【靶向藥物在腫瘤治療中的探究進(jìn)展綜述5100字】

一、前言自始至終，惡性腫瘤都一直是嚴(yán)重影響人們生體健康與生活質(zhì)量的最嚴(yán)重疾病之一。全身化療和放療等治療方法能否在一定長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)或一定治療程度上緩解癌癥患者的疼痛，但是個(gè)別的“破壞性”治療存在手術(shù)后對(duì)人體的一定損害、導(dǎo)致特異性低、易產(chǎn)生耐藥性、對(duì)正常腫瘤器官毒性強(qiáng)等缺陷，這嚴(yán)重降低了癌癥患者的生活質(zhì)量，因此。醫(yī)學(xué)研究者還有很長(zhǎng)的路要走，抗腫瘤靶向藥物成為癌癥治療的新方向。二、靶向藥物概況（一）靶向藥物介紹腫瘤靶向藥物就是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)上的差異，使藥物作用于腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，最終致使腫瘤細(xì)胞死亡。也就是說(shuō)，靶向藥物就是利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的差異，而進(jìn)行作用的一種特殊藥物，專門(mén)針對(duì)病變部位，特異性殺死腫瘤細(xì)胞，從而減少其對(duì)正常組織的損傷。相較于化療治療，靶向藥物采取精準(zhǔn)攻擊模式，極大地減少了對(duì)人體的危害。（二）靶向藥物分類通過(guò)對(duì)藥物分子大小識(shí)別，通常來(lái)講，靶向藥物能夠被分成小分子化合物與單克隆抗體兩種類型。其中單克隆抗體是利用其特異性識(shí)別功能,介導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用,殺死腫瘤細(xì)胞。小分子靶向藥物則是以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵激酶為靶點(diǎn)的藥物,代表藥有吉非替尼、索拉非尼、伊馬替尼、曲美替尼、依維莫司等。（三）靶向藥物使用人群因?yàn)榇蠖鄶?shù)的靶向藥物作用高效且副作用小，所以許多癌癥患者通過(guò)服用靶向藥物，大大提高了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的壽命。一些癌癥患者將靶向藥物視為“靈丹妙藥”，并積極倡導(dǎo)使用。但主要問(wèn)題是并非所有的癌癥患者都適用于靶向藥物。因?yàn)槊糠N藥物都有自己嚴(yán)格的適應(yīng)癥。只能用于有適應(yīng)癥的患者。有適應(yīng)癥的患者。如果想使用有針對(duì)性的藥物，在決定是否可以使用之前都必須先對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試，因此癌癥患者需要醫(yī)生根據(jù)自己的情況來(lái)選擇藥物，而不是盲目地迷戀新藥。三、抗腫瘤靶向藥物的分類及臨床應(yīng)用（一）分子靶向藥物分子靶向藥物也就是一類以腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。到1999年以后的五年時(shí)間內(nèi)，又陸續(xù)批準(zhǔn)了37種分子靶向藥物。幾乎所有的腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路都發(fā)現(xiàn)有成分突變，細(xì)胞表面抗原主要包括腫瘤細(xì)胞表面抗原，單克隆抗體針對(duì)這些分子水平的變化。（二）血管靶向藥物在過(guò)去的十年里，一些阻止腫瘤血管生成的藥物已經(jīng)被用于治療腫瘤，不管是分子靶向藥物還是主要針對(duì)酪氨酸激酶的藥物種類都在不斷增多。血管生成素2（Ang2）的靶點(diǎn)是一種新的抗腫瘤策略-血管生成，Ang2是腫瘤血管重建和成熟的主要調(diào)節(jié)因子。當(dāng)然，Ang2是一種很有吸引力的治療方法目標(biāo)。同時(shí)臨床研究表明，抗VEGFR-2的單克隆抗體ramucirumab可顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌一線治療失敗后的總生存期（OS），表明VEGFR-2通路是進(jìn)展期胃癌的重要治療靶點(diǎn)。（三）細(xì)胞靶向藥物用于亞細(xì)胞克隆、腫瘤細(xì)胞周期、腫瘤細(xì)胞代謝和亞細(xì)胞器官的醫(yī)藥產(chǎn)品統(tǒng)稱為細(xì)胞靶向藥物。意味著細(xì)胞不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性物質(zhì)，前者的目的是靶向、闡明、控制和調(diào)節(jié)作為治療策略，后者的目的是消滅腫瘤細(xì)胞。具有不同細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳特性的細(xì)胞是精確治療腫瘤的靶細(xì)胞。