顱內(nèi)感染抗菌治療體會

關(guān)于顱內(nèi)感染抗菌治療體會顱內(nèi)感染概況及特點顱內(nèi)感染常見致病菌顱內(nèi)感染的抗生素治療碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染第2頁,共55頁，星期六，2024年，5月顱內(nèi)感染概況及特點顱內(nèi)感染常見致病菌顱內(nèi)感染的抗生素治療碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染第3頁,共55頁，星期六，2024年，5月顱內(nèi)感染致死、致殘率很高，一旦發(fā)生將給患者帶來巨大的痛苦。我國神經(jīng)外科醫(yī)院感染率6.37%~9.6%，高于同期平均醫(yī)院感染患病率的3.23%。神經(jīng)外科ICU的醫(yī)院感染患病率更高，約為20%。病情更重、侵入性醫(yī)療操作多、ICU病房較易發(fā)生耐藥菌株流行。第4頁,共55頁，星期六，2024年，5月常見感染部位下呼吸道感染54%泌尿道感染14.0%手術(shù)部位感染(SSI)13.2%血源性感染2.8%第5頁,共55頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)外科SSI：是指圍手術(shù)期（個別情況在圍手術(shù)期以后）發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染（如切口感染、腦膿腫、腦膜炎）。手術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的感染以及體內(nèi)植入人工材料（或裝置）的手術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的感染，都屬于SSI。神經(jīng)外科手術(shù)根據(jù)部位分為顱腦手術(shù)、脊柱手術(shù)、周圍神經(jīng)手術(shù)，其中顱腦手術(shù)SSI發(fā)生率相對最高。第6頁,共55頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)外科患者感染的因素術(shù)前常見易感因素：1.高齡患者，2.營養(yǎng)不良，3.并發(fā)慢性疾病：如2—DM、COPD、肝腎功能障礙等疾病，4.嘔吐導(dǎo)致誤吸，復(fù)合傷伴胸廓及肺損傷。第7頁,共55頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)外科患者感染的因素術(shù)中及術(shù)后因素：1.顱底等復(fù)雜手術(shù)時間較長，出血量大2.低灌注時間、滯留ICU時間、導(dǎo)管留置時間3.昏迷及臥床時間長4.較長時間應(yīng)用類皮質(zhì)激素等第8頁,共55頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)外科SSI危險因素

腦脊液鼻漏、耳漏及切口漏；術(shù)后切口外引流手術(shù)放置異物手術(shù)切口污染

手術(shù)持續(xù)時間長

（>4小時）

再次手術(shù)者伴有其他部位感染第9頁,共55頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)外科手術(shù)部位感染特點早期較難獲得細(xì)菌學(xué)證據(jù)血腦屏障影響抗生素在腦脊液的有效濃度引流對控制感染效果不確定第10頁,共55頁，星期六，2024年，5月顱內(nèi)感染概況及特點顱內(nèi)感染常見致病菌顱內(nèi)感染的抗生素治療碳青霉烯類第11頁,共55頁，星期六，2024年，5月常見病原菌通常神經(jīng)外科感染以革蘭陽性的葡萄球菌居多。頑固性顱內(nèi)感染患者住院時間長，繼發(fā)身體其他系統(tǒng)感染導(dǎo)致交叉感染，各種手術(shù)及操作導(dǎo)致醫(yī)院感染概率大，培養(yǎng)出的細(xì)菌以革蘭陰性桿菌多見。第12頁,共55頁，星期六，2024年，5月頑固性顱內(nèi)感染：靜脈及反復(fù)鞘內(nèi)注人抗生素1個月，仍不能徹底控制的顱內(nèi)感染。腦脊液往往培養(yǎng)不出病原菌，治療過程中的抗生素選擇十分困難。第13頁,共55頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)外科手術(shù)部位感染（SSI）

