藥用高分子材料學(xué)

藥用高分子材料學(xué)什么是藥用高分子材料？材料（materials）:用來制造某些有形物質(zhì)（如機械、工具、建材、織物等的整體或部分）的基本物質(zhì)（如金屬、木材、塑料、纖維等）。可分為金屬材料如鋼鐵等、無機材料如陶瓷，玻璃和水泥等、高分子材料如塑料，橡膠，纖維等和復(fù)合材料（由高分子材料、無機非金屬材料等通過復(fù)合工藝構(gòu)成）等如人類的歷史以所使用的材料分：石器時代（原始群～母系氏族社會）、青銅時代（原始社會進一步解體，奴隸社會誕生）、鐵器時代（從奴隸社會進入封建社會）。沒有新型建筑材料就不可能有高樓大廈；沒有新型紡織材料就不可能有多姿多彩的服飾；

……

材料是科學(xué)與工業(yè)技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)。一種新材料的出現(xiàn)，能為社會物質(zhì)文明帶來巨大變化，給新技術(shù)的發(fā)展帶來劃時代的突破。材料、能源、信息是當代科學(xué)技術(shù)的三大支柱……

現(xiàn)代材料科學(xué)的范圍：研究材料的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和組成、合成和加工、性能（或行為）這四個要素以及它們之間的相互關(guān)系。第2頁,共193頁，2024年2月25日，星期天高分子材料：高分子化合物材料。高分子化合物，簡稱高分子，是分子量很高的一類化合物。常用高分子的分子量高達104～106。金屬材料和無機材料，使用時間較長，技術(shù)水平較高，質(zhì)量比較穩(wěn)定，但材料性能已接近極限，難以提高；高分子材料使用時間短，質(zhì)量穩(wěn)定性和可靠性較差（目前為止，將來未必），但易于加工，性能可提高和改善。

高分子材料的發(fā)展趨勢：高性能化為滿足航天和航空、電子信息、汽車工業(yè)、家用電器等領(lǐng)域的需要，要求材料具有高機械性能、耐熱性、耐候性、耐久性、耐腐蝕性。高功能化如光學(xué)功能，物質(zhì)輸送和分離功能，催化功能，生物功能和力學(xué)功能等。復(fù)合化博采眾長的復(fù)合材料代表了材料的發(fā)展方向。高分子材料是高性能結(jié)構(gòu)復(fù)合材料最主要的基體。精細化現(xiàn)代電子信息技術(shù)要求材料高純化，超凈化，精細化，功能化。如有機導(dǎo)體和超導(dǎo)體，有機與高分子非線性材料，有機鐵磁體，有機半導(dǎo)體，光導(dǎo)體等。智能化智能材料是使材料本身帶有生物具有的高級功能，如預(yù)知預(yù)告性，自我診斷，自我修復(fù)，自我增殖，認識識別能力，刺激反應(yīng)性，環(huán)境應(yīng)答性等第3頁,共193頁，2024年2月25日，星期天藥用高分子材料：主要指在藥物制劑中應(yīng)用的高分子材料。藥品包裝用高分子材料亦可歸于此列。藥用輔料在藥物制劑中經(jīng)過合理的安全評價的不包括生理有效成分或前體的組分。廣義上指將藥理活性物質(zhì)制備成藥劑的各種添加劑，若為高分子則稱為藥用高分子輔料。藥用輔料的作用在藥劑制備過程中有利于成品的加工；加強藥劑穩(wěn)定性，提高生物利用度或病人的順應(yīng)性；有助于從外觀鑒別藥劑；增強藥劑在貯藏或應(yīng)用時的安全和有效。藥用高分子材料的應(yīng)用用于片劑和一般固體制劑作為粘合劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，包衣材料等作為緩、控釋材料如用作擴散控釋材料，溶解、溶蝕或生物降解基水凝膠材料，高分子滲透膜，離子交換樹脂等用于液體或半固體制劑作為增稠劑，助懸劑，膠凝劑，乳化劑，分散劑等用作生物粘附性材料用作新型給藥裝置的組件用作藥品包裝材料

第4頁,共193頁，2024年2月25日，星期天高分子及高分子科學(xué)的發(fā)展概況19世紀中葉，高分子得到應(yīng)用

1839年，美國人Goodyear發(fā)明天然橡膠的硫化；

1855年，英國人Parks用硝化纖維素和樟腦制賽璐珞塑料1920年德國科學(xué)家staudinger提出高分子的長鏈結(jié)構(gòu)，形成高分子的概念，高分子化學(xué)漸漸萌生和發(fā)展

高分子化學(xué)，研究高分子的合成及化學(xué)反應(yīng)開發(fā)出尼龍66，氯丁橡膠、丁苯橡膠、聚苯乙烯、聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯等20世紀40－50年代，形成高分子物理；繼而形成高分子工程。

高分子物理，研究高分子結(jié)構(gòu)，性能與高分子的熱運動高分子工程，研究高分子成型加工及聚合反應(yīng)工程

高分子化學(xué)，高分子物理和高分子工程組成高分子科學(xué)的基本內(nèi)涵，形成高分子科學(xué)與工程學(xué)科。

值得一提的人物：Staudinger（德國）,Ziegler（德國）,Natta（意大利）,Flory（美國）,deGennes（法國）,Heeger（美國）,Macdiarmid（美國）,白川英樹（日本）第5頁,共193頁，2024年2月25日，星期天中國高分子研究回顧

1951年唐敖慶在中國化學(xué)會志上發(fā)表關(guān)于橡膠分子尺寸計算的我國第一篇高分子科學(xué)論文；王葆仁于1952年在上海有機所建立有機玻璃和尼龍6的研究小組；馮新德于1950年代初在北京大學(xué)開設(shè)高分子化學(xué)專業(yè)并開展相關(guān)研究；何炳林先生于1950年代中期在南開大學(xué)開展離子交換樹脂研究；錢人元于1952年建立高分子物理化學(xué)研究組；錢保功在1950年代初開始高聚物粘彈性及高分子輻射化學(xué)研究；徐僖于1950年代初在四川大學(xué)開設(shè)塑料工程專業(yè)并開展塑料加工成型研究。

1950年代，高分子化學(xué)發(fā)展起來；

1960年代，高分子物理發(fā)展起來；

1980年代，高分子工程發(fā)展起來。自1980年代起，高分子科學(xué)成為化學(xué)領(lǐng)域最有活力的學(xué)科。填補科學(xué)空白，追蹤、仿效國外科學(xué)前沿的研究工作；研究何解決生產(chǎn)實踐中存在的現(xiàn)實科技問題是我國高分子科學(xué)發(fā)展的牽引力。人類社會對高分子材料的需求是高分子科學(xué)產(chǎn)生何發(fā)展的推動力；與其它學(xué)科的交叉、融合是高分子科學(xué)成長過程的特點。第6頁,共193頁，2024年2月25日，星期天中國高分子科學(xué)研究概況科學(xué)院院士12人；工程院院士4人；高級研究人員2000人；1.5萬人從事研究學(xué)科概況：高分子化學(xué)，高分子物理和高分子工程三個分支學(xué)科構(gòu)成高分子科學(xué)與工程學(xué)科；該三個分支學(xué)科從不同角度、不同學(xué)科領(lǐng)域面向社會對新材料的需求形成2個綜合性研究領(lǐng)域－功能高分子（材料）和（通用）高分子（新）材料。功能高分子是高分子各個基礎(chǔ)學(xué)科與其它學(xué)科領(lǐng)域、應(yīng)用領(lǐng)域相互交叉而發(fā)展形成的研究領(lǐng)域。著重研究功能材料，即性能特殊、使用量小、附加價值高的高分子材料。包括醫(yī)用功能材料（醫(yī)療材料，藥物緩控釋材料），磁性高分子材料，電子聚合物（導(dǎo)電、發(fā)光、非線性光學(xué)材料），智能高分子凝膠，功能分離膜，吸附與分離功能樹脂，相變儲能材料等。高分子新材料主要研究領(lǐng)域包括高分子工程材料、高分子復(fù)合材料、可環(huán)境降解材料、天然高分子改性材料，橡膠，纖維，涂料，粘合劑和建材等方面高分子材料。