這些細(xì)胞類型主要包括腫瘤起始細(xì)胞（TIC）、腫瘤干細(xì)胞（CSC）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），Nvp-hsp-990是一種熱回聲蛋白90（Hp90）抑制劑，通過(guò)攻擊細(xì)胞周期抑制劑來(lái)破壞TIC；945；29481鈣通道亞基是肝臟物質(zhì)的標(biāo)志物，其抑制劑多種抗腫瘤治療產(chǎn)生了耐藥性，針對(duì)CSCs的抗腫瘤治療具有廣闊的前景。（四）免疫靶向藥物免疫控制療法通過(guò)靶向T細(xì)胞調(diào)節(jié)途徑提高腫瘤免疫。T細(xì)胞已成為一種新的抗癌武器，這是我們?cè)谀[瘤微環(huán)境中獲得人體免疫應(yīng)答的新思路。用抗體阻斷細(xì)胞表面蛋白可以重新啟動(dòng)抗腫瘤免疫，而免疫抑制性控制抑制劑重新激活抗腫瘤免疫并促進(jìn)腫瘤治療。四、抗腫瘤靶向藥物的作用機(jī)制（一）作用于激酶激酶1、作用于酪氨酸激酶新血管的形成就是腫瘤生長(zhǎng)的大好時(shí)機(jī)。50%以上的腫瘤基因及其產(chǎn)物具有甲狀腺素活性，其功能異常導(dǎo)致腫瘤疾病的出現(xiàn)。此外，酶的異常表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管形成及抗化學(xué)藥物有關(guān)。研究可以預(yù)防或修飾選擇性蛋白抑制劑，導(dǎo)致疾病信號(hào)傳遞異常，被認(rèn)為是一種很有前途的藥物開(kāi)發(fā)途徑。因此，VEGF受體（VEGFR）是近年來(lái)研究最多、最早的抗癌靶點(diǎn)之一。其中，樂(lè)伐替尼具有I型和II型結(jié)合特性，中國(guó)也針對(duì)這一目標(biāo)申報(bào)了一批醫(yī)藥產(chǎn)品，并在2013年納入了自主研發(fā)的概念。因此，尋找高選擇性、低毒的VEGFR抑制劑已成為一種研究趨勢(shì)。Meth（c-met）是唯一已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）接收器，2015年，一項(xiàng)研究表明聯(lián)合應(yīng)用VEGFR2抑制劑cadozinib可克服ros1獲得性突變引起的克霉素耐藥性，幾種c-甲基抑制劑，如voritinib，已被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)。2、作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶MEK是MAPK途徑的另一種測(cè)量方法，是一種罕見(jiàn)的雙特異性激酶，MEK抑制劑比RAF抑制劑具有更高的選擇性，因?yàn)樗鼈儾皇歉?jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑，因此具有很高的特異性。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了B-Raf-darafenib抑制劑和MEK-triminib抑制劑的聯(lián)合策略，以克服B-Raf抑制劑在6個(gè)月后的耐藥性。在腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞周期素依賴激酶（CDKs）活性增加，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控、遺傳不穩(wěn)定和染色體不穩(wěn)定。因此，CDKs被認(rèn)為是治療腫瘤和其他增殖性疾病的良好靶點(diǎn)紊亂。2015年，Palbocyclelib被用于治療乳腺癌，它可以通過(guò)使用ATP結(jié)合來(lái)抑制CDK。3、作用于脂質(zhì)激酶PI3K能催化質(zhì)膜附近磷脂酰肌醇的生成。磷脂酰肌醇與PK1和AktPH域結(jié)合并轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上，從而控制轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞周期和凋亡等生物學(xué)效應(yīng)。因此，合理地聯(lián)合應(yīng)用PI3K抑制劑是臨床用藥的必要條件。（二）作用于免疫檢查點(diǎn)作為一種重要的抗免疫抑制劑，程序性死亡受體（PD-1）是目前研究的熱點(diǎn)之一?；頣細(xì)胞的表面受體細(xì)胞主要是從活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞中提取出來(lái)的。微腫瘤環(huán)境可導(dǎo)致T細(xì)胞濾過(guò)和過(guò)度使用PD-1分子誘導(dǎo)。兩組腫瘤細(xì)胞過(guò)度暴露導(dǎo)致腫瘤微粒體中PD-1信號(hào)持續(xù)激活，導(dǎo)致T細(xì)胞降解或反應(yīng)停止。