2008年Mohnarin監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示第14頁,共55頁，星期六，2024年，5月2005-2007中國CHINET耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)凝固酶陰性葡萄球菌42.5%不動桿菌屬11.9%腸球菌屬8.7%銅綠假單胞菌6.1%金黃色葡萄球菌6.0%大腸埃希菌5.3%肺炎克雷伯菌5.1%第15頁,共55頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)經(jīng)典的三聯(lián)癥：1.發(fā)熱伴或不伴頭痛2.頸項強(qiáng)直3.意識狀態(tài)改變所有患者至少有頭痛、發(fā)熱、頸項強(qiáng)直、意識狀態(tài)改變4種表現(xiàn)中的2種以上表現(xiàn)。第16頁,共55頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)腦脊液檢查CSF壓力200~500mmH20，細(xì)胞數(shù)增加，糖、氯化物降低。涂片和培養(yǎng)腦脊液革蘭染色60％-90％為陽性，細(xì)菌培養(yǎng)70％一85％為陽性。第17頁,共55頁，星期六，2024年，5月顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（Harrison標(biāo)準(zhǔn)）1、臨床表現(xiàn)：高熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征（+）2、腦脊液常規(guī)+生化：WBC＞1180×106/L，糖定量＜1.9mmol/L，蛋白定量＞2200mg/L3、腦脊液或顱內(nèi)引流管頭細(xì)菌培養(yǎng)陽性具有潛在性顱內(nèi)感染的標(biāo)準(zhǔn)：1、具有顱內(nèi)感染的危險因素：顱底骨折腦脊液漏，開放性顱腦損傷，手術(shù)時間＞4h，＞2次手術(shù)（因多發(fā)或遲發(fā)血腫）2、腦脊液：WBC（100-1000）×106/LWBC/RBC＞1：5003、腦脊液中WBC呈上升趨勢第18頁,共55頁，星期六，2024年，5月顱內(nèi)感染概況及特點顱內(nèi)感染常見致病菌顱內(nèi)感染的抗生素治療碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染第19頁,共55頁，星期六，2024年，5月治療預(yù)防用藥：微生物未導(dǎo)致機(jī)體感染，但患者具有發(fā)生感染的高危因素治療用藥：經(jīng)驗治療：發(fā)生感染，但尚未明確感染的微生物目標(biāo)治療：已獲得致病菌的藥物敏感性調(diào)查結(jié)果第20頁,共55頁，星期六，2024年，5月治療初始治療：一旦臨床疑診，應(yīng)及早進(jìn)行抗感染治療和輔助抗炎治療。推遲抗生素的初始治療與細(xì)菌性腦膜炎患者預(yù)后不良明顯相關(guān)。常用抗生素的選擇主要基于體外藥敏的結(jié)果和抗生素穿透血腦屏障的能力第21頁,共55頁，星期六，2024年，5月經(jīng)驗性治療

－估計罪犯病原體－選擇能夠覆蓋病原體的抗菌藥物目標(biāo)性治療

－明確罪犯病原體－根據(jù)藥敏報告病原菌藥物抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/PK/PD/費(fèi)用患者高齡/兒童/孕婦/哺乳肝腎功能神經(jīng)外科醫(yī)院感染治療思路第22頁,共55頁，星期六，2024年，5月影響CSF抗生素濃度的因素

影響因素舉例特性藥物脂溶性氟喹諾酮類利福平快速透過CSF半衰期與血漿相似離子化程度

-內(nèi)酰胺類脂溶性低，血腦屏障透過度較差主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)青霉素頭孢曲松快速透過CSF有效殺菌濃度維持時間短血漿蛋白結(jié)合率頭孢曲松延遲透過CSF血漿和CSF半衰期延長炎癥腦膜炎增加親水藥物血腦屏障透過度對脂溶性藥物影響小第23頁,共55頁，星期六，2024年，5月

1易透過血腦屏障：氯霉素；磺胺類；甲硝唑；利奈唑胺

2大劑量時能部分通過血腦屏障或能通過炎癥腦膜：

青霉素類；氟喹諾酮類；頭孢類；氨曲南；美羅培南；他唑巴坦、舒巴坦；萬古霉素

3不易透過血-腦屏障：氨基苷類；大環(huán)內(nèi)酯類；林可霉素類；多黏菌素；四環(huán)素類（除米諾）；血腦屏障多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障炎癥時血腦屏障通透性可增加"警告"對分離于腦脊液中的細(xì)菌，下列抗菌藥物不作為選擇藥物進(jìn)行常規(guī)報告，因為這些藥物治療某些微生物引起的感染可能是無效的。