第7頁,共193頁，2024年2月25日，星期天本課程主要內(nèi)容包括：高分子化學(xué)和高分子物理的基本概念、基本知識；分別介紹各種藥用高分子材料。第8頁,共193頁，2024年2月25日，星期天高分子化學(xué)高分子化學(xué)的基本概念高分子化學(xué)：研究高分子化合物（簡稱高分子）合成和反應(yīng)的一門科學(xué)。常用高分子的分子量高達104

～106，一個高分子往往由許多相同的、簡單的結(jié)構(gòu)單元通過共價鍵重復(fù)連接而成，故，高分子又稱聚合物。以聚氯乙烯為例說明聚合物的結(jié)構(gòu)特征，結(jié)構(gòu)單元，重復(fù)單元，鏈節(jié)，單體，單體單元，聚合度，分子量；以聚氯乙烯和乙烯－醋酸乙烯為例說明均聚物和共聚物。聚合物的分類和命名可從不同角度對聚合物進行分類，如從單體來源、合成方法、最終用途、加熱行為、聚合物結(jié)構(gòu)等分類。從所制成材料的性能和用途，將聚合物分成供塑料用、橡膠用、纖維用、涂料用、粘合劑用等；從高分子化學(xué)角度看，根據(jù)主鏈結(jié)構(gòu)，將聚合物分成碳鏈（完全由碳原子組成）、雜鏈（除碳外，還有氧、氮、硫等）和元素有機高分子（無碳原子，主要由硅、硼、鋁和氧、氮、硫、磷組成）。舉例說明。

第9頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合物的命名參照單體命名，舉聚乙烯，聚乙烯醇（聚醋酸乙烯水解而得）為例說明；由2種不同單體聚合成的產(chǎn)物，取2種單體的簡名，后綴”樹脂”，如苯酚和甲醛、尿素和甲醛、甘油和鄰苯二甲酸酐的縮聚產(chǎn)物可命名為酚醛樹脂、脲醛樹脂、醇酸樹脂?！皹渲蓖ǔＶ肝醇又鷦┑木酆衔锓哿稀⒘Ａ系?；以聚合物結(jié)構(gòu)特征命名，如聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯、聚砜；以“綸”作為合成纖維商品名的后綴字，如滌綸（聚對苯二甲酸乙二醇酯），錦綸（尼龍－6），維尼龍（聚乙烯醇縮醛），腈綸（聚丙烯腈），氯綸（聚氯乙烯），丙綸（聚丙烯）一些合成橡膠為共聚物，從共聚單體中各取一字命名，如丁苯橡膠、丁腈橡膠，乙丙橡膠等。

IUPAC曾提出以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)命名法：確定重復(fù)單元結(jié)構(gòu)；排好重復(fù)單元中次級單元次序，給重復(fù)單元命名，在重復(fù)單元名稱前加一“聚”字。第10頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合反應(yīng)按單體和聚合物在組成和結(jié)構(gòu)上發(fā)生的變化分類：單體加成而聚合起來的反應(yīng)為加聚反應(yīng)，如乙烯加聚成聚乙烯，加聚反應(yīng)產(chǎn)物為加聚物，加聚物的元素組成與其單體相同，僅僅電子結(jié)構(gòu)有所變化；縮聚反應(yīng)是官能團間的反應(yīng)，除形成縮聚物外，還有水、醇、氨或氯化氫等低分子副產(chǎn)物；其它如開環(huán)聚合、異構(gòu)化聚合、氫轉(zhuǎn)移聚合等。按聚合機理或動力學(xué)分類：連鎖聚合，其特征為由鏈引發(fā)、鏈增長、鏈終止等基元反應(yīng)組成，連鎖聚合需要活性中心，可以為自由基、陽離子或陰離子；逐步聚合反應(yīng)，其特征為在低分子轉(zhuǎn)變成高分子的過程中，反應(yīng)是逐步進行的。第11頁,共193頁，2024年2月25日，星期天分子量聚合物主要用作材料，材料的基本要求是強度，聚合物強度與其分子量密切相關(guān)，分子量達到一定大小時，聚合物才開始具有一定的強度，隨分子量繼續(xù)增大，強度先快速增加，達到某一值后，增加速度減慢直至不再明顯增加；聚合物加工性能與分子量有關(guān)，分子量過大，聚合物熔體粘度過高，難以加工。高分子的基本特征是分子量大，存在分子量分布。數(shù)均分子量（Mn）重均分子量（Mw）粘均分子量（M

）分子量多分散性（Mw/Mn）

M

MwMn第12頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合物分子量及其分布的測定方法分子量測定方法.doc

第13頁,共193頁，2024年2月25日，星期天線型、支鏈型和體型大分子第14頁,共193頁，2024年2月25日，星期天大分子微結(jié)構(gòu)大分子微結(jié)構(gòu)包括結(jié)構(gòu)單元本身的結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)單元相互連接的序列結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)單元在空間排列的立體異構(gòu)等分子構(gòu)型有關(guān)的結(jié)構(gòu)。聚合物的立體異構(gòu)現(xiàn)象：等規(guī)（全同）、間規(guī)（間同）和無規(guī)，以聚丙烯為例說明。結(jié)構(gòu)單元間連接方式：以聚氯乙烯為例說明。幾何異構(gòu)體，以聚異戊二烯的順、反式幾何異構(gòu)體說明。

第15頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合物的物理狀態(tài)有些聚合物處于完全無定型狀態(tài)，有些高度結(jié)晶，有些處于無定型或部分結(jié)晶狀態(tài)；有些可處于介晶態(tài)，液晶介于三維有序的固體晶態(tài)和無序液態(tài)之間的中間狀態(tài)，按液晶分子排列方式和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)的不同，可分為一維有序的近晶相（smetic）、二維有序?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)的向列相（nematic）和膽甾相（cholesteric），膽甾相每層分子為向列排列但方向轉(zhuǎn)一個角度。形成液晶的分子大多呈剛性棒狀。產(chǎn)生液晶的原因是不同極性部分的微相分離。從外部工藝看，液晶態(tài)有溶致性、熱致性和壓致性。第16頁,共193頁，2024年2月25日，星期天熔點和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度熔點是結(jié)晶聚合物的主要熱轉(zhuǎn)變溫度，隨分子量而增加，然后趨向平緩，接近定值；玻璃化轉(zhuǎn)變溫度主要是無定型聚合物的熱轉(zhuǎn)變溫度。作為塑料，玻璃化溫度是無定型聚合物的使用上限溫度；熔點是結(jié)晶聚合物使用的上限溫度。實際上使用時，將處于熔點或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以下一段距離。對于無定型塑料要求玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比室溫大50～75C；對于結(jié)晶塑料，則玻璃化轉(zhuǎn)變溫度室溫，而熔點室溫；橡膠處于高彈態(tài)，玻璃化溫度為其使用下限溫度，實際上使用溫度較高，一般其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比室溫低75C，大部分合成纖維是結(jié)晶性聚合物，其熔點比室溫高150C以上。第17頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合物材料和機械強度聚合物機械行為可由拉伸時應(yīng)力－應(yīng)變曲線來表征：彈性模量，代表物質(zhì)的剛性，對變形的阻力，以起始應(yīng)力除以相對伸長率表示，即應(yīng)力－應(yīng)變曲線的起始斜率；抗張強度，使試樣破壞的應(yīng)力；最終伸長率，試樣斷裂時的伸長率；高彈伸長率，表示高彈性，以可逆伸長的程度表示。橡膠具有高彈性，在很小作用力下，可產(chǎn)生很大形變（500％～1000％），外力除去后，能恢復(fù)原狀。纖維不易變形，伸長率低，模量和抗張強度很高。塑料機械行為介于橡膠和纖維之間。軟塑料接近橡膠，而硬塑料接近纖維。第18頁,共193頁，2024年2月25日，星期天自由基聚合自由基聚合的基元反應(yīng)：鏈引發(fā)，鏈增長，鏈終止，鏈轉(zhuǎn)移。自由基聚合反應(yīng)的特征