目前，許多冷凍PD-1和PD-L1產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)發(fā)或獲準(zhǔn)銷售。組蛋白乙?；缚纱呋M蛋白氨基端特定賴氨酸殘基上乙?；南?。染色質(zhì)被強(qiáng)烈分解并抑制基因轉(zhuǎn)錄。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞全基因組組蛋白乙?；秸w下降，提示HDAC可能是腫瘤治療的主要靶點(diǎn)。目前市場(chǎng)上有五種HDAC抑制劑，其中十多種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAPR)具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整、促進(jìn)DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、維持基因組穩(wěn)定等重要功能。例如，PARP-1對(duì)單鏈DNA進(jìn)行手術(shù)。PARP抑制劑可以有效干擾細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)工作，并且能夠很好地誘發(fā)單一物質(zhì)的抗腫瘤活性。2014年末，奧拉帕尼獲批上市，這給患卵巢癌的女性帶來(lái)了“福音”。但由于PARP抑制劑也會(huì)干擾普通細(xì)胞的DNA修復(fù)工作，所以其副作用依舊需要觀察一段時(shí)間。腫瘤干細(xì)胞具備很強(qiáng)的再生能力，干細(xì)胞有的特性它都具備，比如說(shuō)再生能力和分化能力，這是腫瘤失敗的主要原因。（三）作用于其他靶點(diǎn)組蛋白脫乙?；?HDACs)可以催化組蛋白氨基端輕殘基中乙酰基的去除,導(dǎo)致染色質(zhì)濃密卷曲,抑制基因操縱。增加表明腫瘤細(xì)胞全基因組乙酰化水平總體上降低,說(shuō)明HDAC可能是重要的癌癥,目前市場(chǎng)上已投放5種HDACs抑制劑,PARP抑制劑可通過(guò)合成殺傷作用抑制單鏈DNA損傷的修復(fù),發(fā)揮單一的抗腫瘤藥物活性。Olaparib是一種具有代表性的物質(zhì),于2014年12月被批準(zhǔn)上市,這給晚期卵巢癌患者帶來(lái)了好消息。然而,PARP抑制劑也可能抑制正常細(xì)胞的DNA修復(fù)功能,但其長(zhǎng)期的副作用應(yīng)觀察。此外,CSC具有獨(dú)特的微環(huán)境,對(duì)維持CSC和促進(jìn)分化腫瘤細(xì)胞的逆向分化起著重要作用,阻斷這一過(guò)程是癌癥防治的一個(gè)重要方向。五、靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)靶向性抗腫瘤藥物雖然不具備細(xì)胞毒性作用，但由于分子靶向藥物的制造過(guò)程和靶點(diǎn)的非特異性分布，不能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生充分的選擇性作用，而且由于個(gè)別人為因素，目前仍存在皮膚毒性、胃腸毒性、心血管毒性等常見(jiàn)副作用和一些嚴(yán)重的罕見(jiàn)副作用。分子靶向抗腫瘤藥物的常見(jiàn)副作用主要包括胃腸道毒性、皮膚毒性和心血管毒性三個(gè)方面。（一）消化道毒性反應(yīng)這類反應(yīng)的癥狀與傳統(tǒng)化療方式引起的癥狀相似，包括惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等癥狀，但發(fā)病率和嚴(yán)重程度均低于傳統(tǒng)化療，多數(shù)為1-2級(jí)，多數(shù)患者對(duì)該現(xiàn)象無(wú)不耐受性。（二）皮膚毒性反應(yīng)皮膚毒性是常見(jiàn)于表面皮生長(zhǎng)因子的受體（EGFR）分子靶向抗腫瘤藥物，包括單克隆抗體，主要用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，最常見(jiàn)的癥狀是瘙癢，如皮疹（如西妥昔單抗）、足部綜合征（如卡培他濱）、脫發(fā)和色素沉著。（三）心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)心血管毒性主要表現(xiàn)為心肌梗死、高血壓、缺血性腦?。ㄈ缋野彼峒っ敢种苿〢cetinib），心律失常和心電圖Q-T抑制機(jī)制，在此類反應(yīng)中，靶向抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤發(fā)生的影響大于靶向抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤的作用。（四）肝毒性反應(yīng)肝臟是大多數(shù)靶向藥物代謝的地方，膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎是肝毒性的特異性表現(xiàn)。