口服抗菌藥物

一、二代頭孢菌素（除外靜脈用頭孢呋辛）

頭霉素類（如頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢替坦）

克林霉素

大環(huán)內(nèi)酯類

四環(huán)素、氟喹諾酮神經(jīng)外科手術(shù)部位感染（SSI）第24頁,共55頁，星期六，2024年，5月凝固酶陰性葡萄球菌42.3%對萬古霉素、利奈唑胺敏感率為100%，其次為替考拉寧96.5%。不動桿菌屬13.2%對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率最低為13.9%；對碳青霉烯類的耐藥率均>30%，其中厄他培南耐藥率高達(dá)89.1%；對氨基糖甙類、青霉素類、頭抱菌素的耐藥率均>50%。金黃色葡萄球6.1%對萬古霉素、利奈唑胺敏感率為100%，其次為替考拉寧97%。大腸埃希菌5.5%對碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)耐藥率極低<3%；對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦<7%；對青霉素類、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢噻肟耐藥率均>70%。銅綠假單胞菌5.2%對碳青霉烯類、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率均<30%，其中頭孢哌酮/舒巴坦最低，為20.5%；對于其他受試藥物均>30%。肺炎鏈球菌4.5%對加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺的敏感率100%，青霉素敏感率為15%。糞腸球菌3.8%對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧敏感率為100%。屎腸球菌3.1% 對利奈唑胺、替考拉寧敏感率為100%，萬古霉素敏感率為96.2%。近年來全國各監(jiān)測網(wǎng)的腦脊液監(jiān)測數(shù)據(jù)第25頁,共55頁，星期六，2024年，5月病例1女，56歲。

診斷：大腦鐮旁腦膜瘤；腦膿腫。入院：2012.10.15，出院：2013.1.18。

愈后：治愈2012.10.24全麻下開顱腦膜瘤切除術(shù)2012.11.16病情惡化轉(zhuǎn)入ICU2012.12.15全麻下開顱腦膿腫切除術(shù)第26頁,共55頁，星期六，2024年，5月腦膜瘤術(shù)后CT（2012.10.25）第27頁,共55頁，星期六，2024年，5月腦膜瘤術(shù)后顱內(nèi)感染腦膿腫形成MRI-t1（2012.11.17）第28頁,共55頁，星期六，2024年，5月實驗室檢查腦脊液測壓280mmH2O,外觀略渾濁。生化指標(biāo)葡萄糖1.5mmol/L。蛋白2.5g/L。白細(xì)胞460×106/L。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，對美羅培南敏感,MIC1mg/L。第29頁,共55頁，星期六，2024年，5月治療靜脈應(yīng)用美羅培南,用法:0.9%NS100mL+美平2g,60min靜脈滴入,q8h。2周后膿腫局限，行開顱膿腫清除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)抗感染治療。第30頁,共55頁，星期六，2024年，5月腦膿腫切除術(shù)后MRI-增強(qiáng)

（2012.12.21）第31頁,共55頁，星期六，2024年，5月腦膿腫切除術(shù)后CT（2012.12.27）第32頁,共55頁，星期六，2024年，5月病例2男，43歲。