1，慢引發(fā)、快增長、速終止；

2，只有鏈增長反應(yīng)才使聚合度增加；

3，在聚合過程中，單體濃度逐步降低，聚合物濃度相應(yīng)提高，延長聚合時間主要提高轉(zhuǎn)化率，對分子量影響不大；

4，少量（0.01%~0.1%）阻聚劑足以使自由基聚合反應(yīng)終止。以Eudragit系列產(chǎn)品的合成為例說明。

第19頁,共193頁，2024年2月25日，星期天自由基聚合引發(fā)劑，容易分解成自由基的化合物，分子結(jié)構(gòu)上有弱鍵，在40～100C下要求鍵的離解能100～170kJ/mol。包括偶氮類、有機過氧類、無機過氧類、氧化－還原引發(fā)體系。一般來說，本體、懸浮和溶液聚合選用偶氮類和過氧類油熔性有機引發(fā)劑；乳液聚合和水溶液聚合則選用過硫酸鹽等水溶性或氧化－還原引發(fā)體系。

熱聚合、光引發(fā)聚合（直接光引發(fā)聚合和光敏聚合、輻射聚合）

鏈轉(zhuǎn)移劑和分子量的調(diào)節(jié)自動加速現(xiàn)象，主要由體系粘度增大引起，又稱凝膠效應(yīng)阻聚使每一自由基都終止，聚合完全停止，苯醌、硝基化合物、芳胺、酚類、含硫化合物，1，1－二苯基－2－三硝基苯肼等可作為阻聚劑。緩聚使部分自由基終止，聚合減慢。第20頁,共193頁，2024年2月25日，星期天自由基共聚合無規(guī)共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物，接枝共聚物

竟聚率是均聚（自身）增長和共聚（交叉）增長的速率常數(shù)的比值（r1=k11/k12,r2=k22/k21）

r1=0r1=1r1=

r1

1

r1

1

r1

r2=1r1=r2=0第21頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合方法

自由基聚合的實施方法主要有本體聚合、溶液聚合、懸浮聚合、乳液聚合；離子型和配位聚合可選用有機溶液聚合或本體聚合；縮合聚合一般選用熔融縮聚、溶液縮聚和界面縮聚第22頁,共193頁，2024年2月25日，星期天陽離子聚合陽離子聚合反應(yīng)通式陽離子聚合的單體：烯類、羰基化合物、含氧雜環(huán)等陽離子聚合引發(fā)劑：質(zhì)子酸，Lewis酸等陽離子聚合特點：快引發(fā)、快增長、易轉(zhuǎn)移、難終止

第23頁,共193頁，2024年2月25日，星期天陰離子聚合陰離子聚合反應(yīng)通式陰離子聚合的單體：烯類、羰基化合物、含氧三元雜環(huán)以及含氮雜環(huán)陰離子聚合引發(fā)劑：堿金屬、有機金屬化合物陰離子聚合的特點：快引發(fā)、慢增長、無終止以MPEG為例說明陰離子聚合。

CH3ONa+nC2H4OCH3O(C2H4O)n-1C2H4O-

MPEG第24頁,共193頁，2024年2月25日，星期天配位聚合單體分子首先在活性種擴大空位上配位，形成絡(luò)合物，而后插入的聚合反應(yīng)，又稱絡(luò)合引發(fā)聚合或插入聚合。配位聚合特點為可制得立構(gòu)規(guī)整聚合物配位聚合引發(fā)劑：

Ziegler-Natta引發(fā)體系：以4～8族過渡金屬化合物為主引發(fā)劑如TiCl3；1～3族的金屬有機化合物如Al(CH3)3為共引發(fā)劑。

-丙基鎳型烷基鋰類

第25頁,共193頁，2024年2月25日，星期天逐步聚合反應(yīng)縮聚反應(yīng)是縮合聚合反應(yīng)的簡稱，是縮合反應(yīng)多次重復(fù)結(jié)果形成聚合物的過程，典型的逐步聚合反應(yīng)，產(chǎn)物包括聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、酚醛樹脂、脲醛樹脂、醇酸樹脂等。

線型縮聚機理：逐步和平衡。官能度：一分子中能參加反應(yīng)的官能團數(shù)。線型縮聚的首要條件是需要2－2或2官能度體系作原料。轉(zhuǎn)化率：轉(zhuǎn)變成聚合物部分的單體占起始單體量的百分率。反應(yīng)程度：參加反應(yīng)的官能團數(shù)占起始官能團數(shù)的分率。舉例：滌綸、聚酰胺。線型縮聚反應(yīng)與自由基聚合特征的比較第26頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚合物的化學(xué)反應(yīng)聚合物的化學(xué)反應(yīng)根據(jù)聚合度和基團的變化分類:

聚合度基本不變而僅限于側(cè)基和/或端基變化的反應(yīng)，稱為相似轉(zhuǎn)變聚合度變大的反應(yīng)，如交聯(lián)、接枝、嵌段、擴鏈聚合度變小的反應(yīng)，如解聚、降解以聚乙烯醇為例說明：

第27頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

生物降解

生物降解性材料在醫(yī)藥上已被用作可降解血管支架、骨釘、手術(shù)縫線和各種新型給藥系統(tǒng)載體材料等。

最理想的生物降解性給藥系統(tǒng)是在藥物釋放和聚合物降解后不留下殘余的聚合物。第28頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

事實上，所有的高分子都會發(fā)生降解的。問題是降解的速度有多快。比如聚酐和聚原酸酯可以在幾小時內(nèi)就水解，而聚碳酸酯和聚氨酯卻需要成千上萬年才水解。生物降解性高分子的應(yīng)用取決于其自身的性質(zhì)。在醫(yī)藥上，它們在體內(nèi)發(fā)生明顯降解所需要的時間顯然是很重要的，而且還應(yīng)具備合適的水滲透性、生物相容性和力學(xué)性能。

第29頁,共193頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

什么是生物降解:

表面性質(zhì)或力學(xué)性能的的改變，微生物的同化作用，酶降解，聚合物主鏈的斷裂或分子量的降低？生物降解可發(fā)生在不同的結(jié)構(gòu)水平：基團或側(cè)鏈，分子水平，微觀的和宏觀的。

degradationinvivoisbiodegradation?第31頁,共193頁，2024年2月25日，星期天生物降解(Biodegradation)

通過增溶、水解或生物體中的酶以及其它生物活性物質(zhì)的作用使材料轉(zhuǎn)化成一些較小的復(fù)雜的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物。生物再吸收(Bioresorption)

