藥理學(xué)第十一講抗精神失常藥

藥理學(xué)第十一講抗精神失常藥精神障礙襲向現(xiàn)代人

全球有近四分之一，我國亦有10%的人受到失眠,抑郁癥,精神分裂癥的困擾第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天案例1陳某，女，18歲，某中學(xué)高三學(xué)生。陳某本來是一個很活潑的學(xué)生，但是忽然有一段時間，學(xué)校老師發(fā)現(xiàn)她變得孤僻起來，不愛與人交往，經(jīng)常逃課，上課時要么自言自語，要么忽然大笑。宿舍同學(xué)對她都不錯，但她總是莫名其妙地指責(zé)別人說“為什么罵我？”老師覺得不對勁，找她談話，她卻回答說，班上有男同學(xué)喜歡她，女同學(xué)在嫉妒她，還有很多人在議論她，罵她，甚至懷疑有人在水中放毒。第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天案例2某男，辦公室文員，平時在公司表現(xiàn)一般，是“平平凡凡”的一個人。忽然有一天，家屬發(fā)現(xiàn)他愛說大話，老是吹噓自己如何有本領(lǐng)，認(rèn)為自己就是辦公室主任，就是公司的老板，什么人都不放在眼里，精神一直處于亢奮狀態(tài)，精力也特別旺盛，晚上不睡覺，不斷幻想自己的抱負(fù)、計劃，卻從不見其真正實施。在公司變得好管閑事，對同事指手劃腳，喜歡打抱不平。甚至有時走在路上，覺得交通不暢，順便指揮起交通來。喜歡花錢，一見喜歡的東西就買，將一個月的工資兩三天就花完了。

第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天案例3某男，41歲，持續(xù)患病9個月才來看病，平時主要表現(xiàn)為情緒悲觀、興趣低下，由于沒有工作加上家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，沒有經(jīng)濟(jì)來源養(yǎng)家糊口，小孩要讀書家里又沒錢，覺得自己沒有能力，整天擔(dān)心工作，所以心情不好，對什么事都不感興趣，變得沉默，不想講話，周身沒有力氣，覺得前途渺茫，睡眠不好，常不由自主地有輕生的念頭。第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Introduction精神失常（Psychiatricdisorders）

由多種原因引起的精神活動障礙，表現(xiàn)為思維、情感、知覺、智能、意志和行為諸方面的障礙?？咕癫∷帲ˋntipsychoticdrugs）抗燥狂癥（Antimanicdrugs)抗抑郁癥(Antidepressivedrugs)抗焦慮藥（Antianxietydrugs）精神分裂癥(Schizophrenia)燥狂癥(Mania)抑郁癥(Depression)焦慮癥(Anxiety)第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天教學(xué)目的與要求掌握氯丙嗪抗精神病藥的作用機(jī)制。掌握氯丙嗪的藥理作用、臨床用途、不良反應(yīng)。熟悉碳酸鋰和米帕明的作用特點。了解其他抗精神失常藥的作用特點。第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天B躁狂癥

表現(xiàn)為情緒高漲，思維亢進(jìn)，聯(lián)想豐富，語言增多等。治療以碳酸鋰為代表。C抑郁癥表現(xiàn)為情緒低落，語言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。治療以丙咪嗪為代表。D焦慮癥表現(xiàn)為緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。治療以安定為代表。

A精神分裂癥以思維障礙、情感障礙為最常見，臨床表現(xiàn)為病人思維缺乏邏輯性，語言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺、妄想。治療以氯丙嗪為代表?？偡Q為情感性精神病第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗精神病藥

