一線(xiàn)mCRC患者靶向藥物治療的困惑與思考

一線(xiàn)mCRC患者靶向藥物治療的困惑與思考Anti-EGFRoranti-VEGFinfirst-lineRASwild-typemetastasticCRCpatients:Canwedefinean"optimal"treatmentstrategy?主要內(nèi)容靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS總體人群中，貝伐珠單抗一線(xiàn)治療OS獲益一致KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線(xiàn)治療的比較影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素不可切除mCRC的最終治療目標(biāo)是總生存的延長(zhǎng)初始可切除手術(shù)治愈/DFS初始不可切除總生存/QoL化療±靶向化療±靶向復(fù)發(fā)不可切除潛在可切WongRetal.AnnOncol2010;22:2042.ZakariaSetal.AnnSurg2007;246:183mCRC的治療進(jìn)展198019851990199520002005治療理念姑息性化療輔助化療新輔助化療卡培他濱奧沙利鉑西妥昔單抗貝伐珠單抗

伊立替康5-FU帕尼單抗靶向治療{5-FU=5-氟尿嘧啶VEGFVEGFVEGFR2PPPVascularEndothelialCellPlasmaMembrane

PI3KRafMEKErkp38MAPKAkt/PKB血管滲透性?xún)?nèi)皮細(xì)胞存活內(nèi)皮細(xì)胞移行內(nèi)皮細(xì)胞增殖PBevacizumab

VEGF—trap

ThalidomideAE-941SorafinibsunitinibPTK787AED2171SorafinibRiniJClinOncol.2005,23:1028-1043.VEGF信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與靶向藥物的作用機(jī)制轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向藥物的發(fā)展索拉非尼，作用于多靶點(diǎn)TKI,2005年被批準(zhǔn)用于腎癌，2009年被批準(zhǔn)用于肝癌，mCRC的I/II期臨床進(jìn)行中。貝伐珠單抗，VEGF單抗，2004年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、一線(xiàn)治療。2010年獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌舒尼替尼，作用于多靶點(diǎn)的TKI，2006年獲批用于腎癌，2009年mCRC的III期臨床未達(dá)主要研究終點(diǎn)而中止ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不穩(wěn)定，無(wú)法臨床評(píng)估，失敗SU5416，I/II期臨床因不良反應(yīng)終止，結(jié)腸癌III期臨床研究失敗SU6668，TKI，I期臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性作用，缺乏臨床療效帕尼單抗，EGFR單抗，2006年獲FDA批準(zhǔn)單藥治療化療失敗的mCRC.2009年FDA批準(zhǔn)更改標(biāo)簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者GDC-0449、Perifosine(KRX-0401)、PLX4032(RG7204)等其他靶向藥物正在研究中2010200020052011RECENTIN(Cediranib，AZD2171)，PTK787/ZK222584(Vatalanib),VEGFRTKI，mCRCIII期研究結(jié)果均陰性吉非替尼、厄洛替尼，EGFRTKI在結(jié)直腸癌的療效不確切，毒性反應(yīng)大。停留在II研究。2011年mCRC維持治療研究結(jié)果顯示加用厄洛替尼有延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