在使用溴乙酰化和伊馬替尼治療的前三個(gè)月，轉(zhuǎn)氨酶通常會(huì)升高，轉(zhuǎn)氨酶從3級(jí)升高到4級(jí)是1%至1.5%厄洛替尼、吉非替尼和肝中產(chǎn)生堿性煙。它在膽汁中被代謝和排泄，肝損傷在治療期間可能發(fā)生。六、前景與展望抗腫瘤治療的主要目標(biāo)無(wú)疑是抗腫瘤靶向藥物的開(kāi)發(fā)。雖然單克隆抗體已成為治療癌癥的常用藥物，但仍有發(fā)展空間。通過(guò)直接攻擊腫瘤細(xì)胞、改變宿主免疫反應(yīng)、轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞毒分子和重新啟動(dòng)細(xì)胞免疫，可以找到更好的抗體。RNA-Oncomir抑制劑是一種很有前途的癌癥治療策略?；谧饔媚繕?biāo)的分類方法不僅目標(biāo)明確，而且作用機(jī)理明確，為臨床腫瘤學(xué)家選擇靶向藥物提供了有益的指導(dǎo)。對(duì)靶向性藥物作用機(jī)制的廣泛識(shí)別包括靶點(diǎn)、作用分子和調(diào)節(jié)分子，以及對(duì)其療效和毒性的評(píng)價(jià)，可能是未來(lái)腫瘤靶向藥物的發(fā)展目標(biāo)。通過(guò)DeMAND的方法可以解釋細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用的計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)模型，可以檢測(cè)細(xì)胞接觸靶向藥物時(shí)基因操縱的變化，為靶向藥物實(shí)現(xiàn)腫瘤精確治療提供有力保障。但必須認(rèn)識(shí)到，靶向信號(hào)通路抑制劑只能在腫瘤嚴(yán)重活化的情況下提高治療效率，而且靶向藥物的不良反應(yīng)和耐藥性也不容忽視，因此需要合理的臨床設(shè)計(jì)加以證明。尤其是在臨床用藥過(guò)程中，要保證用藥的安全性，尤其需要藥師的參與和臨床用藥的安全性。靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)呈現(xiàn)“爆發(fā)式”的前進(jìn)，推動(dòng)了腫瘤的個(gè)性化治療，也使全球靶向藥物的市場(chǎng)規(guī)模變大，根據(jù)統(tǒng)計(jì)已經(jīng)成為近幾年的主流藥物，從抗腫瘤的藥物種類來(lái)看，靶向藥物已占據(jù)了半壁江山了。當(dāng)前不管是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)靶向藥物都是一個(gè)研發(fā)的熱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)[1]ZhongYunshuang，JiaChunyan，ZhangXinzhong，LiaoXiali，YangBo，CongYanwei，PuShaoping，GaoChuanzhu.Targetingdrugdeliverysystemforplatinum(Ⅳ)-Basedantitumorcomplexes.[J].Europeanjournalofmedicinalchemistry，2020，194.[2]楊廷，曹剛，劉媛媛，潘俊男.分子靶向抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7(31):188.[3]AiyunLiu，HuaisongWang，XiaoshuangHou，YuMa，GongjunYang，YanglongHou，YaDing.Combinatoryantitumortherapybycascadetargetingofasingledrug[J].ActaPharmaceuticaSinicaB，2020，10(4).[4]MolejonMariaI，WeizGisela，BrecciaJavierD，VaccaroMariaInes.Glycoconjugation:Anapproachtocancertherapeutics.[J].Worldjournalofclinicaloncology，2020，11(3).[5]劉紅農(nóng).腫瘤靶向藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)[J].中外醫(yī)療，2020，39(09):120-122.[6]ZhongYunshuang，JiaChunyan，ZhangXinzhong，LiaoXiali，YangBo，CongYanwei，PuShaoping，GaoChuanzhu.Targetingdrugdeliverysystemforplatinum(a￡)-Basedantitumorcomplexes[J].EuropeanJournalofMedicinalChemistry，2020(prepublish).[