類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七年制課件

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)病南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科流行病學(xué)調(diào)查

〔以16歲以上人群為例〕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為0.32%~0.36%強直性脊柱炎約為0.25%系統(tǒng)性紅斑狼瘡約為0.07%原發(fā)性枯燥綜合征約為0·3%骨性關(guān)節(jié)炎在50歲以上者可達50%痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎也日益增多概述RA是一個以對稱性、多關(guān)節(jié)慢性炎性病變?yōu)橹饕卣鞯漠愘|(zhì)性、系統(tǒng)性疾病。病理表現(xiàn)：外周可動關(guān)節(jié)的滑膜炎(synovitis)，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動受限，繼而軟骨破壞和骨侵蝕，最終關(guān)節(jié)畸形、功能障礙。RA病程多種多樣，20%為自限型，70%為慢性反復(fù)發(fā)作型。10%為進行式，又稱惡性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。RA為全球性疾病，無明顯區(qū)域與種族差異。我國的患病率在0.3%左右，任何年齡均可發(fā)病，高發(fā)年齡40~60歲，女性為男性的2~3倍

病因(Etiology)

RA病因尚不清楚與機體因素即遺傳素質(zhì)有關(guān)與環(huán)境因素有關(guān)。病因---遺傳素質(zhì)〔susceptibility〕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)聯(lián)的HLA-DR分子：HLA-DR4的B鏈的第三高變區(qū)第70—74位點的氨基酸序列。這段氨基酸序列稱為共同表位〔sharedepitope〕，被認(rèn)為是RA易感性的遺傳根底。它出現(xiàn)在RA患者的頻率明顯高于正常人群。同時，該表位的量又與病情嚴(yán)重性呈正相關(guān)。病因---感染因素〔infectiousagents〕感染是引起RA發(fā)病或激發(fā)免疫反響啟動的因素：EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、支原體、分枝桿菌、腸道桿菌等被疑心是引起RA的病原體。慢性感染持續(xù)存在或感染僅早期存在，激發(fā)免疫反響后被去除，但免疫反響那么持續(xù)存在EB病毒gp110有與共同表位相同的一段氨基酸序列，提示可能分子模擬的存在。發(fā)病機制環(huán)境中抗原與自身抗原相似發(fā)生交叉反響入侵抗原被滑膜細(xì)胞吞噬、加工、處理，與細(xì)胞外表HLA-DR抗原分子結(jié)合成復(fù)合物，并將抗原信息傳遞給T淋巴細(xì)胞激活T輔助淋巴細(xì)胞,釋放多種可溶性介質(zhì)如IL-2、3、4，γIFN，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、6，TNFα等作用于滑膜成纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞產(chǎn)生金屬蛋白酶、膠原酶和其他蛋白酶導(dǎo)致炎癥、壞死及血管翳形成。T細(xì)胞的激活的IL-2，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6，導(dǎo)致B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體。IL-1ML-CSGIL-6IL-8TNF-αTGF-βCSF-1GM-CSFMCP-1TNF-αGM-CSF乙型滑膜細(xì)胞甲型滑膜細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞T細(xì)胞巨噬細(xì)胞成纖維細(xì)胞GM-CSF膠原酶及其他蛋白酶Γ-干擾素IL-2、3、4GM-CSFHLA-Ⅱ類抗原TCR加工后抗原環(huán)境中抗原金屬蛋白酶金屬蛋白酶軟骨細(xì)胞類風(fēng)濕發(fā)病機制示意圖血管翳IL-TNF-αIL-1TNF-α環(huán)境中抗原IL-6、IL-2可激活B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體，如類風(fēng)濕因子（rheumatoidfactor，RF）。包括IgG-RF、IgM-RF和IgA-RF等。RF在致病中非主要因素，但IgG-RF型可形成免疫復(fù)合物，引起關(guān)節(jié)局部或其他（如結(jié)節(jié)、血管炎、肺）病損。B細(xì)胞血管翳/軟骨結(jié)合血管翳/骨結(jié)合T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞漿細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子蛋白水解酶免疫復(fù)合物炎癥的滑膜關(guān)節(jié)囊滑膜軟骨關(guān)節(jié)腔骨正常關(guān)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理示意圖病理根本病理改變：·滑膜炎(synovitis)急性期：滑膜細(xì)胞充血水腫，襯里細(xì)胞和襯里下層細(xì)胞炎癥細(xì)胞浸潤，大量細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、蛋白水解酶和金屬蛋白酶等導(dǎo)致炎癥反響和關(guān)節(jié)破壞。慢性期：滑膜肥厚,呈絨毛樣增生，形成血管翳血管翳〔pannus〕血管翳是在滑膜和軟骨及骨交接面處一種特殊的血管結(jié)締組織,即絨毛樣組織增生,是關(guān)節(jié)破壞的病理根底。

