脂蛋白異常血癥及治療

脂蛋白異常血癥及治療一基本概念（一）血脂：指血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱。（二）脂蛋白：蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂所組成的復(fù)合體。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多數(shù)在肝與小腸合成。超速離心法根據(jù)密度的高低分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，體積變小。（三）載脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，載脂蛋白與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿中運(yùn)轉(zhuǎn)脂質(zhì)的功能。已發(fā)現(xiàn)20余種。按組成分為A.B.C.D.E.。每一型又分若干亞型。。第2頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天二有關(guān)載脂蛋白的構(gòu)成與代謝，血脂的代謝（一）脂蛋白：在血漿中呈微粒狀。核心主要為甘油三酯和膽固醇，外層由磷脂、膽固醇和載脂蛋白組成。水溶性酶可透過表層進(jìn)入內(nèi)層起作用。其代謝途徑：外源性—飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成乳糜微粒及代謝的過程；

內(nèi)源性—由肝合成的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL及LDL被肝和其它器官代謝的過程。第3頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，進(jìn)入體循環(huán)后迅速被代謝，半衰期約5-15分鐘，因顆粒較大，不能進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)，一般不引起動(dòng)脈硬化，但易引起胰腺炎。通常禁食后12—14小時(shí)血漿無(wú)乳糜微粒。極低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小腸。主要含內(nèi)源性甘油三酯。主要功能——將內(nèi)源性甘油三酯運(yùn)送至肝外組織；是低密度脂蛋白的主要前體物質(zhì)。半衰期6—12小時(shí)，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不斷水解，顆粒變小。其血中水平升高是冠心病的危險(xiǎn)因素。第4頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天3低密度脂蛋白：是極低密度脂蛋白的降解產(chǎn)物，主要含內(nèi)源性膽固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期3—4天。主要作用——將膽固醇從肝內(nèi)運(yùn)到肝外組織。其水平升高與心血管病患病率和病死率升高有關(guān)。其中最小而密LDL3（sLDL）對(duì)受體親和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血中仃留時(shí)間長(zhǎng)不易從血中清除，半衰期較其它亞型長(zhǎng)，且易進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜易被氧化形成泡沫細(xì)胞，故有高度致動(dòng)脈粥樣硬化作用。4高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分來(lái)自乳糜微粒代謝。主要作用—膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，即將肝外組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)然后由肝分解代謝。其升高有利于外周組織（包括動(dòng)脈壁）移除膽固醇，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。5脂蛋白?。╝）Lp(a)其脂質(zhì)成分與LDL相似，其濃度升高可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。第5頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）血脂1膽固醇來(lái)源:外源性—食物中的膽固醇約40%由小腸吸收；內(nèi)源性—在肝和小腸合成，在合成過程中受羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶催化。去路:構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類固醇激素、VitD、膽酸鹽，儲(chǔ)存于組織；未被吸收的膽固醇在小腸下端轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出；排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收入肝再利用。2甘油三酯來(lái)源:外源性—從腸道吸收。內(nèi)源性—主要由小腸和肝合成。去路:血漿中的甘油三酯是肌體恒定的供能來(lái)源，其在LPL作用下分解為FFA供肌肉細(xì)胞氧化或貯存于脂肪組織，在脂肪動(dòng)員中脂肪被組織脂肪酶水解為FFA和甘油供其它組織利用。第6頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天三脂蛋白異常血癥的分類（一）表型分類Ⅰ型家族性高乳糜血癥，外源性甘油三酯明升高；Ⅱ型家族性高膽固醇血癥（ⅡA型膽固醇增高，甘油三酯正常[LDL增高]；ⅡB型膽固醇和甘油三酯都升高[LDL.VLDL均增高]）；Ⅲ型家族性異常β脂蛋白血癥，膽固醇甘油三酯均明顯升高（CM殘粒及VLDL均增高）；Ⅳ型高前β脂蛋白血癥（VLDL增高），甘油三酯明顯升高，膽固醇正?；蚱?；Ⅴ型混合型高甘油三酯血癥(CM及VLDL增高)，甘油三酯及膽固醇均升高，以甘油三酯明顯升高為主。ⅡB型和Ⅳ型易混淆，LDL-C>3.65mmol/L(130mg/L)為ⅡB型，否則為Ⅳ型。Ⅱ型和Ⅳ型臨床常見。第7頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）臨床分型1高膽固醇血癥2高甘油三酯血癥3混合型高脂血癥4低高密度脂蛋白血癥第8頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）病因分型1原發(fā)性血脂異常：未找到系統(tǒng)性疾病引起血脂異常，往往由于遺傳因素或后天環(huán)境因素、生活方式不良所致。2繼發(fā)性：常見是①糖尿病常表現(xiàn)為Ⅳ型高甘油三酯血癥，餐后尤明顯，HDL下降。②甲減常表現(xiàn)為ⅡA或ⅡB。③腎病。④藥物性降壓藥如β阻滯劑可升高TG，降低HDL；利尿劑可增高TGTC；長(zhǎng)期大量用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解，使血漿TG升高。⑤其它—肝膽糸統(tǒng)疾病、胰腺炎、長(zhǎng)期過量飲酒等。第9頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天四血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系（一）總膽固醇與冠心病的發(fā)病呈正相關(guān)，血清總膽固醇每降低1%，冠心病的危險(xiǎn)減少2%。以下可說(shuō)明其濃度與冠心病的關(guān)系：通過給動(dòng)物喂飼脂質(zhì)，可制造動(dòng)脈粥樣硬化的模型；人的動(dòng)脈粥樣斑塊中含有大量膽固醇結(jié)晶，膽固醇含量愈高，斑塊愈軟，病情愈不穩(wěn)定（軟斑塊是冠狀動(dòng)脈綜合癥的病理基礎(chǔ)）；臨床上動(dòng)脈粥樣硬化病人多有高血脂，遺傳性高膽固醇血癥常發(fā)生冠心??；干預(yù)性治療試驗(yàn)療效顯著。第10頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）甘油三酯傳統(tǒng)意義上的冠心病脂質(zhì)危險(xiǎn)因素是總膽固醇，尤LDL-C。而TG與冠心病之間的關(guān)系一直有爭(zhēng)議。近年來(lái)的研究表明，高甘油三酯血癥可導(dǎo)致小而密的LDL增多和HDL的降低，這一脂質(zhì)三聯(lián)征稱致動(dòng)脈粥增硬化脂蛋白譜，是冠心病新的脂質(zhì)危險(xiǎn)因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白間接致冠心病的危險(xiǎn)性。（三）高密度脂蛋白其具有逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的作用，即將動(dòng)脈壁中多余的膽固醇直接或間接轉(zhuǎn)給肝臟，經(jīng)受體途徑代謝。美國(guó)弗明漢心臟研究中心發(fā)現(xiàn)冠心病的相對(duì)危險(xiǎn)在LDL固定的情況下隨HDL下降冠心病危險(xiǎn)增加，HDL增加冠心病危險(xiǎn)下降。第11頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天五治療（一）非藥物治療為各型高血脂癥的基本治療，包括：1飲食調(diào)節(jié)，控制總熱量、健康的飲食結(jié)構(gòu)、減少脂肪尤甘油三酯及飽和脂肪酸的攝入量、適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例、限制食鹽、減少飲酒及戒烈性酒。2戒煙。3適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉。4保持適當(dāng)?shù)捏w重。第12頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物治療