西妥昔單抗，EGFR單抗，2004年獲批用于mCRC二線(xiàn)治療。2006年獲SFDA批準(zhǔn)用于mCRC二線(xiàn)治療。2009年FDA批準(zhǔn)更改標(biāo)簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者Aflibercept，VEGF可溶性受體，2011年二線(xiàn)治療mCRC的III期臨床結(jié)果顯示可延長(zhǎng)生存靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS201420002004200820112000200020042007200020112011201320132013*KRAS野生型腫瘤;NOTE:此圖中的數(shù)據(jù)比較并非來(lái)自頭對(duì)頭的臨床研究.5-FU,5-氟尿嘧啶;FOLFIRI,5-FU+LV+伊立替康;FOLFOX,5-FU+LV+奧沙利鉑;IFL,伊立替康/推注5-FU/LV;LV,亞葉酸;XELOX,卡培他濱+奧沙利鉑.1.Saltz.2000;2.Douillard.2000;3.Goldberg.2004;4.Hurwitz.2004;5.Saltz.2008;6.Falcone.2007;7.Bokemeyer.2011;8.VanCutsem.2011;9.Douillard.2011;10.Passardi.2013;11.Heinemann.2013;12.Venook.2014;13.Falcone.2013;Venook13Saltz1Goldberg3Saltz5Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone6Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone12Heinemann11Passardi100102025OS(月)155303540FOLFIRI+貝伐珠單抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗NO1696621.3FOLFOX+西妥昔單抗OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV靜注14.1IFL+貝伐珠單抗AVF2107g20.3FOLFOXIRIItalianGONOTrial22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕尼單抗PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔單抗CRYSTAL23.5*化療+西妥昔單抗CALGBFOLFIRI+貝伐珠單抗FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔單抗FIRE-328.7*FOLFOX或FOLFIRIITACA20.6FOLFOX或FOLFIRI+貝伐珠單抗ITACA20.6FOLFOXIRI+貝伐珠單抗 TRIBE31.0化療+貝伐珠單抗CALGB29.0*29.9*靶向治療組化療組主要內(nèi)容靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS總體人群中，貝伐珠單抗一線(xiàn)治療OS獲益一致KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線(xiàn)治療的比較影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素貝伐珠單抗擁有最多III期研究結(jié)果證實(shí)其生存獲益1.Giantonio,etal.JCO2007;2.Bennouna,etal.LancetOncol2013;3.Masi,etal.ESMO2012;4.Koopman,etal.ASCO2013

5.Hurwitz,etal.NEJM2004;6.Saltz,etal.JCO2008;7.Guan,etal.ChinJCancer2011

8.Tebutt,etal.JCO2010;9.Cunningham,etal.LancetOncol2013;10.Karapetis,etal.NEJM2008

11.VanCutsem,etal.JCO2011;12.Heinemann,etal.ASCO2013;13.Amado,etal.JCO2008

14.Peeters,etal.JCO2010;15.Douillard,etal.NEJM2013;16.VanCutsem,etal.JCO2012;17.Grothey,etal.Lancet2012貝伐珠單抗

西妥昔單抗

帕尼單抗

阿柏西普

瑞戈非尼

3111086420VELOUR16CORRECT171L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L?FIRE-312CRYSTAL11

CO.1710PRIME15Study18114Study40813*進(jìn)展后;?或后線(xiàn)治療9AVEX9AGITGMAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5

CAIRO34*

BEBYP3*ML18147(TML)2*E320013AVF2107g研究顯示：

安維汀+IFL一線(xiàn)治療mCRC顯著延長(zhǎng)OS和PFSHurwitz,etal.NEJM2004

0 102030時(shí)間（月）10.66.2中位PFS延長(zhǎng)4.4個(gè)月HR=0.54

p<0.001無(wú)進(jìn)展生存率總生存率15.620.3

0 612 1824 30時(shí)間（月）1.00.80.60.40.20

HR=0.66

p<0.001中位OS延長(zhǎng)4.7個(gè)月安維汀+IFL(n=402)安慰劑+IFL(n=64）1.00.80.60.40.20PFSOSNO16966研究顯示:

安維汀一線(xiàn)治療顯著延長(zhǎng)PFS持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展人群的無(wú)進(jìn)展生存率XELOX/FOLFOX4+安維?。╪=699）XELOX/FOLFOX4+安慰劑（n=701）7.910.4月05101520無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)展前持續(xù)治療組的PFS10.4vs7.9個(gè)月HR=0.63,p<0.000100.20.40.60.81.0Saltz,etal.JCO2008ARTIST研究顯示:

安維汀一線(xiàn)治療中國(guó)mCRC患者顯著延長(zhǎng)OS和PFSGuan,etal.WCGC2010

0 6121824 時(shí)間（月）1.00.80.60.40.20OS中位OS延長(zhǎng)5.3個(gè)月13.418.71.00.80.60.40.20時(shí)間（月）HR=0.62P=0.014PFSHR=0.44P=0.001中位PFS延長(zhǎng)4.1個(gè)月

0 6121824 安維汀+mlFL（n=139）mlFL（n=64）4.28.3PFSOS貝伐珠單抗匯總分析證實(shí)：一線(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著延長(zhǎng)OS/PFSOncologist.2013;18(9):1004-12安維汀二線(xiàn)治療mCRC：E3200研究

安維汀聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)總生存和無(wú)進(jìn)展生存Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.200369121518 212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8無(wú)疾病進(jìn)展的患者比例1.00.80.60.40.2002468 101214 161820222426AvsB:HR=0.61p<0.00017.34.7OSPFS時(shí)間（月)時(shí)間（月)A:FOLFOX4+安維汀B:FOLFOX4E3200研究:安維汀聯(lián)合化療顯著提高緩解率Giantonio,etal.JCO2007*FOLFOX4+安維汀與FOLFOX4相比:p<0.0001

FOLFOX4(n=271)

FOLFOX4+安維汀(n=271)

客觀緩解(%)*8.622.7完全緩解(%)0.71.7

部分緩解(%)7.921.0

奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案10項(xiàng)III期臨床研究證實(shí)：一線(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合各種化療方案，均顯示一致的生存獲益+=與化療比顯示顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異–=與化療比未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異*Preliminarydata1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Díaz-Rubio,etal.Oncologist2012;5.Schmoll,etal.JCO20126.Hurwitz,etal.NEJM2004;7.Sobrero,etal.Oncology20098.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007

10.Falcone,etal.ASCO2013XELOXXELOXOxaliplatin-

basedCTFOLFIRIIrinotecan-

basedCTXELOX/

FOLFOX4IFLFOLFIRImFOLFOX6PACCE

(n=410)3CAIRO-2

(n=378)2PACCE

(n=115)3AVIRI

(phaseIV)

(n=209)7NO16966

(n=699)1MACRO

(n=239)4伊立替康為基礎(chǔ)的方案HORIZON

III

(n=713)5AVF2107g

(n=402)6TRIBE

(n=256)10OSPFS20.324.520.522.221.3vs19.923.221.320.3vs15.628.010.711.411.711.19.4vs8.010.410.310.6vs6.211.2+++25.8*9.731.812.1BICC-C

(n=57)8,9三藥方案FOLFIRIFOLFOXIRITRIBE

(n=252)10Bevacizumab+302520151050MedianOS/PFS(months)10.728.9WJOG

(n=395WJOG

(n=39531.0*1212.1FOLFIRI4項(xiàng)觀察性研究再次證實(shí)，一線(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療在mCRC治療中顯示一致的生存獲益1.Arnold,etal.WCGC2010;2.Kozloff,etal.Oncologist2009

3.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;4.Bendell,etal.Oncologist2012First-BEAT

(n=552)3BRiTE

(n=1,093)2Germanregistry(n=1,075)1BRiTE

(n=279)2Germanregistry(n=312)1ARIES

(n=968)4BRiTE

(n=94)2First-BEAT

(n=346)3First-BEAT

(n=503)327.024.423.625.923.025.823.722.923.725.510.511.011.310.810.410.811.610.29.810.3ARIES

(n=243)4OSPFSMedianOS/PFS(months)302520151050Bevacizumab+FOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFIRIIrinotecan-

basedCTOxaliplatin-

basedCTXELOXFOLFIRIXELOXFOLFIRI伊立替康為基礎(chǔ)的方案奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案

AdaptedfromInceetal.JNCI20055.5HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)

p=0.00089.3KRAS突變型

(n=78,34/44)IFL+安維汀

IFL+安慰劑無(wú)進(jìn)展生存比例時(shí)間（月）對(duì)于KRAS突變的mCRC患者，

安維汀能明確延長(zhǎng)OS和PFS,使患者獲益0 5 10 15 20 251.00.80.40.200.61.00 5 10 15 20 25

KRAS突變型

(n=78,34/44)13.619.9HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)時(shí)間（月)p=0.250.80.40.200.6總生存比例

