抗瘧疾類藥物研究進展課件

此ppt下載后可自行編輯抗瘧疾類藥物研究進展1抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024瘧疾病的介紹抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程結語目錄2抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂？3抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024瘧疾（malaria）是由一種單細胞寄生蟲——瘧原蟲直接導瘧疾致的，一般通過蚊子叮咬傳播。迄今為止人類發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，分別是惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲以及卵形瘧原蟲，其中危害最大的是由惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的惡性瘧和問日瘧。瘧疾是嚴重危害人類健康的疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，每年全球發(fā)病人數(shù)達3～5億，年平均死亡人數(shù)高達100～200萬。該病主要分為4個時期潛伏期，發(fā)冷期，發(fā)熱期和出汗期，因此臨床上主要表現(xiàn)為周期性規(guī)律發(fā)作，全身發(fā)冷、發(fā)熱、多汗，長期多次發(fā)作后，可引起貧血和脾腫大等危害人體健康。4抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024瘧疾5抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024瘧疾6抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024瘧疾7抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)8抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程喹啉類藥物9抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------10抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------人工合成喹啉類抗瘧藥人類不斷探索治療及預防瘧疾的藥物，19世紀末到20世紀中期從天然藥物向人工合成藥物轉變。1891年德國科學家古特曼(Gutt—mann)和埃利希(Ehrilch)從亞甲藍具有一定抗瘧活性出發(fā)，用一個長鏈的堿性基團去取代亞甲藍分子中的一個甲基所得到的化合物的抗瘧活性明顯增強，這一實驗結果表明堿性側鏈對抗瘧活性產生積極影響。11抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------12抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------在此基礎之上，德國人在1925年將類似堿性側鏈引入喹啉環(huán)，其具有相當高的抗瘧活性，即成功地合成了第一個抗瘧藥撲瘧喹啉，該藥為化學藥物治療瘧疾開辟了新紀元。N喹啉撲瘧喹啉13抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------1934年，德國人安德撒(Andersag)合成了以氯喹為代表的4-氨基喹啉類抗瘧藥。氯喹14抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------15抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------由于瘧原蟲對氯喹抗藥性的產生，促使對氯喹構效關系進一步的研究改造。使其脂肪雙氨基側鏈改成取代氨酚側鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停)，大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射或靜脈點滴,抗瘧療效顯著。咯萘啶16抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------通過不同結構的連接子將兩個4-氨基喹啉分子相連形成雙喹啉是克服CQ耐藥性的策略之一。這種改造的大體積的雙分子不易與惡性瘧原蟲中CQ耐藥轉運子（PfCRT）結合域契合，而其中4個堿性基團使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹（piperaquine),但廣泛使用后其耐藥性迅速增加，如對瘧原蟲的IC50為240~320nmol/L。但在未使用過哌喹的非洲地區(qū)，對已經產生了氯喹耐藥性的瘧原蟲仍舊保持較高的敏感性，其IC50分別為36nmol/L。17抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------在第二次世界大戰(zhàn)期間，由于金雞納樹皮供應被干擾的情況下，1950年美國合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。伯喹18抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------PQ的過氧二硫酸鹽的氧化產物，對約氏瘧原蟲感染小鼠顯示體內保護療效。8-氨基喹啉環(huán)取代物同樣顯示出較高的藥效活性。如Jain等報道了具有潛在抗瘧活性的化合物A（R=OC5H11,R1=C2H5,R2=H）和B（R=OC8H17,R1=C2H5,R2=H）。氧化產物化合物AB和19抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------由于撲瘧喹啉毒性較大，在20世紀20-50年代，伯喹和氯喹成為治療瘧疾的最佳藥，其中8-氨基喹啉類抗瘧藥（除了伯氨喹，還有撲瘧喹、戊烷喹等）用于治療繼發(fā)性紅細胞外期的瘧疾癥狀有較好的療效，4-氨基喹啉類抗瘧藥（除了氯喹，還有羥氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等）對紅細胞內期的瘧原蟲有殺滅作用。20抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------確定奎寧結構，人工合成奎寧1907年，在經過大量的實驗的基礎上，德國化學家拉貝(Rabe)報道了奎寧的結構。1945年，美國化學家伍德沃德(R.B.Woodward)和多林(Doering)以7-羥基異喹啉為原料經過還原、重氮化、縮合等十六個步驟合成奎寧，該奎寧全合成路線成為現(xiàn)代有機合成化學的里程碑，該合成主要路線如下。21抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------22抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應，生成奎寧碳酸乙酯，稱為優(yōu)奎寧，其苦味消失，故又稱無味奎寧?？诜?，在消化道內水解出奎寧，因而仍保留抗瘧疾的作用，適合兒童患者服用。23抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------通過對奎寧體內代謝的研究，發(fā)現(xiàn)2'位易被氧化生成2，2'-二羥奎寧，抗瘧作用大大減弱。