危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全評(píng)價(jià)方法

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和

安全評(píng)價(jià)方法

對(duì)特定化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生毒害的可能性作出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的管理以保護(hù)人民的身體健康

安評(píng)的概念及意義

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明待評(píng)物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場(chǎng)或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。

1.衛(wèi)生部在1983年公布《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序(試行)》，1985年年經(jīng)過修訂，正式公布并在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施；1994年8月10日批準(zhǔn)通過中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GBl5193.1-94，2003年修訂2.衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部于1991年12月頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》3.1988年衛(wèi)生部頒布《新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》4.1987年衛(wèi)生部發(fā)布國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法，同年實(shí)施。5.1993年5月衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)所發(fā)布了《食品功能毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法(試行)》，2003年正式修訂為《保健食品檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范》‘保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法規(guī)范

’。

6.1987年國(guó)務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》，各種易爆、易燃物質(zhì)，有毒、有腐蝕的化學(xué)品衛(wèi)生部于1999年3月制定了關(guān)于健康相關(guān)產(chǎn)品的審批工作程序，把《中華人民共和國(guó)食品衛(wèi)生法》、《化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例》、《保健食品管理辦法》、《生活飲用水衛(wèi)生監(jiān)督管理辦法》、《消毒管理辦法》及其它法律、法規(guī)、規(guī)章規(guī)定由衛(wèi)生部審批的食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品、消毒藥劑和消毒器械等各類與人體健康相關(guān)的產(chǎn)品列為健康相關(guān)產(chǎn)品。

關(guān)于毒理學(xué)試驗(yàn)中使用的動(dòng)物，國(guó)家頒布了規(guī)范化管理的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定必須使用經(jīng)權(quán)威部門認(rèn)證合格的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。同時(shí)，為了保證毒性鑒定的質(zhì)量符合科學(xué)實(shí)驗(yàn)的要求，試驗(yàn)結(jié)果在國(guó)內(nèi)和國(guó)際上具有可比性，世界上一些組織和國(guó)家發(fā)展制定了良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)準(zhǔn)則，我國(guó)已規(guī)定對(duì)新開發(fā)的藥物、食品的生產(chǎn)實(shí)施GMP管理，對(duì)安全性試驗(yàn)也開始逐步要求對(duì)試驗(yàn)操作及資料記錄實(shí)施GLP準(zhǔn)則。

《中華人民共和國(guó)食品安全法》草案2007年10月31日，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議，討論并通過；2009年6月1日，起施行。

第三節(jié)安全性評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容

各類危害人體健康的化學(xué)物質(zhì)，其暴露作用的定性定量分析是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及到毒理學(xué)、流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、化學(xué)（分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)）和生物統(tǒng)計(jì)等，其中毒理學(xué)和流行病學(xué)是較為重要的部分。從毒理試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)有限時(shí)，就要運(yùn)用流行病學(xué)進(jìn)行分析。

毒理學(xué)數(shù)據(jù)主要從動(dòng)物毒理學(xué)研究中獲得，和流行病學(xué)相比毒理學(xué)研究具有實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)，所有條件保持連續(xù)性。進(jìn)行確定物質(zhì)的暴露分析，暴露過程和暴露條件（如飲食、氣候等）能被仔細(xì)監(jiān)測(cè)和控制，并用組織病理學(xué)和生物化學(xué)方法提供可能的高敏感性的副作用反應(yīng)研究。

從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物獲得的數(shù)據(jù)外推到人群進(jìn)行定量的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)需要三個(gè)重要的假設(shè)：①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人群的反應(yīng)要相似；②（高）實(shí)驗(yàn)暴露的反應(yīng)與人的健康有關(guān)，并可外推到環(huán)境暴露（包括食品攝入）水平；③動(dòng)物試驗(yàn)表明物質(zhì)的所有反應(yīng)，這個(gè)物質(zhì)對(duì)人有潛在的毒副作用。通常在進(jìn)行定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)可能有很大程度的不確定性。

在大部分的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物只是用于對(duì)某一種毒性物質(zhì)同一時(shí)間暴露的反應(yīng)，而人則一般暴露在不同的化學(xué)物中，由于成分的相互作用，混合或合并的不同物質(zhì)的暴露可能沒有預(yù)期（和不可能預(yù)期）的健康影響。解決健康危險(xiǎn)評(píng)價(jià)中物質(zhì)的相互作用。一、毒理學(xué)安評(píng)程序的選用原則：根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇相應(yīng)的程序分階段進(jìn)行目的是以最短的時(shí)間，用最經(jīng)濟(jì)的辦法，取得最可靠的結(jié)果。實(shí)際工作中常常是先安排試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測(cè)價(jià)值高的試驗(yàn)。

一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗(yàn)。凡屬我國(guó)首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試，特別是對(duì)其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機(jī)會(huì)較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的試驗(yàn)。