AdaptedfromInceetal.JNCI2005

IFL+安維汀IFL+安慰劑AVF2107g研究:KRAS野生型患者的PFS/OS1.0總生存比例HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)時(shí)間（月)p=0.04KRAS野生型

(n=152,67/85)17.6>27.7

0 5 10 15 20 25時(shí)間（月）7.4HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)

p=0.00010 5 10 15 20 2513.5KRAS野生型

(n=152,67/85)Proportionsurviving無(wú)進(jìn)展生存比例1.00.80.40.200.6KRAS

野生型p=0.006KRAS突變型p=0.860374341緩解率(%)706050403020100IFL+安維汀IFL+安慰劑Hurwitzetal.oncologist2009

AVF2107g研究:不同KRAS狀態(tài)的緩解率在一線(xiàn)治療中，KRAS野生型患者使用貝伐單抗的ORR為60%，與西妥昔單抗的59%接近安維汀均能提高緩解率，其中野生型緩解率提高尤為明顯：60%Vs.37%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著VanCutsemetal,ASCOGI2010Δ1.5Δ3.5CRYSTAL:不同KRAS狀態(tài)下的療效主要內(nèi)容靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS總體人群中，貝伐珠單抗一線(xiàn)治療OS獲益一致KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線(xiàn)治療的比較影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素

CALGB80405研究是第一項(xiàng)在KRAS野生型mCRC初治患者中，以O(shè)S為主要研究終點(diǎn)、頭對(duì)頭比較“化療+Cet”與“化療+Bev”的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，于2005年啟動(dòng)。來(lái)自北美的400多家中心參與了研究。研究設(shè)計(jì)為優(yōu)效性，其假說(shuō)是在化療+Cet或化療+Bev的治療模式中，其中一組的療效優(yōu)于另一組，總生存（OS）將從22個(gè)月（對(duì)照組）提高5.5個(gè)月，到達(dá)27.5個(gè)月（試驗(yàn)組），在90%檢驗(yàn)效能下達(dá)到優(yōu)效性P＜0.05的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.8；統(tǒng)計(jì)學(xué)H0假設(shè)是化療+Cet組療效等于化療+Bev組。

研究共納入1137例KRAS12/13密碼子野生型mCRC初治患者，其中578例進(jìn)入化療+Cet組，559例進(jìn)入化療+Bev組。研究中，患者選用哪種化療方案由臨床醫(yī)生決定，結(jié)果73%的患者接受FOLFOX方案，27%的患者接受FOLFIRI方案，但在Cet和Bev兩組間是均衡的。其主要研究終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）及化療與靶向藥物之間的交互作用等。mCRC靶向治療的焦點(diǎn)，由于抗EGFR治療有了KRAS、RAS基因篩選，排除了50%左右的無(wú)效人群，讓治療更具有目標(biāo)性，反觀抗VEGF治療，迄今為止未發(fā)現(xiàn)一個(gè)有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，無(wú)法界定有效或無(wú)效人群，因此，關(guān)注mCRC一線(xiàn)靶向治療之爭(zhēng)，不是單純的兩個(gè)產(chǎn)品、兩條治療路線(xiàn)之爭(zhēng)，更重要的，是關(guān)注基于生物標(biāo)志物群體富集的mCRC個(gè)體化治療能否取得成功的關(guān)鍵。ASCO2014TRILE