·類風(fēng)濕血管炎〔vasculitis〕可在任何組織發(fā)生，累及中小動脈可涉及肢體、周圍神經(jīng)及內(nèi)臟器官?！ゎ愶L(fēng)濕結(jié)節(jié)〔rheumatoidnodules〕重要的關(guān)節(jié)外病變，結(jié)節(jié)中心為纖維素樣壞死和含IgG免疫復(fù)合物的無結(jié)構(gòu)物質(zhì)，周圍是呈柵狀排列的成纖維細(xì)胞，外周有單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，呈典型的纖維肉芽組織?？赡苁切⊙苎缀蟮囊环N肉芽腫性反響膝關(guān)節(jié)鏡下示增生充血之RA滑膜，形成粗大的絨毛臨床表現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大多緩慢而隱匿的方式起病。全身病癥：出現(xiàn)關(guān)節(jié)病癥前有數(shù)周的低熱、乏力、全身不適、體重下降等病癥。關(guān)節(jié)病癥：是RA患者最主要的病癥，早期為滑膜炎，經(jīng)治療后有一定可逆性，晚期為關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，一經(jīng)出現(xiàn)很難逆轉(zhuǎn)。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：常是RA病情嚴(yán)重或病變活動的征象。臨床表現(xiàn)--關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)病癥表現(xiàn)：晨僵、疼痛與壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、活動受限、關(guān)節(jié)畸形。關(guān)節(jié)病癥特點：慢性，對稱性，周圍性多關(guān)節(jié)炎，呈慢性且反復(fù)發(fā)作，病情的開展和轉(zhuǎn)歸個體差異很大.好發(fā)部位：腕關(guān)節(jié)、指掌關(guān)節(jié)〔metacarpalphalangeal〕、近端指間關(guān)節(jié)〔proximalinterphalangeal〕及足趾關(guān)節(jié)。其次為肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關(guān)節(jié)，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、脊柱及骶骼關(guān)節(jié)極少受累。臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵〔morningstiffness〕：病變關(guān)節(jié)在夜間靜止不動后出現(xiàn)較長時間的僵硬，于充分活動后〔至少1小時〕緩解。晨僵時間的長短與關(guān)節(jié)炎癥的程度呈正相關(guān)，常被作為觀察本病活動指標(biāo)之一。關(guān)節(jié)疼痛及壓痛：大小關(guān)節(jié)均可受累，手關(guān)節(jié)三區(qū)至少一個受累，兩側(cè)同時累及，但非絕對對稱。關(guān)節(jié)腫脹：梭形腫脹，外表無皮膚發(fā)紅〔白腫〕

臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙由于關(guān)節(jié)腫痛和畸形患者通常有關(guān)節(jié)活動障礙。美國風(fēng)濕病學(xué)院的RA關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級—日常活動不受限；Ⅱ級—有中等程度的關(guān)節(jié)活動受限，但能滿足日?；顒有枰虎蠹墶P(guān)節(jié)有明顯的活動受限，不能從事大多數(shù)職業(yè)或不能很好地照料自己；Ⅳ級—喪失活動能力或被迫臥床或只能坐在輪椅上。鵝頸樣改變紐把戲改變關(guān)節(jié)畸形：如尺側(cè)偏斜、關(guān)節(jié)脫位及過伸所致的“鵝頸樣〞、“鈕扣把戲〞畸形、膝關(guān)節(jié)外翻等。臨床表現(xiàn)腕、掌指、近端指間、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)對稱性病變后畸形。右手第二、三掌指關(guān)節(jié)腫脹，其余關(guān)節(jié)有屈曲、外展，手背骨間肌及大魚際肌萎縮

早期RA，近端指間關(guān)節(jié)呈梭形腫脹對稱性掌指、近端指間、遠(yuǎn)端指間

關(guān)節(jié)炎后造成的天鵝頸樣畸形臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和類風(fēng)濕血管炎肺部表現(xiàn)：間質(zhì)性肺炎、胸膜炎、肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)心包炎:常無明顯臨床病癥(少量心包積液)神經(jīng)系統(tǒng)：腕管綜合征血液系統(tǒng)：慢性病性貧血,Felty綜合征腎臟及胃腸道較少，與長期服用NSAIDs有關(guān)臨床表現(xiàn)—關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoidnodule)是本病較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20％~30％的患者。表現(xiàn)為單個或多個，大小可數(shù)毫米

至數(shù)厘米，質(zhì)如橡皮樣，無觸壓痛或輕觸痛，多位于關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位，如鷹嘴突附近、枕部、膝關(guān)節(jié)上下、跟腱等。偶爾出現(xiàn)在心、肺、腦處的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)可引起系統(tǒng)性病癥。類濕結(jié)節(jié)的出現(xiàn)是RA病變活動的征象。臨床表現(xiàn)—關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕血管炎