材料降解為可被生物體通過自然通道從體內(nèi)消除的低分子量物質(zhì)。生物吸收(Bioabsorption)

材料從其應(yīng)用部位消失的現(xiàn)象。第32頁,共193頁，2024年2月25日，星期天生物溶蝕(Bioerosion)

水不溶性的高分子轉(zhuǎn)化成水溶性高分子或較小分子的過程。僅發(fā)生在材料表面的侵蝕稱為表面或非均相侵蝕；材料整體均發(fā)生的侵蝕稱為本體或均相侵蝕。生物退化(Biodeterioration)

材料的一些性質(zhì)（如力學(xué)性能、理化性質(zhì)或美觀等）發(fā)生不希望發(fā)生的變化，是一種不受歡迎的和破壞性的過程。第33頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

生物降解的機理四種機理：增溶生成電荷水解酶催化降解生物降解的四個階段:水化(hydration)強度下降(strengthloss)完整性破壞(lossofmassintegrity)質(zhì)量損失(massloss)第34頁,共193頁，2024年2月25日，星期天增溶一些聚電解質(zhì)如聚丙烯酸鈉和羧甲基纖維素鈉，由于分子中的帶電荷基團與水分子間的極性相互作用，易溶于水一些極性高分子如聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮和右旋糖苷，可以與水分子形成氫鍵，也易溶于水。當它們與水環(huán)境接觸時，高分子首先吸水溶脹形成凝膠，隨著吸水溶脹程度增大，高分子間相互作用減弱，逐漸溶于水中，形成粘性溶液。水溶性高分子的溶解速度與其分子量和立構(gòu)規(guī)整性有關(guān)。高分子形成凝膠還是粘性溶液取決于高分子在水中的濃度。隨著高分子濃度增大，高分子溶液會逐漸生成凝膠，形成凝膠的濃度大小取決于高分子本身的性質(zhì)。在一定的濃度下，通過改變溫度、pH和離子強度等，凝膠與溶液可以相互轉(zhuǎn)換。第35頁,共193頁，2024年2月25日，星期天電離和質(zhì)子化有些高分子本來是水不溶性的，但其分子上的側(cè)基離子化或質(zhì)子化后可變成水溶性的。如下圖所示：R-COOH+OH-=R-COO-+H2OR-CH2NR2+H+=R-CH2N+HR2水不溶性水溶性第36頁,共193頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)水解

化學(xué)水解是生物降解性高分子最重要的降解機理。在主鏈中引入可水解的功能團，可使水解發(fā)生在高分子主鏈上，這類水解是最受歡迎的，因為水解產(chǎn)物的分子量較小。影響高分子水解的因素主要有化學(xué)鍵的類型、水的攝取、結(jié)晶度、分子量、pH和共聚物組成等。一些生物降解性高分子：聚丙交酯、聚乙交酯、聚

-己酸內(nèi)酯、聚

-羥基丁酸酯、聚

-羥基戊酸酯、聚二氧雜環(huán)己烷酮、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚蘋果酸、聚羥基丙二酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚酐、聚磷酸酯第37頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

化學(xué)鍵的類型化學(xué)鍵的類型對降解速度影響最大。表1.2中列出了一些高分子的水解半衰期。如聚酐的水解速度比聚酰胺快近十個數(shù)量級。表中高分子的水解速度在催化劑作用下會發(fā)生變化。它們大多受到酸堿催化劑的影響。如酯鍵的水解速度與pH密切相關(guān)，pH不同，水解速度可相差好幾個數(shù)量級。離子的存在可改變水解速度，如乙酸根和甲酸根離子可催化乙酸酐的水解。立體效應(yīng)亦對水解有影響，如聚羥基乙酸的水解比聚乳酸快就是由于聚乳酸分子上甲基的立體效應(yīng)阻礙了水分子與酯鍵的作用。此外，在水解過程中還有電子效應(yīng)，如在酯鍵的

位引入具負電性的取代基會使酯鍵反應(yīng)性增大。因此，高分子的水解速度主要取決于功能團的性質(zhì)，水解環(huán)境和條件以及鄰位效應(yīng)也對水解有實質(zhì)性影響。第38頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

一些聚合物的水解半衰期（在pH7和25℃時）聚合物半衰期

聚酐0.1h聚縮酮3h聚原酸酯4h聚縮醛0.8年聚酯3.3年聚脲33年聚碳酸酯42,000年聚氨酯42,000年聚酰胺83,000年 第39頁,共193頁，2024年2月25日，星期天水的攝取水解需要有水，水是參與水解反應(yīng)的反應(yīng)物之一，反應(yīng)物濃度越大越有利于反應(yīng)進行。聚合物攝入的水量依賴于材料的親疏水性，疏水性越強，對水的攝取就越差，水解就越慢。如聚亞氨基碳酸酯的水解速度與攝水量相關(guān)。結(jié)晶度和分子量聚合物的結(jié)晶度對降解有直接的影響。聚（L-乳酸）具有結(jié)晶性，而聚（D，L-乳酸）是無定型的，前者的水解要比后者慢得多。說明結(jié)晶區(qū)的水解比無定型區(qū)慢。聚合物中液晶區(qū)的水解也較慢。第40頁,共193頁，2024年2月25日，星期天pHpH是聚合物水解的最重要的影響因素之一。pH的不同可使水解速度相差很多。許多聚合物的降解產(chǎn)物呈酸性會改變水解環(huán)境的pH。聚酯可用來很好的說明pH是如何影響降解的，酸或堿均能催化這類聚合物的水解。

聚乳酸以及乳酸-羥基乙酸共聚物的降解產(chǎn)物是乳酸和羥基乙酸，具有很好的水溶性，比它們的聚合物酸性大，隨著降解的進行，聚合物材料內(nèi)部降解產(chǎn)生游離的乳酸和羥基乙酸，會使材料內(nèi)部不斷酸化，并產(chǎn)生自動催化效應(yīng)，從而使這類材料的內(nèi)部降解快于表面。一些聚酐也具有相似的現(xiàn)象。pH降低可使聚原酸酯降解加快，但堿不能催化降解，因為OH-

不能與原酸酯發(fā)生作用。在聚原酸酯中加入氫氧化鎂可以降低水解速度，而加入羧酸酐則使水解加快。應(yīng)該引起注意的，在將酸性或堿性藥物或其它物質(zhì)加入到生物降解性聚合物中時，應(yīng)考慮它們對降解速度的影響。第41頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

共聚物組成

共聚物的性質(zhì)與相應(yīng)的均聚物有很大的不同。共聚合可以明顯地改變結(jié)晶度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。如聚（L-乳酸）和聚羥基乙酸具結(jié)晶性，而聚（D，L-乳酸）和乳酸-羥基乙酸共聚物是無定型的。對乳酸-羥基乙酸共聚物來說，隨著聚合物中羥基乙酸的含量增大，聚合物的親疏水性、結(jié)晶性和立體效應(yīng)都會發(fā)生變化，從而改變降解速度。在β-羥基丁酸和β-羥基戊酸的共聚物中，隨β-羥基戊酸含量增大，聚合物熔點下降，可使加工條件更溫和。加工條件可以改變聚合物的結(jié)晶度，進而改變降解速度。共聚物中各單體單元的鍵接方式也對水解速度有影響。如由A和B兩種單體組成的共聚物，鍵接方式有4種：A-A，B-B，A-B和B-A。這些鍵的水解速度不一定相同。因此，共聚物的降解機理與其相應(yīng)的均聚物是有差異的。第42頁,共193頁，2024年2月25日，星期天酶催化水解