對(duì)于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)成分及含量均與國(guó)外原產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項(xiàng)急性毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)進(jìn)行核對(duì)，如實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外產(chǎn)品或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可參考國(guó)外有關(guān)資料或規(guī)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外資料或產(chǎn)品不相同，必須完成第一、二階段的實(shí)驗(yàn)。二、試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作

（一）收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料：化學(xué)結(jié)構(gòu)、組成成分和雜質(zhì)、理化性質(zhì)、化學(xué)物的定量分析方法、原料和中間體

（二）了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量，化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益和人群健康效益等。（三）選用人類實(shí)際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗(yàn)一般來說，用于毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主試物應(yīng)采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學(xué)品，以反映人體實(shí)際接觸的情況。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中所使用的受試物必須是規(guī)格、純度完全一致的產(chǎn)品。

（四）選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求

動(dòng)物種類對(duì)受試化學(xué)物的代謝方式應(yīng)盡可能與人類相近。三、不同階段安評(píng)的項(xiàng)目

（一）第一階段（急性毒性試驗(yàn)）了解受試化學(xué)物的急性毒作用強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為急性毒性定級(jí)、進(jìn)一步試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。

(1)急性毒性試驗(yàn)測(cè)定經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道的急性毒性參數(shù)，即LD50

和

LC50。

(2)動(dòng)物皮膚、黏膜試驗(yàn)包括皮膚刺激試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)和皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)，化妝品毒性評(píng)價(jià)還應(yīng)增加皮膚光毒和光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)。

(3)吸入刺激閾濃度試驗(yàn)（二）第二階段（亞急性毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)）了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并且初步評(píng)價(jià)受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在的致癌性。

(1)30d亞急性毒性試驗(yàn)或20d蓄積試驗(yàn)：任選一種，主要了解受試化學(xué)物在體內(nèi)的蓄積情況。病理組織學(xué)檢查。(2)致突變?cè)囼?yàn)①原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)：Ames試驗(yàn)或大腸桿菌試驗(yàn)或枯草桿菌試驗(yàn)②真核細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)：微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析（三）第三階段（亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)）了解較長(zhǎng)期反復(fù)接觸受試化學(xué)物后對(duì)動(dòng)物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評(píng)估對(duì)人體健康可能引起的潛在危害，確定最大無作用劑量的估計(jì)值，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。

(1)亞慢性毒性試驗(yàn)：包括90d亞慢性毒性試驗(yàn)和致畸試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)。

(2)代謝試驗(yàn)（毒物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)）：了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。（四）第四階段（慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)）預(yù)測(cè)長(zhǎng)期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時(shí)為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實(shí)際提供依據(jù)。慢性毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，可以二者結(jié)合進(jìn)行。（五）人群接觸資料皮膚刺激試驗(yàn)：志愿者；中毒事故的調(diào)查與記載人群流行病學(xué)需注意的是應(yīng)將因素分析與實(shí)驗(yàn)資料綜合起來進(jìn)行評(píng)價(jià)。四、安全性評(píng)價(jià)中需注意的問題

（一）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性（二）試驗(yàn)方法的標(biāo)準(zhǔn)化（三）熟悉毒理學(xué)試驗(yàn)方法的特點(diǎn)（四）評(píng)價(jià)結(jié)論的高度綜合性第一節(jié)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

安全性評(píng)價(jià)主要是基于毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合人群流行病學(xué)調(diào)查資料來闡明特定化學(xué)毒物的毒性及其潛在危害，預(yù)測(cè)人類接觸或使用該化學(xué)毒物時(shí)的安全程度，為制定相應(yīng)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的程序，將其主要內(nèi)容和步驟分為四個(gè)部分：

危害性認(rèn)定、劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)、接觸評(píng)定和危險(xiǎn)度特征分析。

在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行利弊權(quán)衡，作出決策并制定標(biāo)準(zhǔn)和措施的過程稱為危險(xiǎn)度管理。

一、基本概念

（一）毒性與危險(xiǎn)性（二）安全性

（三）可接受的危險(xiǎn)度與實(shí)際安全劑量（四）危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

毒性指化學(xué)物質(zhì)造成機(jī)體損害的固有能力。

危險(xiǎn)性（risk）即危險(xiǎn)度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、引起疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。吸煙(每天10支)1/400全部事故1/2000開車(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng)1/30000自然災(zāi)害1/50000雷擊1/1000000

某些日常活動(dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度

活動(dòng)內(nèi)容危險(xiǎn)度**危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示