可出現(xiàn)于多個系統(tǒng)，表現(xiàn)為甲床皺壁及指墊部碎片狀棕色堵塞出血，掌紅斑，下肢或骶部潰瘍，指端壞疽，眼底血管炎引起視力障礙或失明等。足趾關(guān)節(jié)炎變造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，小腿有RA血管炎后的潰瘍

臨床表現(xiàn)—關(guān)節(jié)外表現(xiàn)肺部病變：胸膜炎：尸檢胸膜炎可達50%，臨床見于約10％患者，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)少量胸水等。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)發(fā)生在肺，可見單個或多個結(jié)節(jié)樣改變(液化后可形成空洞)、類風(fēng)濕塵肺：礦工患RA時，可發(fā)生肺內(nèi)結(jié)節(jié)性肉芽腫，類風(fēng)濕塵肺(Caplan綜合征)。肺間質(zhì)性病變：見于約20％患者，多無臨床病癥，僅在肺功能和肺X線或高分辨率CT發(fā)現(xiàn)異常。少數(shù)可開展為慢性纖維性肺泡炎。心包炎

常無臨床病癥，超聲心動圖約30%的患者有為小量心包積液。雙側(cè)胸腔積液、心包積液，是RA的一個關(guān)節(jié)外表現(xiàn)臨床表現(xiàn)--關(guān)節(jié)外表現(xiàn)臨床表現(xiàn)—關(guān)節(jié)外表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)由于關(guān)節(jié)病變壓迫及血管炎病變所致脊髓受壓可出現(xiàn)雙手感覺異常和力量的減弱；正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓出現(xiàn)腕管綜合征(Carpaltunnelsyndrome)，表現(xiàn)為

橈側(cè)三個半手指痛覺減退，可伴有魚際肌萎縮，拇指外展或與食指對合困難；硬腦膜類風(fēng)濕結(jié)節(jié)可引起腦膜刺激征等臨床表現(xiàn)—關(guān)節(jié)外表現(xiàn)血液系統(tǒng)

最常出現(xiàn)輕至中度低色素貧血，為慢性病性貧血，有鐵利用障礙，也可由于服用非甾類抗炎藥造成胃腸道長期少量失血所致。血小板增高見于活動性病人。Felty綜合癥：指RA患者伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少，有的甚至有貧血和血小板減少。臨床表現(xiàn)—關(guān)節(jié)外表現(xiàn)眼繼發(fā)性枯燥綜合癥鞏膜外層炎表示病情活動葡萄膜炎藥物引起眼疾：如激素引起白內(nèi)障、青光眼；氯喹引起角膜、視網(wǎng)膜病變。淀粉樣變實驗室檢查一般檢查：ESR↑、血常規(guī)Hb↓免疫學(xué)檢查：RF滴度＞1︰20，RA患者80%陽性CRP↑ANA(+)占10%~20%免疫球蛋白增高滑液檢查：半透明或不透明，黃色，粘度差，細(xì)胞數(shù)5~10萬/ml，N50%~90%RF〔+〕關(guān)節(jié)液的鑒別正常非炎性炎性化膿性肉眼清亮透明清亮黃色清亮或混濁黃色混濁黃白色粘性很高高低很低白細(xì)胞<0.15*109<3*1093~50*10950~300

*109中性粒細(xì)胞<25%<25%>50%>75%自發(fā)凝集無有有有糖濃度接近血糖接近血糖低于血糖明顯低于血糖細(xì)菌涂片陰性陰性陰性可找到培養(yǎng)陰性陰性陰性可陽性實驗室檢查RF〔rheumatoidfactor〕RF分為IgG，IgM，IgA型。IgG型在關(guān)節(jié)腔造成關(guān)節(jié)損傷乳膠凝結(jié)法測定的是血清IgM型RF。正常人不超過5%RF陽性RF陽性不一定全是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎其他CTD可陽性如SLE、pSS、SSc等病毒性肝炎、TB、麻風(fēng)、SBE可陽性RF陰性不完全排除RA。實驗室檢查RA早期診斷指標(biāo)RA33/36抗體抗角蛋白抗體〔AKA〕抗核周因子抗Sa抗體抗CCP抗體以上抗體中兩項同時陽性者91.3%可確診RA。特殊檢查X線檢查