治療目標(biāo)：一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防，調(diào)脂目標(biāo)水平不同，根據(jù)我國(guó)《血脂異常防治建議》（1996年全國(guó)血脂異常防治對(duì)策研究組制定）

第13頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天高脂血癥患者的開始治療標(biāo)準(zhǔn)及治療目標(biāo)值*

飲食療法藥物療法治療目標(biāo)值

開始標(biāo)準(zhǔn)開始標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)脈粥樣硬化(-)TC>5.72>6.24<5.72其它危險(xiǎn)因子(-)

(220)(240)(220)

LDL>3.64>4.16<3.64

(140)(160)(140)動(dòng)脈粥樣硬化(-)TC>5.2>5.72<5.2其它危險(xiǎn)因子(+)

(200)(220)(200)

LDL>3.12>3.64<3.12

(120)(140)(120)動(dòng)脈粥樣硬化(+)TC>4.68>5.2<4.68

(180)(200)(180)

LDL>2.6>3.12<2.6

(100)(120)(100)*注mmol/L(mg/dL)以上TG目標(biāo)值暫定為<1.7mmol/L(150mg/dL).HDL-C一般認(rèn)為>40mg/d（1.04mmol/L)為宜。第14頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天2降脂藥物臨床試驗(yàn)證實(shí)較多的西藥有四大類（1）HMG-coA還原酶抑制劑—通稱他汀類