在毒理學(xué)學(xué)科，安全(safe)是指一種化學(xué)物質(zhì)在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對(duì)人體健康不產(chǎn)生任何損害，即不引起急性、慢性中毒，亦不至于對(duì)接觸者(包括老、弱、病、幼和孕婦)及后代產(chǎn)生潛在的危害。安全性(safety)則是一種相對(duì)的、實(shí)用意義上的安全概念，是指在一定接觸水平下，伴隨的危險(xiǎn)度很低，或其危險(xiǎn)度水平在社會(huì)所能接受的范圍之內(nèi)的相對(duì)安全概念。安全性和危險(xiǎn)度實(shí)際是從不同的角度反映同一個(gè)問題?？山邮艿奈ｋU(xiǎn)度是指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。

美國(guó)社會(huì)條件下死亡率增加1/106的活動(dòng)每日吸煙1.4支肺癌每日飲酒0.5L肝硬變每日在煤礦下工作1h煤塵肺開車旅行240km車禍飛行9600km意外事故在紐約市居住2天大氣污染活動(dòng)死亡原因

實(shí)際安全劑量是指與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是在綜合分析人群流行病學(xué)觀察、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進(jìn)行定性和定量的評(píng)估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。

目的是確定可接受的危險(xiǎn)度

二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

危害性認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)接觸評(píng)定危險(xiǎn)度特征分析危害性認(rèn)定是危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的第一階段，為定性評(píng)價(jià)階段。目的是確定待評(píng)化學(xué)毒物在一定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和特點(diǎn)如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。1．危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)

（1）待評(píng)化學(xué)物的資料

基礎(chǔ)（2）人群流行病學(xué)調(diào)查資料

決定性意義（3）毒理學(xué)試驗(yàn)資料

主要依據(jù)2.危害性效應(yīng)的分類

（1）有閾值效應(yīng)：評(píng)價(jià)時(shí)要注意選擇最敏感的指標(biāo)

（2）無閾值效應(yīng)

：致癌作用以及致體細(xì)胞和生殖細(xì)胞突變作用化學(xué)毒物

危害表征

是危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的第二階段，又是定量危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的第一步。目的是在認(rèn)定待測(cè)物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，依據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查資料和毒理學(xué)研究結(jié)果，闡明不同劑量水平的待測(cè)物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人群之間以及不同人群之間的劑量－反應(yīng)關(guān)系的推導(dǎo)，確定合適的劑量－反應(yīng)曲線，并獲得特定接觸劑量下評(píng)價(jià)人群危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值。

1.有閾值化學(xué)毒物的劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)：即安全評(píng)價(jià)法。通過評(píng)價(jià)確定待評(píng)物質(zhì)的NOAEL或LOAEL，作為基準(zhǔn)值來評(píng)價(jià)危險(xiǎn)人群在某種接觸劑量下的危險(xiǎn)度，并估算該物質(zhì)在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。2.無閾值化學(xué)毒物的劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)：這類化學(xué)毒物的致突變或致癌效應(yīng)在除零而外的所有劑量均可能發(fā)生。因此，進(jìn)行評(píng)價(jià)的關(guān)鍵問題是確定低劑量范圍內(nèi)的劑量－反應(yīng)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)危險(xiǎn)——人群在特定接觸水平下發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)度。暴露評(píng)定目的是確定危險(xiǎn)人群接觸待評(píng)化學(xué)毒物的總量并闡明接觸特征，為危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供可靠的接觸數(shù)據(jù)或估測(cè)值。

如經(jīng)此階段認(rèn)定待評(píng)化學(xué)毒物與人群無接觸或雖有接觸但不能引起健康危害，則危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)可不再繼續(xù)進(jìn)行。涉及環(huán)境有害物質(zhì)與接觸人群兩方面。危險(xiǎn)度表征通過對(duì)前三個(gè)階段的評(píng)定結(jié)果進(jìn)行綜合、分析、判斷，估算待評(píng)化學(xué)毒物在接觸人群中引起危害概率（即危險(xiǎn)度）的估計(jì)值，并以文件的形式闡明該物質(zhì)可能引起的公眾健康問題，為政府管理機(jī)構(gòu)決策提供科學(xué)依據(jù)。危險(xiǎn)度評(píng)定中的不肯定因素（一）不肯定因素

限于目前科學(xué)認(rèn)識(shí)水平，技術(shù)發(fā)展程度，以及能收集到的有關(guān)資料，往往對(duì)化學(xué)物可能造成的損害和其危險(xiǎn)度難以下確切的結(jié)論，這就是不肯定因素。（二）危險(xiǎn)度評(píng)定過程的各步驟中可能存在的主要的不肯定因素

1.危害鑒定中的證據(jù)的意義判斷和權(quán)重問題

2.劑量-反應(yīng)評(píng)定中的不肯定因素

3.接觸評(píng)定中的不肯定因素三、危險(xiǎn)度管理

危險(xiǎn)度管理是以危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的結(jié)果為依據(jù)，綜合考慮社會(huì)發(fā)展的實(shí)際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、工程、法律、政治等多方面因素，進(jìn)行費(fèi)用－效益分析，