酶的性質(zhì)酶是一類對它所催化的反應(yīng)及反應(yīng)物（底物）具有高度專一性的生物催化劑，其化學(xué)本質(zhì)絕大多數(shù)屬于蛋白質(zhì)，少數(shù)屬于RNA類。酶通過與底物結(jié)合形成復(fù)合物而加速反應(yīng)。與酶活性直接相關(guān)的結(jié)構(gòu)區(qū)域稱為酶的活性中心，活性中心的化學(xué)基團實際上是由具有催化和不具催化作用的某些氨基酸殘基組成。具催化作用的基團引起底物的電子云密度的變化，從而促使化學(xué)鍵的斷裂或形成。第43頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

根據(jù)酶促反應(yīng)的性質(zhì)，將酶分成6大類。它們是氧化還原酶(oxidoreductase)、轉(zhuǎn)移酶(transferases)、水解酶(hydrolases)、裂合酶(lyases)、異構(gòu)酶(isomerases)和連接酶(ligases)。水解酶特別適合于酶催化降解水凝膠，因為它能催化C-O、C-N和C-C鍵的水解。作用于蛋白質(zhì)的水解酶可分為肽酶（肽鏈端解酶）和蛋白酶（肽鏈內(nèi)斷酶）。氨基肽酶和羧基肽酶分別催化多肽鏈的N-和C-端水解。各種肽酶活性中心的氨基酸殘基是不相同的。羧基肽酶可細分為絲氨酸、半胱氨酸和金屬羧基肽酶等。蛋白酶催化多肽鏈中肽鍵的水解，它也可細分為絲氨酸、半胱氨酸、天門冬氨酸和金屬蛋白酶。催化多糖水解的酶稱為糖甙酶。糖甙酶可分為水解多糖鏈中O-、N-或S-糖基鍵的三種酶，O-糖甙酶是最大的一類。O-糖基鍵的酶催化水解是通過在異頭碳上的親核取代反應(yīng)進行的。基于反應(yīng)的立體化學(xué)，作用于吡喃糖苷的O-糖甙酶可分為如下4種：保持平伏構(gòu)象、保持軸向構(gòu)象、平伏構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)檩S向構(gòu)象和軸向構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)槠椒鼧?gòu)象的酶。作用于呋喃糖苷的O-糖甙酶也可分為水解發(fā)生后使構(gòu)象保持不變或發(fā)生轉(zhuǎn)變的酶。第44頁,共193頁，2024年2月25日，星期天人體內(nèi)的水解酶人體胃腸道中的酶起著把蛋白質(zhì)、多糖、甘油三酯和核酸消化為可吸收的代謝物的作用。表1.4中列出的是胃腸道中的各種水解酶。第45頁,共193頁，2024年2月25日，星期天下面為胃腸道中水解酶

口腔

α-淀粉酶，舌脂酶(Linguallipase)

胃

胃蛋白酶，明膠酶，胃淀粉酶，胃脂酶等小腸

1、胰酶：糜蛋白酶，羧基肽酶A，羧基肽酶B，α-淀粉酶，膽固醇酯酶，胰蛋白酶，胰彈性硬蛋白酶，胰脂酶，磷脂酶A22、α-糊精限制酶（α-LimitDetrinase）,麥芽糖酶，乳糖酶，蔗糖酶、氨基低鏈肽酶，氨基肽酶A，二肽酶I，二肽酶，二肽基氨基肽酶

3、二肽酶，氨基三肽酶，脯氨酸二肽酶

結(jié)腸

β-葡萄糖醛酸酶，β-半乳糖甙酶，β-葡萄糖甙酶，葡聚糖酶，脲酶，偶氮還原酶，氧化-還原酶等。第46頁,共193頁，2024年2月25日，星期天生物降解性給藥系統(tǒng)

生物降解性給藥系統(tǒng)：采用生物降解性材料為載體制備的一類新型給藥系統(tǒng)。最大優(yōu)特點在于其在完成藥物傳送后，給藥裝置生物降解，不需從作用部位取出。這類系統(tǒng)很適宜用作植入劑、緩控釋血管給藥制劑。第47頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

生物降解性給藥系統(tǒng)的降解方式是影響藥物釋放的重要因素之一。降解方式有二個：表面和本體降解，又稱非均相和均相降解。

本體降解是指降解均勻發(fā)生在整個聚合物材料中；顧名思義，降解僅在材料表面進行的稱為表面降解。藥物在本體降解或降解之前從聚合物基質(zhì)中的釋放主要以簡單擴散進行；藥物從表面降解聚合物中的釋放則取決于藥物擴散和基質(zhì)降解二方面的因素；對于共價結(jié)合到聚合物鏈上的藥物分子，藥物的釋放主要取決于該共價鍵的降解，而與聚合物降解方式無關(guān)。生物降解性水凝膠中的藥物分子通常與水相接觸，藥物的水溶解度是影響藥物釋放的重要因素，水溶性大的藥物釋放快，與聚合物基質(zhì)降解速度無關(guān)。水凝膠不適合用作低分子量、水溶性藥物控釋系統(tǒng)。生物降解性高分子水凝膠對大分子藥物如多肽和蛋白質(zhì)的傳送比較適合。因為大分子包纏于水凝膠網(wǎng)絡(luò)中直至水凝膠降解。第48頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

1.擴散控制系統(tǒng)擴散控制系統(tǒng)可分為貯庫裝置（reservoirdevices）和整體裝置（monolithicdevices）。擴散控制系統(tǒng)在釋藥過程中裝置尺寸和理化性質(zhì)不發(fā)生變化。在貯庫型裝置中，藥物被惰性聚合物膜包囊。藥物通過聚合物基質(zhì)的擴散為限速步驟，釋放速度取決于所用聚合物以及藥物在該聚合物中的擴散和分配系數(shù)。該裝置的優(yōu)點為藥物在相當長時間內(nèi)呈恒速釋放。整體型裝置中的藥物分散或溶解在惰性聚合物中。常用給藥裝置的外形主要為片、圓柱、球形。藥物溶解在聚合物中形成的固體溶液中，藥物釋放符合Fick定律。第49頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

對于片形裝置，藥物釋放符合下列方程：

Mt/M0

=4(Dt/

h2)1/2(1–1)

Mt代表時間t時藥物釋放量,M0為給藥裝置載藥量,D為藥物擴散系數(shù),

即3.14,h為給藥裝置的厚度,M0

有時可用M

代替，

M

為時間為無窮大時累積釋藥量。上式適用范圍為釋藥60%以前，即0

Mt/M0

0.6。

釋藥中后期的釋藥量與時間關(guān)系可用下式表示：

Mt/M0

=1–(8/

2)exp[(-

2Dt/h2)](1–2)

0.4

Mt/M0

1.0

第50頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

藥物分散在聚合物形成的分散體中，藥物釋放不僅與裝置幾何尺寸有關(guān)，而且與載藥量有關(guān)。當載藥量<5%(v/v)，藥物從片形裝置中的釋放符合Higuchi模型：

Mt=A[DCs(2C0

–Cs)t]1/2

=A(2DCsC0t)1/2(C0>>Cs)(1–3)

A為片形裝置的表面積，Cs為藥物在聚合物中的溶解度，C0為藥物在給藥裝置中的總濃度，包括溶解和分散藥物。

第51頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

1當C0為5-15%(v/v)，臨近表面的藥物顆粒溶出后，產(chǎn)生的孔穴被液體填充，從而使藥物表觀滲透性提高。釋藥行為可用修正的Higuchi方程描述：

Mt=A[2DCsC0t(1+2C0

)]1/2(1–4)