(Antipsychoticdrugs)又稱精神安定藥（Neurolepticdrugs),主要用于治療精神分裂癥和躁狂癥第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥思維、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動脫離現(xiàn)實環(huán)境。Ⅰ型：以陽性癥狀（幻覺、妄想）為主；Ⅱ型：以陰性癥狀（情感淡漠、缺乏主動性）為主抗精神病藥分類吩噻嗪類（Phenothiazines）硫雜蒽類（Thioxanthenes）丁酰苯類（Butyrophenones）及其他藥物（非經(jīng)典型）第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Mechanism1、阻斷中腦-邊緣和中腦-皮層通路的多巴胺D2樣受體精神分裂癥的多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)學(xué)說第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.Nigrostriatal 3.Mesocortical2.Mesolimbic 4.Tuberoinfudibular(Hypothalamic-pituitary)DopaminergicPathways第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天弓狀核和室周核漏斗核和正中隆起名稱解剖通路生能理功能受體亞型黑質(zhì)-紋狀體通路

黑質(zhì)紋狀體

錐體外系運動的高級中樞D1,D5(D1樣)D2,D3(D2樣)中腦-邊緣通路

中腦-皮層通路

頂蓋

伏膈核和嗅結(jié)節(jié)

頂蓋大腦皮層

調(diào)節(jié)精神活動（控制情緒反應(yīng)，認(rèn)識、思想、感覺、理解、推理等）

D2,D3,D4(D2樣)結(jié)節(jié)-漏斗通路

調(diào)控垂體激素的分泌D2

腦中多巴胺能神經(jīng)通路第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗精神失常藥阻斷多巴胺受體dopaminereceptorantagonistD2第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Mechanism2、阻斷中樞5-HT受體

新型（非經(jīng)典型）抗精神病藥物如氯氮平、利培酮通過阻斷中樞5-HT受體發(fā)揮作用。第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗精神失常藥可阻斷多種受體第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

一、吩噻嗪類

氯丙嗪（Chlorpromazine）

冬眠靈（Wintermin）

由硫、氮原子聯(lián)結(jié)兩個苯環(huán)（稱為吩噻嗪母核）的一類化合物。目前國內(nèi)臨床常用的有氯丙嗪(1952年,法國)、氟奮乃靜及三氟拉嗪等，以氯丙嗪應(yīng)用最廣。第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天表18-1常用吩噻嗪類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1

中樞神經(jīng)作用減少動物的攻擊行為，使之馴服；正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對周圍事物不感興趣，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡，但易于喚醒。此作用可出現(xiàn)耐受性；精神病患者用藥后，在不引起過分鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制興奮躁動。繼續(xù)用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續(xù)用藥6周至6個月才充分顯效，無耐受性。（1）抗精神病作用：氯丙嗪對中樞有較強(qiáng)的選擇性抑制作用（又稱神經(jīng)安定作用）。PharmacologicalEffect第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天【氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制】阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)中腦-皮質(zhì)通路D2樣受體發(fā)揮療效結(jié)節(jié)-漏斗通路黑質(zhì)-紋狀體通路阻斷D2樣受體引起不良反應(yīng)內(nèi)分泌影響錐體外系反應(yīng)第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天PharmacologicalEffect

（2）鎮(zhèn)吐作用A作用強(qiáng)大;B對刺激前庭引起的嘔吐無效;C抑制呃逆。。小劑量阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體;大劑量直接抑制嘔吐中樞第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（3）對體溫調(diào)節(jié)的影響機(jī)制：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈。特點：

A體溫隨環(huán)境溫度改變；

B不僅降低發(fā)熱者的體溫，而且也能降低正常人體溫（不同于解熱鎮(zhèn)痛藥）。PharmacologicalEffect第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2外周神經(jīng)系統(tǒng)阻斷a受體較強(qiáng)阻斷M受體較弱

第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天FSH、LH月經(jīng)紊亂延遲排卵催乳素乳房腫大泌乳阻斷丘腦下部結(jié)節(jié)-漏斗通路中的D2受體

促卵泡素、黃體生成素促性腺激素催乳素抑制因子抑制生長激素糖皮質(zhì)激素可試用于治療巨人癥

3對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

主要用于Ⅰ型精神分裂癥的治療

對Ⅱ型精分癥（情感淡漠、主動性缺乏）無效，甚至加重病情；對各種器質(zhì)性精神病和癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀也有效,但劑量要小,癥狀控制后須立即停藥?！九R床應(yīng)用】1精神分裂癥第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