CALGB/SWOG80405FIRE-3PEAK2014年ASCO報(bào)道FOLFOX為化療配伍時(shí)，Bev組

的OS為26.9個(gè)月，Cet組為30.1

個(gè)月，Cet組延長(zhǎng)了3.2個(gè)月，

HR=0.9，P=0.09（圖）；FOLFIRI為化療配伍時(shí)，Bev組

的OS為33.4個(gè)月，Cet組為28.9

個(gè)月，Bev組延長(zhǎng)了4.5個(gè)月，

HR=1.2，P=0.28；目前的結(jié)果僅是針對(duì)KRAS12/13密碼子野生型的患者，針對(duì)RAS的分析正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)揭曉；而該研究的其他很多結(jié)果，包括ORR、轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除、后續(xù)治療細(xì)節(jié)等情況均未公布，貝伐珠單抗與抗EGFR藥物一線(xiàn)治療KRASWT患者的H2H研究--ESMO2014Anti-EGFRoranti-VEGFinfirst-lineRASwild-typemetastasticCRCpatients:Canwedefinean"optimal"treatmentstrategy?貝伐珠單抗與抗EGFR單抗近期療效相似1.Heinemann,etal.ASCO2013;2.Schwartzberg,etal.JCO2014;3.Venook,etal.ASCO201462%58%P=0.183ORR%58%54%NA58%58%NAFIRE31PEAK2CALGB80405310.110.3P=0.547PFS月10.910.1P=0.35310.410.8FIRE31PEAK2CALGB804053P=0.55西妥昔單抗組帕妥木單抗組貝伐珠單抗組CALGB80405主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):ORR,PFS,TTF,DOR,安全性發(fā)起者:CALGB協(xié)作組研究者:AlanVenook(UCSF),CharlesD.Blanke(OHSU)PDPD73.4%FOLFOX26.6%FOLFIRI未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(N=1137)貝伐珠單抗

+FOLFOX

orFOLFIRI*q2w西妥昔單抗

+FOLFOX

orFOLFIRI*q2w隨機(jī)分組（KRAS

WT）Cetuximab+Bevacizumab

+FOLFOX

orFOLFIRI*q2w雙靶向藥聯(lián)用組在研究進(jìn)程中被中止Venook,etal.ASCO2014.AbstractLBA3ESMO現(xiàn)任主席RolfA.StahelCALGB-804052OS結(jié)果Venook,etal.ASCO2014.AbstractLBA3CALGB80405OSCALGB80405是目前唯一具有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效力解釋兩藥OS差異的H2H研究00.20.40.60.8OS預(yù)估時(shí)間(月)12243648607284P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.91.00德國(guó)漢堡大學(xué)腫瘤中心的CarstenBokemeyer

CALGB80405

貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較TaberneroJ,Presentedat2014ASCO.100806040200基線(xiàn)6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿(mǎn)意度P<0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好)基線(xiàn)6周3月6月9月FIRE3：OS差異可能并非歸功于一線(xiàn)治療HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250時(shí)間(月)

0 12 24 36 48 60 7228.725.0處危險(xiǎn)患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2中位治療時(shí)間~5個(gè)月(所有三藥)中位PFS~10個(gè)月PFS，ORR無(wú)差異，證實(shí)一線(xiàn)治療療效相當(dāng)曲線(xiàn)在24個(gè)月時(shí)分開(kāi)，可能是后續(xù)治療的差異帶來(lái)的后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問(wèn)題也可能是導(dǎo)致OS差異的原因之一FIRE-3:一線(xiàn)西妥昔單抗組

二線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間有更長(zhǎng)的趨勢(shì)Modest,etal.ASCO2014.Abstract3558既往西妥昔單抗組(n=130)既往安維汀組(n=120)0周(范圍)奧沙利鉑二線(xiàn)治療1020奧沙利鉑二線(xiàn)治療中位持續(xù)時(shí)間16.9(0.3–116.0)13.2(0.1–145.1)p=0.05(雙側(cè)Wilcoxon檢驗(yàn))既往西妥昔單抗組(n=204)既往安維汀組(n=191)0周(范圍)任何二線(xiàn)治療1020任何二線(xiàn)治療的中位持續(xù)時(shí)間17.2(0.3–131.3)14.0(0.1–162.9)p=0.08(雙側(cè)Wilcoxon檢驗(yàn))VEGFmAb2L(n=95;既往西妥昔單抗組)EGFRmAb2L(n=79;既往安維汀組)0周(范圍)二線(xiàn)單抗