為滲透劑如水的密度。

2當C0為15-20%(v/v)，分散在聚合物基質(zhì)中的藥物顆粒彼此互相接觸，藥物通過藥物溶出形成的空隙釋放。藥物釋放可用下式表示：

Mt=A[2(ε/

)DwCwC0t]1/2(1–5)

Cw為藥物在水中的溶解度,Dw為藥物在充水孔隙中的擴散系數(shù),ε為孔隙度,

為膜的溝路曲折因子，反映藥物必須從裝置中擴散釋放的路徑。第52頁,共193頁，2024年2月25日，星期天2.溶脹控制系統(tǒng)（Swelling-controlledsystems）

在水凝膠體系中，吸水會導(dǎo)致體積膨大，物理性狀發(fā)生變化，釋藥動力學(xué)也會發(fā)生相應(yīng)變化。溶脹體系可分為3個區(qū)：

A:與水相接觸的完全溶脹區(qū);B:聚合物鏈緩慢水化和松弛的薄層；

C:未溶脹、完全干燥的基質(zhì)層。

第53頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

基于聚合物松弛和擴散的相對速度，滲透劑的擴散可分為：1、擴散速度大大低于聚合物松弛速度時，發(fā)生Fickian擴散；

drugreleasefromtheswollengelfollowsFick’slaw,dependentont

?2、和聚合物松弛相比，擴散很快，擴散由聚合物鏈松弛控制；

Ms=ktn

Fickiandiffusionischaracterizedbyn=0.5;Case2diffusionbyn=1.0;avalueofnbetween0.5and1indicatesanomalousdiffusion.3、擴散和松弛速度相當，擴散由聚合物鏈松弛和擴散二者控制。

第54頁,共193頁，2024年2月25日，星期天3.生物降解體系3.1降解控制的整體體系藥物均勻分散在整個聚合物基質(zhì)中，和聚合物降解相比，藥物擴散較快。對表面降解體系，藥物釋放與比表面積、給藥裝置外形密切相關(guān)。3.2擴散控制的整體體系若聚合物降解遠遠慢于藥物擴散，藥物釋放受材料降解影響不大，藥物釋放復(fù)合Fick’s定律,與t

?呈比例。

∞

第55頁,共193頁，2024年2月25日，星期天生物降解性高分子

降解性和非降解性高分子可通過其Deborah值加以界定:D=降解時間/人的壽命

D0為降解性高分子;D∞為非降解性高分子生物降解性高分子分類:1.主鏈降解性高分子;2.交聯(lián)部位降解性高分子;3.側(cè)基降解性高分子第56頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

聚丙交酯和聚乙交酯

聚丙交酯(polylactide,PL)和聚乙交酯(polyglycolide,PG)，習(xí)慣上常稱為聚乳酸(poly(lacticacid),PLA)和聚羥基乙酸(poly(glycolicacid),PGA)。實際上，用羥基乙酸或乳酸進行縮合聚合不可能得到高分子量的聚合物。這是因為縮合反應(yīng)具有可逆性，對反應(yīng)程度的要求高。只有羥基乙酸和乳酸（即羥基丙酸）的環(huán)狀二聚體，乙交酯和丙交酯，通過開環(huán)聚合才可制得具有合適分子量的聚合物。這類聚合物，以乙交酯和丙交酯為單體，而不是以羥基乙酸和乳酸為單體通過聚合反應(yīng)制得，應(yīng)該稱聚乙交酯（PG）和聚丙交酯（PL），共聚物應(yīng)稱為丙交酯-乙交酯共聚物（poly(lactide-co-glycolide),PLG）或乙交酯-丙交酯共聚物(poly(glycolide-co-lactide),PGL)。

第57頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物是一類應(yīng)用廣泛的生物降解性合成高分子，已被美國FDA批準作為微球、微囊、植入劑等劑型的藥用輔料。如已上市的多肽微球劑Decapeptyl就是以丙交酯-乙交酯共聚物為囊材制得，可緩釋一個月。第58頁,共193頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共193頁，2024年2月25日，星期天140℃ZnO(2%)第60頁,共193頁，2024年2月25日，星期天L(-)-丙交酯LLATm=96~97.5℃

D(+)-丙交酯DLA

Tm=96~97.5℃DL-丙交酯MLATm=126℃

第61頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚乙交酯和丙交酯的合成

乙交酯、L-丙交酯典型的聚合溫度范圍分別為140-235℃和105-185℃。當聚合溫度低于聚合產(chǎn)物的熔點時，生成的聚合產(chǎn)物會發(fā)生結(jié)晶，即為固態(tài)聚合，固態(tài)聚合得到的聚合物分子量很高。用此法制得的聚丙交酯分子量可達1，000，000。

DL-丙交酯典型的聚合溫度為135-155℃。因為聚（DL-丙交酯）是無定型聚合物，不會象聚（L-丙交酯）和聚乙交酯一樣發(fā)生固態(tài)聚合。第62頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚乳酸的聚合過程PLA的聚合為兩步反應(yīng):第一步：丙交酯通過熔融聚合反應(yīng)發(fā)生預(yù)聚合第二步：在固態(tài)中預(yù)聚合物再進一步聚合第63頁,共193頁，2024年2月25日，星期天不同催化劑對聚乳酸合成的影響2-溴丙酸的堿金屬或堿土金屬鹽

聚合物分子量低稀土化合物

在甲苯溶液里，制得的聚乳酸產(chǎn)量高、分子量可控Sb2O3、醋酸鋅、氯化二丁錫

以環(huán)己基二異氰酸為鏈增長劑，可制得高分子量的聚乳酸第64頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

加入鏈控制劑可控制聚丙交酯和聚乙交酯分子量。常用的鏈控制劑為水、伯醇，以及氨和其它活性氫化合物。線性聚合物常用官能度小于或等于2的醇如1-十二烷醇和1，6-己二醇制備；枝狀聚合物可用三官能度或多官能度鏈控制劑制得。單體的純度對高分子合成非常重要。一般來說，丙交酯和乙交酯的純度要求達到99.9%以上。單體的酸度也是一個關(guān)鍵參數(shù)。要得到高分子量的聚合物，單體中游離酸的濃度要求小于或等于0.05%。環(huán)境條件尤其是濕度的影響同等重要。合成失敗大多可歸因為濕度太高或單體酸度太大。第65頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚L-乳酸和聚D-乳酸的合成

PLLAPDLA0.03%wt辛酸亞錫為催化劑0.01%wt月桂醇為分子量調(diào)節(jié)劑真空度10-13mmHg140-190℃加熱10-12小時

第66頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

立體復(fù)合物通常先用L(-)-丙交酯和D(+)-丙交酯分別開環(huán)聚合，然后手性聚丙交酯鏈再結(jié)合起來第67頁,共193頁，2024年2月25日，星期天外消旋丙交酯直接合成PLAPDLAPLLA第68頁,共193頁，2024年2月25日，星期天外消旋丙交酯直接合成PLA

外消旋丙交酯用外消旋催化劑專一性催化反應(yīng)手性Schiff堿（(+)和(-)）和鋁形成的復(fù)合混合物第69頁,共193頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)消旋丙交酯合成間規(guī)PLA

a和b兩個反應(yīng)位點的反應(yīng)活性不一樣，Ka>>Kb高度立體規(guī)整性使間規(guī)PLA可以形成結(jié)晶LnM-ORKa>>Kb第70頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚乙交酯的性質(zhì)

聚乙交酯的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元為-CH2COO-,其分子結(jié)構(gòu)簡式為（C2H2O2）n。聚乙交酯具有高度結(jié)晶性和生物降解性，結(jié)晶度范圍通常為35–75%。聚乙交酯熔點約225