①氯丙秦對多種藥物（如強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）疾?。蚨景Y和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；②對頑固性呃逆也有顯著療效；③但對暈動癥（暈車、船）引起的嘔吐無效。

2嘔吐和頑固性呃逆前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。冬眠合劑異丙嗪哌替啶（度冷?。┞缺?低溫麻醉與人工冬眠氯丙嗪加物理降溫（冰袋、冰?。┛捎糜诘蜏芈樽?。體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠提高機(jī)體對缺氧的耐受力減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.常見不良反應(yīng)

（1）中樞癥狀：嗜睡、淡漠、無力等；（2）M受體阻斷效應(yīng):口干.便秘.視力模糊；（3）α受體阻斷效應(yīng):鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及反射性心悸等；

?氯丙嗪引起的血壓下降能用腎上腺素急救嗎不能原因：氯丙嗪α受體阻斷，保留了β受體作用，引起腎上腺素的血壓翻轉(zhuǎn)作用,使其升壓轉(zhuǎn)為降壓。

Adversereaction第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.錐體外系反應(yīng)

⑴急性錐體外系運動障礙表現(xiàn)以下三種形式:

帕金森綜合癥最常見；

靜坐不能；

急性肌張力障礙；機(jī)制:

氯丙嗪阻斷黑質(zhì)-紋狀體DA受體,

膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢所致。治療：可用中樞性抗膽堿藥(安坦或東莨菪堿)第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天(2)遲發(fā)生運動障礙

(遲發(fā)性多動癥)治療：抗膽堿藥反加重癥狀，可試用氯氮平治療。機(jī)制:

因DA受體長期被阻斷，DA受體向上調(diào)節(jié)，

DA受體數(shù)目、敏感性，突觸前膜DA釋放。第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（3）.精神異常：一旦發(fā)生立即減量或停藥。（4）.驚厥與癲癇：必要時加用抗癲癇藥。（5）.過敏反應(yīng):皮疹,皮炎,微膽管阻塞性黃疸,粒細(xì)胞減少.（6）.心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)（7）.急性中毒:昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了?。冠心病患者易發(fā)生,搶救時升壓宜用去甲腎上腺素。

治療：洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴(yán)重者進(jìn)行血透。第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天【藥物相互作用及禁忌】與其它中樞抑制藥合用要注意調(diào)整劑量；抑制DA受體激動藥和左旋多巴的作用；肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯妥英鈉、卡馬西平）可加速其代謝，合用時應(yīng)調(diào)整劑量。有癲癇及驚厥史者、青光眼患者、乳腺增生癥和乳腺癌患者等禁用；冠心病患者易致猝死，應(yīng)慎用。第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

吩噻嗪類藥物抗精神病作用比較：藥物抗精神病用量副作用（mg/日）鎮(zhèn)靜錐體外系降壓氯丙嗪300-800++++++++++氟奮乃靜2.5-20+++++三氟拉嗪6-20+++++奮乃靜8-32+++++甲硫噠嗪200-600++++++第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、硫雜蒽類泰爾登主要用于伴焦慮或焦慮性抑郁癥的精神分裂癥；伴焦慮的神經(jīng)官能癥。第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、丁酰苯類氟哌啶醇

抗精神病作用強(qiáng)、持久，鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)。鎮(zhèn)靜作用、降壓作用較弱；抗膽堿作用弱。用于興奮躁動、幻覺妄想為主精神分裂癥兒童過動癥候群；躁狂癥、嘔吐、呃逆.錐體外系副作用高，故較氯丙嗪少用。大劑量長期應(yīng)用可致心肌損傷。第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天丁酰苯類藥物抗精神病適應(yīng)癥其它氟哌啶醇抗幻覺、妄想強(qiáng)同氯丙嗪慢性癥狀效好對心血管、肝影響?。诲F外系反應(yīng)嚴(yán)重氟哌利多同氟哌啶醇神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)麻醉前給藥鎮(zhèn)吐