交叉入組mAb交叉入組的二線(xiàn)治療中位持續(xù)時(shí)間23.9(0.3–131.3)16.1(0.1–162.9)p=0.06(雙側(cè)Wilcoxon檢驗(yàn))10202014ASCO主要內(nèi)容靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS總體人群中，貝伐珠單抗一線(xiàn)治療OS獲益一致KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線(xiàn)治療的比較影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素1.ASCOGI20142.Douillard.etal.NEJM20133.ASCO20144.ASCO20145.ESMO20136.JCO2014各研究KRAS野生型患者RAS突變的比例KRASWT患者中，RAS突變約占15~20%0%2.0%3.8%*KRAS-WTexon2subsetKRASNRAS12131213611465961117146EXON2EXON3EXON44.3%4.9%EXON2EXON3EXON4FIRE3FIRE34%6~7%PRIME4~6%0%PRIME3~5%3.3%5.6%CRYSTAL2.8%0.9%CRYSTAL3.5%5.9%9.3%OPUS5.1%0.8%OPUS6.8%4%7.6%PEAK5.8%0%PEAK5.4%KRAS外顯子3、4突變比例占RAS突變的最大比例1.ASCOGI20142.Douillard.etal.NEJM20133.ASCO20144.ASCO20145.ESMO20136.JCO2014RAS突變是抗EGFR單抗的負(fù)向療效預(yù)測(cè)因子1.Heinemann,etal.ESMO20132.CiardielloF,etal.2014ASCOAbstract35063.BokemeyerC,etal.2014ASCOAbstract35054.DouillardJY,etal.2013nengljmed369;11新RAS突變的患者接受抗EGFR單抗，將對(duì)PFS及OS帶來(lái)負(fù)面影響新RAS突變：KRAS外顯子2野生，而外顯子3、4及NRAS外顯子2、3、4突變歐盟限制抗EGFR單抗適應(yīng)癥為全RAS野生型患者EMA修改帕妥木單抗及西妥昔單抗的適應(yīng)癥，僅限于RAS野生型mCRC患者使用

human/000741/WC500144827.pdfmCRC是一種異質(zhì)性疾病，需要考慮的并非只有RAS結(jié)直腸癌子類(lèi)型化家族

mCRC是一種異質(zhì)性疾病，需要考慮的并非只有RASDienstmann,etal.ASCO2014.Abstract3511炎性超突變(CMS1)14%超突變,BRAFmut,MSI,免疫通路活化/表達(dá),右側(cè)腫瘤,診斷時(shí)年齡更大,女性EPI-CINCMS241%EGFR

擴(kuò)增/過(guò)表達(dá),CIN高表達(dá),MSS,強(qiáng)WNT/MYC通路,左側(cè)腫瘤,TP53mut,EPI-非CINKRAS突變CMS38%KRASmut,CIN低表達(dá),適度WNT/MYC通路活化,PIK3CAmut,IGFBP2過(guò)表達(dá)間質(zhì)(-CIN)CMS420%CIN/MSI異質(zhì)性,間質(zhì)/TGF-beta活化,診斷時(shí)年齡更輕,

NOTCH3/VEGFR2過(guò)表達(dá)生存時(shí)間一般生存時(shí)間更好生存時(shí)間一般生存時(shí)間最差CRCSC(結(jié)直腸癌子類(lèi)型化家族)

FIRE-3研究中不同腫瘤部位療效的分析原發(fā)腫瘤部位定義右側(cè)CRC(“中腸”)：盲囊肝曲左側(cè)CRC(“中腸”)：直腸結(jié)腸脾曲排除橫結(jié)腸腫瘤(n=9)統(tǒng)計(jì)學(xué)分別采用雙側(cè)Fisher's精確和log-rank檢驗(yàn)方法評(píng)估兩組間緩解率(ORR)和生存期(PFS/OS)