C，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）約35

C。結(jié)晶度為100%的聚乙交酯的熔化熱為45.7cal/g。聚乙交酯的分子結(jié)構(gòu)規(guī)整和高度結(jié)晶性使其分子鏈間排列緊密，使其具有許多獨特的化學(xué)、物理和力學(xué)性能。如聚乙交酯的比重高達1.5–1.7,作為一種高分子材料，是很大的。聚乙交酯不溶于絕大多數(shù)有機溶劑，僅溶于六氟異丙醇、六氟丙酮倍半水合物(hexafluoroacetonesesquihydrate)。高度結(jié)晶的聚乙交酯具有很高的抗張強度，為10，000–20，000磅/平方英寸,彈性模量約為1，000，000磅/平方英寸。

第71頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

聚乙交酯降解是由其主鏈上不穩(wěn)定的脂肪族酯鍵水解引起的。聚乙交酯的降解速度取決于聚合物的分子量、結(jié)晶度、結(jié)晶形態(tài)、樣品形狀和水解的理化環(huán)境。如果聚乙交酯結(jié)晶性不高，其水解速度將快得多。第72頁,共193頁，2024年2月25日，星期天聚丙交酯的性質(zhì)

聚丙交酯的分子結(jié)構(gòu)簡式為(C3H4O2)n。盡管與聚乙交酯的結(jié)構(gòu)非常相似，但與聚乙交酯的理化性質(zhì)和力學(xué)性能相比，聚丙交酯有很大的不同。因為丙交酯的

-C上連有甲基，使該C原子具有手性。丙交酯有三種異構(gòu)體，即D(+)、L(-)、DL-丙交酯。由D(+)-、L(-)-丙交酯以及DL-丙交酯（包括D(+)-、L(-)-丙交酯組成的外消旋混合物和內(nèi)消旋丙交酯），分別聚合得到的高分子稱為聚（D-丙交酯）（poly(D-lactide),D-PL）、聚（L-丙交酯）（poly(L-lactide),L-PL）和聚（DL-丙交酯）（poly(D,L-lactide),DL-PL）。

第73頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

聚丙交酯結(jié)晶性比聚乙交酯的差，完全結(jié)晶聚（L-丙交酯）的熔化熱的理論值為97.3J/g；而市售聚（L-丙交酯）的熔化熱較低，約為30J/g。此外，由于甲基的存在，聚丙交酯的疏水性比聚乙交酯大。聚丙交酯可溶于鹵代烴、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等溶劑。第74頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

聚丙交酯分子中的甲基使酯鍵水解受到一定程度的立體阻礙，因此，其水解穩(wěn)定性比聚乙交酯要好。無定型聚（DL-丙交酯）的水解速度要快于結(jié)晶性的聚（L-丙交酯）。與聚乙交酯一樣，聚丙交酯的水解速度取決于聚合物的分子量、結(jié)晶度、樣品形狀和水解的理化環(huán)境。

聚（L-丙交酯）和聚（DL-丙交酯）最常見并得到廣泛應(yīng)用。

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聚（DL-丙交酯）是無定型高分子。其比重為1.2–1.3,與聚（L-丙交酯）相當。因為沒有結(jié)晶性，聚（DL-丙交酯）的抗張強度和彈性模量均很小，分別為5，000磅/平方英寸和250，000磅/平方英寸。聚（L-丙交酯）的抗張強度稍低于聚乙交酯，約為10，000–15，000磅/平方英寸；其彈性模量比聚乙交酯的要低得多，約為-500，000磅/平方英寸。第76頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

丙交酯-乙交酯共聚物比其均聚物的結(jié)晶性要小。當乙交酯含量小于50%時，丙交酯-乙交酯共聚物的溶解性與PL相似。乙交酯含量較高的共聚物溶解性差。和聚丙交酯與聚乙交酯一樣，丙交酯-乙交酯共聚物也具有生物降解性。丙交酯-乙交酯共聚物的性能高度可調(diào)且變化范圍大，其性狀譜可通過改變以下四個關(guān)鍵參數(shù)獲得：單體立體化學(xué)、單體投料比、高分子鏈的線性和分子量。因為生物降解機理為酯鍵的簡單水解，顯然，這些參數(shù)對高分子在體內(nèi)的行為起著重要的作用。結(jié)晶度和攝水量是決定體內(nèi)降解速度的關(guān)鍵因素。隨著共聚物中乙交酯含量增大，攝水量增大。共聚物的序列分布也會影響水解和降解。第77頁,共193頁，2024年2月25日，星期天高分子Tg(

C)Tm(

C)聚（L-丙交酯）60-67172-174聚（DL-丙交酯）57-5985:15DL-丙交酯/乙交酯共聚物4525:75DL-丙交酯/L-丙交酯共聚物6070:30L-丙交酯/乙交酯共聚物58

第78頁,共193頁，2024年2月25日，星期天生物降解脂肪族聚酯通過本體侵蝕而生物降解。丙交酯/乙交酯聚合物鏈水解斷裂生成相應(yīng)的單體酸，乳酸和/或羥基乙酸，進而通過Krebs循環(huán)從人體消除。它們在人體內(nèi)不同部位的水解速度相差不大，這對于制劑處方設(shè)計十分有利。酶在丙交酯/乙交酯聚合物生物降解中所起的作用存在爭議。早期的大多數(shù)研究表明這類高分子的生物降解僅是由于化學(xué)水解引起的，而與酶無關(guān)。由于體內(nèi)、體外降解速度各不相同，不少學(xué)者認為酶對于丙交酯/乙交酯聚合物鏈的斷裂也發(fā)揮了重要的作用。也有學(xué)者認為：玻璃態(tài)高分子材料的早期降解與酶無關(guān)；而橡膠態(tài)高分子材料的降解，酶可能發(fā)揮了重要作用。第79頁,共193頁，2024年2月25日，星期天有些藥物分子與聚合物作用會改變其降解速度。如季胺化合物硫醚嗪會加快聚（DL-丙交酯）的降解，因為硫醚嗪對聚（DL-丙交酯）的水解具有催化作用。但一些其它胺類化合物摻入聚合物中，卻不能加速聚合物降解。這說明只有一些特殊的堿性功能團才會影響聚合物降解速度。脂肪族聚酯末端羧酸官能團的乙氧基化會明顯改變高分子的生物降解速度和結(jié)晶度。聚合物制品的降解時間與其外形如棒形、小丸、纖維狀、微球等和孔隙率密切相關(guān)，很難對不同研究報道的降解時間進行準確的比較，因為不同實驗選用材料制品的表面積和孔隙率各不相同。第80頁,共193頁，2024年2月25日，星期天第81頁,共193頁，2024年2月25日，星期天丙交酯/乙交酯聚合物的生物降解聚合物生物降解時間（月）聚（L-丙交酯）18–24聚（DL-丙交酯）12–16聚乙交酯2–450:50DL-丙交酯/乙交酯共聚物285:15DL-丙交酯/乙交酯共聚物5

第82頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

丙交酯/乙交酯聚合物植入劑的植入部位

植入部位藥物舉例晶狀體低聚核苷酸、阿霉素鞏膜更昔洛韋血管內(nèi)肝素皮下納曲酮、白花丹素、胡溴銨大量的動物試驗表明丙交酯類聚合物在軟組織中具有生物相容性，總的來說，聚合物在體內(nèi)降解過程中伴隨著正常的組織學(xué)變化，顯示出良好的生物相容性。第83頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