A降脂作用機(jī)理—抑制體內(nèi)膽固醇合成酶即HMG-coA還原酶，從而限制TC合成。并能增加肝臟LDL受體合成。

B抗動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂及冠狀動(dòng)脈事件的可能機(jī)理—他汀類對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防的相關(guān)試驗(yàn)都顯示對(duì)冠心病事件有實(shí)質(zhì)性下降。但冠脈造影改變微小。推論是他汀類對(duì)粥樣斑塊成份的影響大于對(duì)形狀的影響，在防止新的粥樣斑塊形成的同時(shí)穩(wěn)定斑塊。他汀類除降低膽固醇外尚可改善內(nèi)皮功能；抗炎和穩(wěn)定斑塊；（減少脂質(zhì)核心，降低對(duì)纖維帽的張力，減少巨噬細(xì)胞，消除炎癥，增加纖維合成加強(qiáng)纖維帽等），故主張ACS患者越早應(yīng)用越好（6小時(shí)內(nèi)）。第15頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天C藥物辛伐他?。ㄊ娼抵?-40mgqn；普伐他?。ㄆ绽瓏?guó)）10-40mgqn；洛伐他汀10-80mgqn；氟伐他?。▉?lái)適可）20-80mgqn；西立伐他?。ò菟关辏?.3-0.8mgqn；阿托伐他?。ò罚?0-80mgqn。D適用范圍以血TC及LDL-C增高為主的患者，一般劑量可使LDL-C降低10%—60%；TG降低10%—50%；HDL升高5%—10%。第16頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天E禁忌1藥物過敏；2活動(dòng)性肝炎或無(wú)法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高；3應(yīng)用某些藥物時(shí)（吉非貝齊及其它貝特類、煙酸、環(huán)孢菌素、四氫萘酚類鈣抗劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素紅霉素和克拉霉素、抗抑郁藥奈法唑酮）4妊娠及哺乳期婦女（可致畸，可經(jīng)人乳分泌）；5嚴(yán)重腎功能不全慎用（ccr<30ml/min）第17頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天F付作用及應(yīng)用注意a肌病—偶而可引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛無(wú)力，CK總活力增高（高于正常上限期10倍），罕見橫紋肌溶解癥可致肌紅蛋白尿癥致急性腎衰。一些藥物可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)及嚴(yán)重程度，如貝特類、煙酸（如上述），原先有腎功能不良（如原先有糖尿病）較易并發(fā)，這些病人應(yīng)少量開始逐漸增加劑量，在較大外科手術(shù)前及較大的急性內(nèi)科或外科病前宜仃用他汀類，及時(shí)中斷治療后，大多數(shù)肌肉癥狀和增高的CK均會(huì)恢復(fù)。

b肝臟作用少數(shù)轉(zhuǎn)氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可緩慢降至治療前水平，原有肝功能異常或飲酒者易發(fā)生。若伴轉(zhuǎn)氨酶中度增高（小于上限3倍）常為暫時(shí)，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。C可中度提高香豆素類藥物的抗凝效果。第18頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）貝特類（貝丁酸類）A作用機(jī)理增強(qiáng)脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TG的CMVLDL加速降解，降低血中TG水平；進(jìn)而降低LDL-C亞型小而密LDL(sLDL)的水平；同時(shí)減少肝臟VLDL分解。

B降脂作用主要適用于TG升高為主的患者。常用劑量可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，對(duì)輕中度升高的LDL-C也有所下降。

C常用藥物微?；侵Z貝特（力平脂）；苯扎貝特（必降脂）；吉非羅齊（諾衡、潔脂）。

D常見副作用胃腸道反應(yīng)；偶有皮疹；偶有白細(xì)胞減少；轉(zhuǎn)氨酶升高。第19頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天(3)煙酸

A作用機(jī)理增強(qiáng)脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或儲(chǔ)存）；抑制CAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂質(zhì)分解作用減慢，血中非酯化FA濃度下降，肝臟VLDL合成減少，從而使IDL及LDL-C下降，TG下降。B作用常用劑量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%-50%；HDL-C升高20%-30%。C常用劑型煙酸；阿西莫斯。D常見副作用面紅耳赤；轉(zhuǎn)氨酶升高；胃腸道反應(yīng)；皮膚搔癢。國(guó)人往往難以忍受，應(yīng)用不多。第20頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（4）

膽酸鰲合劑阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收。國(guó)內(nèi)實(shí)際應(yīng)用甚少，此處略。第21頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)其它1外科手術(shù)少數(shù)病例為純合子型家族性高膽固醇血癥，常規(guī)治療無(wú)效或藥物不耐受時(shí)用.2血液凈化療法將患者血液抽出，血漿分離去