診斷：高血壓腦出血；腦膿腫。入院：2012.10.21出院2012.12.13愈后：治愈2012.10.22全麻下開顱血腫清除術(shù)2012.11.23顱內(nèi)感染轉(zhuǎn)入ICU2012.12.7全麻下開顱腦膿腫切除術(shù)第33頁,共55頁，星期六，2024年，5月血腫清除術(shù)后CT第34頁,共55頁，星期六，2024年，5月血腫清除術(shù)后腦膿腫MRI-flair第35頁,共55頁，星期六，2024年，5月血腫清除術(shù)后腦膿腫MRI-t1第36頁,共55頁，星期六，2024年，5月實驗室檢查腦脊液測壓360mmH2O.外觀略渾濁。生化指標(biāo)葡萄糖1.3mmol/L。蛋白4.5g/L。白細(xì)胞580×106/L。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)：銅綠假單胞菌、MRSA，銅綠假單胞菌對美羅培南敏感,MIC2mg/L；MRSA對萬古霉素敏感。第37頁,共55頁，星期六，2024年，5月治療靜脈應(yīng)用美羅培南,用法:0.9%NS100mL+美平2g,3h內(nèi)靜脈滴入,q8h。萬古霉素首劑25ug/kg負(fù)荷量，維持量給予15ug/kgq8h,根據(jù)谷濃度調(diào)整給藥劑量，維持谷濃度大于10ug/mL。2周后膿腫局限，行開顱膿腫清除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)抗感染治療。第38頁,共55頁，星期六，2024年，5月膿腫切除術(shù)后術(shù)區(qū)出血第39頁,共55頁，星期六，2024年，5月顱內(nèi)感染概況及特點顱內(nèi)感染常見致病菌顱內(nèi)感染的抗生素治療碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染第40頁,共55頁，星期六，2024年，5月通常神經(jīng)外科感染以革蘭陽性的葡萄球菌多頑固性顱內(nèi)感染患者住院時間長,繼發(fā)交叉感染,各種手術(shù)及操作導(dǎo)致醫(yī)院感染概率大,培養(yǎng)出的細(xì)菌以革蘭陰性桿菌多見。因此對頑固性顱內(nèi)感染的患者應(yīng)使用對耐藥革蘭陰性桿菌有良好抗菌作用的抗生素。第41頁,共55頁，星期六，2024年，5月碳青酶烯類抗生素，屬于超廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素，對大多數(shù)需氧和厭氧的革蘭陰性菌、陽性菌有效，尤其對多重耐藥的需氧革蘭陰性桿菌具抗菌活性。常用的有亞胺培南和美羅培南。亞胺培南有導(dǎo)致抽搐發(fā)作的潛在風(fēng)險，美羅培南發(fā)生幾率小。第42頁,共55頁，星期六，2024年，5月用法：美平2gq8h

60min,or3h內(nèi)靜脈滴入第43頁,共55頁，星期六，2024年，5月美羅培南在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的PK/PD研究方法：1神經(jīng)外科術(shù)后使用美羅培南的患者，2分2gq8h，1gq6h，1gq8h三組；3收集用藥后不同時間點血、腦脊液標(biāo)本及臨床

資料；4測定藥物濃度后計算PK/PD數(shù)據(jù)。第44頁,共55頁，星期六，2024年，5月美羅培南在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的PK/PD研究結(jié)果：1美羅培南2gq8h給藥方案的%TMIC、Cmax/MIC及血腦屏障穿透

率明顯高于其余二組給藥方案。2對于鮑曼不動桿菌,當(dāng)MIC值小于0.5mg/L時,三個給藥方案在

給藥間隔內(nèi)血和腦脊液藥物濃度均高于MIC,%TMIC為100%;MIC

小于2mg/L時,血及腦脊液%TMIC均大于50%左右；當(dāng)MIC大于2mg/L時,腦脊液中該值不理想。3與血藥濃度相比,腦脊液中Cmax/MIC在MIC大于0.25mg/L時僅

有2gq8h給藥方案可達(dá)5倍的比值。第45頁,共55頁，星期六，2024年，5月美羅培南在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的PK/PD研究結(jié)論：美羅培南治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2gq8h的給藥方案為最優(yōu),其次為1gq6h,1gq8h,在治療同時去除腦室或腦脊液外引流裝置有助于病原菌的清除。第46頁,共55頁，星期六，2024年，5月-內(nèi)酰胺類:優(yōu)化藥物暴露時間不同的

-內(nèi)酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時間不同療效最大化所需要的%T>MIC:60%–70%for頭孢菌素類50%for青霉素類40%for碳青霉烯類DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.第47頁,共55頁，星期六，2024年，5月根據(jù)PK/PD理論

提高預(yù)測美平臨床有效性有効性的指標(biāo)

TimeaboveMIC最大化3“D”原則Drug1、PD優(yōu)異的抗菌活性

(MIC90値低的藥物)2、PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3、增加每天的用藥次數(shù)4、增加每次的使用劑量Duration5、延長每次用藥的持續(xù)時間第48頁,共55頁，星期六，2024年，5月給藥方案：每日3次

0.5gq8h，分別點滴1小時，2小時，3小時

T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時4 39.8 48.357.82 55.5 64.875.31 72.3 81.892.60.5 88.9 98.7100美平每日劑量：1.5g第49頁,共55頁，星期六，2024年，5月給藥方案：每日2次

1g,q12h,分別點滴1小時，2小時，3小時美平每日劑量：2g

T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時2 35.940.645.81 44.3 49.154.30.5 52.757.462.8第50頁,共55頁，星期六，2024年，5月美平1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）達(dá)到