丙交酯/乙交酯聚合物已被用來制備微粒、植入劑和纖維三類給藥系統(tǒng)。聚丙交酯和丙交酯含量較高的共聚物具有較低熔點和熱塑性，在常用溶劑中具有良好溶解性，有利于制作各種給藥系統(tǒng)。微粒：制備微粒的方法主要有如下三種，1.液中干燥法、2.相分離法、3.流化床包衣法。它們均需將高分子溶于有機溶媒中。

液中干燥法包括O/W乳化溶媒揮發(fā)法、O/O乳化溶媒揮發(fā)法和W/O/W復(fù)乳溶媒揮發(fā)法等。

第84頁,共193頁，2024年2月25日，星期天O/W乳化溶媒揮發(fā)法適用于水難溶性藥物，如黃體酮、氯丙嗪、氫化可的松等。水溶性藥物易在制備中進入水相而降低包封率。該法是首先將聚合物溶于揮發(fā)性有機溶劑中，再將藥物溶解或混懸于有機相，在水相中乳化有機相，最后通過減壓或加熱除去有機溶劑，得到固化的載藥微球。O/O乳化溶媒揮發(fā)法可用于制備親水性甚至水溶性的藥物如多肽等的微球。如用該法制備絲裂霉素的聚丙交酯微球。以極性有機溶媒如乙腈、丙酮為分散相，以含乳化劑的油相如液狀石蠟、植物油為連續(xù)相。將藥物和聚合物溶解于分散相中，在連續(xù)相中乳化分散相，最后將有機溶媒揮發(fā)除去，得到載藥微球。該法使藥物易在微球表面結(jié)晶，有明顯的突釋效應(yīng)。W/O/W復(fù)乳溶媒揮發(fā)法也可解決肽類等水溶性藥物的微囊化和包封率問題。如將藥物的水溶液分散在聚合物的CH2Cl2溶液中，形成W/O初乳，以聚乙烯醇的水溶液作為外水相乳化形成W/O/W復(fù)乳，揮發(fā)除去有機溶媒即得到固化微球。第85頁,共193頁，2024年2月25日，星期天相分離法

適用于包裹水溶性藥物。如水溶性多肽和大分子等。該法通過加入非溶劑如硅油、礦物油將聚合物在其有機溶液中凝聚而制備微球。如將氫化可的松混懸于2%的聚丙交酯的CH2Cl2溶液中，用注射劑緩慢注入礦物油中，由于CH2Cl2溶于礦物油，而聚合物不溶于礦物油，聚合物在藥物微粒周圍沉淀而得到微囊。流化床包衣法是將藥物和聚合物一起溶于有機溶媒中，通過沃斯特空氣懸浮包衣裝置制得微囊。

此外，可將藥物和聚合物一起溶于有機溶媒后噴霧干燥制得微球。利用溶劑分配技術(shù)將聚合物-藥物溶液連續(xù)注射進流動的礦物油制備微球。第86頁,共193頁，2024年2月25日，星期天丙交酯/乙交酯聚合物微粒藥物舉例

分類藥物舉例抗癌藥10-羥基喜樹堿、甲氨喋呤、紫杉醇、順鉑、腺病毒、

5-氟尿嘧啶、環(huán)孢菌素、rhIFN-

、GM–CSF、

LHRH激動劑和拮抗劑、阿霉素激素類重組人體生長激素、牛胰島素避孕藥睪丸酮局麻藥布比卡因、利多卡因抗菌素環(huán)丙沙星、甲硝唑其它雙氯滅痛、沙丁胺醇、無環(huán)鳥苷、胸腺五肽、嗎啡、肝素、噻嗎洛爾、維生素D第87頁,共193頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ、Ⅲ期臨床用炔諾酮微球溶出曲線的比較

第88頁,共193頁，2024年2月25日，星期天植入劑植入劑可采用壓模、注模和螺旋擠壓法制得，其大小為幾毫米到幾厘米不等。植入劑的制備雖然不難，但對加工環(huán)境的干燥程度要求極高，因為高分子和藥物的極度干燥是十分重要的。關(guān)鍵加工設(shè)備如擠出進料斗必須置于干燥的N2流的保護下。在植入劑的熔融加工過程中藥物分子的熱穩(wěn)定性十分重要。大多數(shù)丙交酯/乙交酯共聚物植入劑可在140-175

C溫度范圍注模制得，聚L-丙交酯需在190-220

C下才能注模。很多大分子藥物在這些高溫條件下是不穩(wěn)定的。聚合物中殘余單體也是一個十分重要的因素。當殘單含量大于2–3%時，在注模過程中會引起聚合物大量降解。當殘單含量為5–10%時，50:50和85:15丙交酯/乙交酯共聚物在注模過程中重均分子量從150,000下降至不到4,000。這是由于在高溫、高壓下，殘余的酸性單體對聚合物鏈自動催化水解的結(jié)果。第89頁,共193頁，2024年2月25日，星期天丙交酯/乙交酯聚合物植入劑

植入劑形狀藥物舉例

植入塞更昔洛韋、阿霉素雙層膜蛋白質(zhì)類多種藥物斯坦特硬模肝素片狀低聚核苷酸盤狀5-氟尿嘧啶圓柱狀異煙肼、納曲酮第90頁,共193頁，2024年2月25日，星期天纖維丙交酯/乙交酯聚合物最初用作制備可吸收手術(shù)縫線，進而用來制備含藥纖維。丙交酯/乙交酯聚合物在相對較低溫度下易于熔體紡絲制成單絲或多絲產(chǎn)品。含藥纖維共有兩類。一類是藥物溶解或分散于高分子基質(zhì)中制成的所謂整體式纖維，其釋藥符合一級動力學(xué)，適合用臺架規(guī)模的設(shè)備如熔體流變儀制備。藥物和高分子簡單混合后在盡可能較低的溫度下加壓擠出?？蓪⒍噙_50–60%藥物包裹于纖維中。這類含藥纖維力學(xué)強度很差，通常需拉伸處理提高拉伸強度。對于大多數(shù)給藥系統(tǒng)而言，力學(xué)強度并不是一個重要的參數(shù)。另一類含藥纖維是所謂貯庫型纖維。制備貯庫型纖維有兩種方法。一種是利用熔體紡絲技術(shù)，在紡絲過程中將藥物溶液或混懸液以適當?shù)那粌?nèi)流體形式引入纖維中。另一種是所謂的干-濕相反轉(zhuǎn)加工。先制備高分子纖維，再將藥物加入中空纖維中。這種方法雖然很麻煩且費時，但在紡絲條件下不穩(wěn)定的藥物可用此法。由于在制備過程中使用了溶劑和非溶劑，需要妥善處理環(huán)境問題和如何操作的問題。纖維中殘留的溶劑也應(yīng)加以考慮。

第91頁,共193頁，2024年2月25日，星期天

載藥纖維的主要優(yōu)點為易于制備、比表面積大、可制成整體式和貯庫式給藥裝置、具有靶向給藥性。載藥纖維的缺點在于載藥量有限、在紡絲條件下藥物容易變性、往往需要手術(shù)給藥。

第92頁,共193頁，2024年2月25日，星期天制品滅菌技術(shù)

對藥物制劑產(chǎn)品進行滅菌處理必須加以考慮，而在設(shè)計丙交酯/乙交酯聚合物給藥系統(tǒng)的初期往往會忽視它。無菌操作和末期滅菌處理是兩種常用的方法。對藥物/聚合物溶液在GMP條件下進行過濾滅菌處理是一種切實可行的方法。溶液粘度可根據(jù)實際的過濾壓力和過濾時