因此封閉2'位就可以避免生物氧化的發(fā)生。因此開發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥，如甲氟喹（mefloquine)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇（benflumetlo)。這些藥物體現(xiàn)出較高的藥效活性，而且在臨床上對惡性瘧疾具有良好的治療。24抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧嘧藥啶類的藥發(fā)物展歷程------瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用?？茖W家們利用瘧原蟲的這一特點，選擇二氫葉酸還原酶（DHFR）抑制劑作為抗瘧藥物。一般作用于瘧原蟲在人體內的原發(fā)性紅細胞外期。二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物為1949年合成的乙胺嘧啶，此外還有甲氧芐氨嘧啶，這類藥物多用于預防瘧疾。乙胺嘧啶25抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------20世紀60年代后，在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效，數(shù)以千萬計的瘧疾患者的治療面臨嚴重的困難，促使各國積極研究新的抗瘧藥物。26抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------發(fā)現(xiàn)抗瘧的青蒿1967年，屠呦呦及其科研團隊查閱古文獻，受東晉名醫(yī)葛洪(公元283～343年)的著作《肘后備急方》一書中記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”的影響，采用低沸點溶劑乙醚對青蒿進行分離，在1972年從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素。通過元素分析、質譜測定及核磁共振譜測定等確定青蒿素的相對分子質量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。在1976年中國科學院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學結構。27抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------28抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------青蒿素的結構修飾由于青蒿素對瘧原蟲紅細胞內期裂殖體有較好的殺滅作用，目前是臨床用各種抗瘧藥中起效最快的一種，但該藥物口服活性低、溶解度小、復發(fā)率高，須以青蒿素為先導化合物通過化學結構的修飾來改變藥物活性。29抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------1978年中國科學院上海藥物研究所李英等用Pd、CaCO3。作催化劑通過催化加氫的方式合成了氫化青蒿素，經NaBH，還原得到還原青蒿素。氫化青蒿素無抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說明青蒿素的過氧基團可能具有抗瘧活性。后經研究，其抗瘧性的存在歸于過氧化物-縮酮-乙縮酮-內酯的結構。進一步研究認為疏水基團的存在和過氧化物的位臵對其活性至關重要。氫化青蒿素還原青蒿素30抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------根據(jù)上述理論，李英等設計、合成了幾類衍生物，其中一種蒿甲醚，抗瘧活性是青蒿素的6倍，且與氯喹幾乎無交叉藥性。蒿甲醚31抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------青蒿素9位結構修飾Avery等合成了9位結構修飾衍生物1a～1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。Liao等通過制得青蒿烯關鍵中間體，然后經Michael加成反應，制備了9位取代青蒿素衍生物2a～2c，所有的化合物對伯氏瘧原蟲有活性，且2a活性比青蒿素強9倍。化合物1化合物232抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------青蒿素10位結構修飾蒿甲醚等衍生物在體外具有很好的抗瘧疾活性，但體內生物利用度卻較差，究其原因主要是其在體內經羥基化迅速代謝，并且產生具有神經毒性和半衰期短的二氫青蒿素。而在10位引入苯基可以增強青蒿素衍生物的代謝穩(wěn)定性。O‘Neill等報道了具有抗瘧活性的10位芳香醚衍生物3a～3g，并且分別得到了α、β兩種異構體，其中以β異構體居多，在對抗氯喹蟲株及氯喹敏感型蟲株的體外實驗中，上述化合物的活性均優(yōu)于青蒿素及蒿甲醚?；衔?33抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------李英等以4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑合成了一系列具有抗瘧活性的10位羧酸酯衍生物4a～4d，所有化合物均為α-異構體，經鼠瘧抗氯喹瘧原蟲株篩選發(fā)現(xiàn)，部分化合物活性比青蒿素高10倍以上，表明酯類衍生物中的大體積基團有利于該類化合物的穩(wěn)定?；衔?34抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------郭春等將二氫青蒿素結構與縮氨基(硫)脲的結構片段拼合起來，以青蒿素為起始原料，經硼氫化鈉還原、三氟乙?；擅押虳MAP/DCC催化成酯等反應制得5a~5r,這些化合物對瘧原蟲都有較好的抑制活性(IC50=0.22～10.63μmol/L）?；衔?35抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)Walsh等根據(jù)藥物設計的拼合原理，將二氫青蒿素與奎寧通代過酯鍵拼合得到以下化合物，其抗惡性瘧原蟲和氯喹耐藥株的活抗性(IC=8.95nmol/L)比青蒿素(IC=49.4nmol/L)和奎寧(IC=瘧青149nmol/L)顯著增強。藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------50505036抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物生物利用度較差，進入體內后被快速清除，并且伴隨著毒副作用。研究表明，青蒿素10位取代基用碳原子替代氧原子，不僅可以增強水解穩(wěn)定性，而且可以延長半衰期和降低毒副作用。37抗瘧疾類藥物研究進展課件5/8/2024結語瘧疾是一種影響范圍大且致命的傳染病，自從有了合成藥物瘧疾的危害日益減少，但瘧疾藥物的開發(fā)仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。第一，由于瘧疾對奎寧的抗藥性和奎寧合成的艱難等，奎寧已經退出抗瘧的舞臺。第二，氯喹因其安全性好、特異性強，且經濟，從20世紀30年代起就一直被用于治療瘧疾，但瘧原蟲對它的抗藥性也顯現(xiàn)出來，因而研究者致力于從氯喹的構效關系及藥物代謝等方面研制起效快、價格便宜、療程短的新藥。如