Ⅰ期—正?；蜿P(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松

Ⅱ期—關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)間隙狹窄

Ⅲ期—明顯關(guān)節(jié)面囊性破壞或骨質(zhì)侵蝕破壞，關(guān)節(jié)半脫位

Ⅳ期—除Ⅱ、Ⅲ期改變外，并有纖維化或骨性強直手X相，示各關(guān)節(jié)端骨質(zhì)稀疏，X線I期

手X相示近指、掌指關(guān)節(jié)間隙狹窄，左食指掌指關(guān)節(jié)有可疑侵蝕樣改變，RAX線第Ⅱ期

同一患者，二年后掌指關(guān)節(jié)端骨出現(xiàn)穿鑿樣破壞，

以右第I掌指關(guān)節(jié)最為明顯，RAX線第Ⅲ期

同一患者，五年后局部指關(guān)節(jié)已呈骨性強直，

以右中指及左食指遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)最為明顯，

右腕骨諸骨有融合，RAⅣ期

診斷標(biāo)準(zhǔn)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)1．晨僵至少1小時，≥6周。2．3個或3個以上關(guān)節(jié)腫痛，≥6周。3．腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫痛，≥6周。4．對稱性關(guān)節(jié)腫痛，≥6周。5．皮下結(jié)節(jié)。6．手X線像改變〔至少有骨質(zhì)疏松及關(guān)節(jié)間隙狹窄〕。7．類風(fēng)濕因子陽性〔滴度>1：32〕以上條件中具備4項或4項以上者可診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2021ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)2-10大關(guān)節(jié)〔1分〕1-3小關(guān)節(jié)〔2分〕4-10小關(guān)節(jié)〔3分〕

超過10個小關(guān)節(jié)〔5分)

血清學(xué)低滴度陽性指的是國際單位值高于正常值上限，但是低于正常值上限3倍。高滴度陽性指的是國際單位值高于正常值上限3倍。

2021ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)RF和ACPA陰性〔0分〕

-RF和ACPA，至少有一項為哪一項低滴度陽性?！?分〕

-RF和ACPA，至少有一項高滴度陽性〔3分〕C：急性期反響物〔至少需要1項結(jié)果)-CRP和ESR均正?！?分〕

-CRP或ESR異常〔1分〕D：病癥持續(xù)時間【病癥持續(xù)時間指的是評估時，患者自己報告的受累關(guān)節(jié)滑膜炎體征或病癥〔如疼痛，腫脹，觸痛〕的持續(xù)時間，不管是否經(jīng)過治療?！?/p>

-＜6周〔0分〕

-≥6周〔1分〕

注：在A-D內(nèi)，取病人符合條件的最高分。例如，患者有5個小關(guān)節(jié)和4個大關(guān)節(jié)受累，評分為3分。ACPA:ACPA是anti-citrullinatedproteinantibody，即抗瓜氨酸化的蛋白抗體判斷：大于等于6分診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)RA病情活動性的判斷通常使用以下標(biāo)準(zhǔn)1．休息時有中等程度的疼痛。2．晨僵≥1小時3．有三個以上的關(guān)節(jié)腫脹4．關(guān)節(jié)觸痛≥8個關(guān)節(jié)5．血沉>28mm/小時符合上列4項者可診斷為RA活動鑒別診斷強直性脊柱炎ASOA治療RA治療目的減輕疼痛、腫脹，緩解病癥；糾正免疫紊亂；控制病情開展；防止關(guān)節(jié)破壞和畸形；保護關(guān)節(jié)功能。RA治療原那么早期治療新藥使用聯(lián)合用藥遠(yuǎn)期觀察治療--RA治療策略遺傳因素病毒感染免疫異常炎癥反響疼痛機能障礙基因治療抗感染治療免疫療法抗炎治療止痛、恢復(fù)關(guān)節(jié)功能疫苗抗病毒治療DMARDs血漿置換X線照射NSAIDs皮質(zhì)激素治療—RA藥物治療非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕nonsteroidanti-inflammatorydrugs是最常用的抗風(fēng)濕藥。作用快，療效好，能緩解病癥但不能阻止RA病情的進展。作用機制是抑制細(xì)胞分泌環(huán)氧化酶〔COX〕減少其代謝產(chǎn)物前列腺素的合成到達抗炎作用。副作用主要是胃腸道反響和腎毒性COX新理論常用藥物：非選擇性COX2抑制劑非甾體抗炎藥常用藥物：非選擇性COX2抑制劑水楊酸類：阿司匹林滅酸類：消炎痛25mg，tid.芬酸類：芬必得0.3,bid二氯芬酸：扶他林25mg,tidor75mg,qd舒林酸：奇諾力選擇性COX2抑制劑尼美舒利美洛昔康特異性COX2抑制劑塞來昔布依托考昔非甾體類抗炎藥物為環(huán)氧化酶(COX)抑制劑COX-l〔體質(zhì)酶〕COX-2〔誘導(dǎo)酶〕：表達在單核、巨噬、滑膜和軟骨等細(xì)胞磷脂酶A環(huán)氧化酶（COX）白三烯脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸磷脂COX理論傳統(tǒng)

NSAID的羧基端與COX-1和COX-2在120位的精氨酸結(jié)合COX-1N-端NSAID的羧基端與120