芬太尼鎮(zhèn)痛用匹莫齊特同氟哌啶醇同氯丙嗪錐外系反應(yīng)嚴(yán)重心臟病禁用第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天其他類藥物抗精神病適應(yīng)癥錐外系反應(yīng)五氟利多似氯丙嗪，強(qiáng)，長效,1次/周，口服急、慢性精神分裂癥嚴(yán)重舒必利似氯丙嗪、振奮情緒、抗抑郁急、慢性緊張型精神分裂癥輕氯氮平似氯丙嗪，快、強(qiáng)阻斷5-HT2A–R、DA-R各型精神分裂癥、其他藥無效者無粒細(xì)胞缺乏利培酮阻斷5-HT–R、DA2-R；快、量小各型精神分裂癥輕第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天躁狂癥

是情感活動呈病態(tài)性高漲，表現(xiàn)興奮、多話、多動作，直至發(fā)生躁狂行為。【發(fā)病機(jī)制】

單胺學(xué)說

5-HT↓NA↑第二節(jié)抗躁狂藥第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

確切機(jī)制尚不清楚

【作用機(jī)制】碳酸鋰（Lithiumcarbonate）【作用特點】

①主要以鋰離子形式發(fā)揮作用,首選藥。②治療量時對正常人精神活動幾無影響，但對躁狂病人則療效顯著，控制躁狂發(fā)作，使患者言談和行為恢復(fù)正常。對精神分裂癥的躁狂癥狀亦有較好療效。第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天躁狂癥精神分裂癥的興奮躁動狀態(tài)：+抗精神病藥

【臨床應(yīng)用】第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天安全范圍小1.輕度：惡心、嘔吐、腹瀉、無力、肢體震顫2.中毒腦病綜合征：意識障礙、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫

解救：立即停藥，靜滴生理鹽水3.抗甲狀腺作用甲減或甲狀腺腫大Adversereaction第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天WHO統(tǒng)計，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11％（男5.8％，女9.5％），患者共達(dá)3.4億，是精神分裂癥患者的7～8倍，消耗的費用總計約為600億美元。我國目前精神疾病患者約有1600萬人。WHO、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項聯(lián)合研究表明，約15％的抑郁癥患者最終以自殺了結(jié)一生。中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己的生命，其中80％的自殺者患有抑郁癥。

第三節(jié)抗抑郁癥藥第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳：50%經(jīng)?；家钟舭Y的人，有家族史大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失去平衡（單胺學(xué)說）*性格特質(zhì)：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強(qiáng)者環(huán)境或社會因素與多種疾病有關(guān)*飲食習(xí)慣：神經(jīng)沖動傳導(dǎo)物質(zhì)會受我們所吃的食物影響患抑郁癥原因？

第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理：“單胺”學(xué)說腦組織5-HT↓

腦NA↓：抑郁-情緒低落、寡語、運動遲緩、喪失社會交往能力、自殺等

腦NA↑:躁狂—情緒高漲、聯(lián)想敏捷、活動增多、語言不能自制等

藥物：AllofthedrugsinthisgroupincreasetheconcentrationofNAorserotonin(5-HT)inthesynapticcleft.

↑5-HT↑NA

治療抑郁癥↓NA

治療躁狂癥

第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天心境低落興趣減退或喪失，無快感精力減退，持續(xù)疲乏精神運動性遲滯或激動自我評價下降，自責(zé)，內(nèi)疚，自罪聯(lián)想困難，思考能力下降自殺意念或行動失眠，早醒或睡眠過多食欲不振或多食，體重減輕性欲抑制癥狀第45頁,共49頁，2024年2月25日，星期天19501960 1970 1980 19902000non-selectivetricyclicADTCASSRIselectiveserotoninre-uptakeinhibitorSNRIserotoninnoradrenalinere-uptakeinhibitormono-amineoxidaseinhibitorMAOIOfferingnewtherapeuticapproachesfordepressionnoradrenergicandspecificserotonergicantidepressantNaSSADevelopmentofantidepre