CAmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。

某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！眴渭兏蚊干?，不代表肝臟損傷非酒精性脂肪肝、慢性肝病

不是他汀治療的禁忌癥AccordingtotheExpertLiverPanel,patientswithchronicliverdisease,nonalcoholicfattyliverdisease,ornonalcoholicsteatohepatitismaysafelyreceivestatintherapy.依據(jù)肝臟專(zhuān)家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以平安使用他汀治療美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀平安性評(píng)估工作組：Recommendations30.GiventhelackofevidencetoshowthatpatientswithNAFLDandNASHareatincreasedriskforseriousdrug-inducedliverinjuryfromstatins,statinscanbeusedtotreatdyslipidemiainpatientswithNAFLDandNASH.(Strength–1,Quality–B) 由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)，他汀類(lèi)藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異?！餐扑]強(qiáng)度-1，證據(jù)質(zhì)量-B〕2012美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)NAFLD診斷和管理指南AmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94CAmJGastroenterol2012;107:811–826;《共識(shí)》對(duì)他汀肌肉平安性的推薦不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差異，但總體發(fā)生率低。無(wú)病癥的輕度肌酸激酶〔CK〕升高常見(jiàn)，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉病癥，如肌痛、肌無(wú)力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉病癥并伴CK>5ⅹULN，應(yīng)停止他汀類(lèi)藥物治療。回憶性分析顯示高劑量舒降之〔辛伐他汀〕增加肌損害風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)慎用。他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見(jiàn)肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解

(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C研究顯示，

阿托伐他汀80mg肌肉平安性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的平安性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反響、肌肉、肝臟、腎臟方面的平安性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛發(fā)生率〔%〕(n=7258)(n=4798)《共識(shí)》對(duì)腎臟平安性的推薦他汀在腎臟平安性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的患者使用他汀是平安的估算腎小球?yàn)V過(guò)率〔eGFR〕<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時(shí)均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀其他平安性1.新發(fā)糖尿病——《共識(shí)》推薦他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此，無(wú)需改變現(xiàn)有的治療推薦對(duì)于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類(lèi)藥物時(shí)可考慮血糖水平的監(jiān)測(cè)2.新發(fā)腫瘤——《共識(shí)》推薦他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定?？傮w他汀類(lèi)藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)3.亞洲人群平安性——《共識(shí)》推薦有關(guān)研究比較有限，但最新的回憶性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的平安性，這與歐美患者相當(dāng)阿托伐他汀10-80mg的平安性

在亞裔人群得到證實(shí)回憶性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共