2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物設(shè)計學(xué)筆試參考題庫含答案

“人人文庫”水印下載源文件后可一鍵去除，請放心下載?。▓D片大小可任意調(diào)節(jié)）2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物設(shè)計學(xué)筆試參考題庫含答案“人人文庫”水印下載源文件后可一鍵去除，請放心下載！第1卷一.參考題庫(共75題)1.哪個藥物是選擇性磷酸二酯酶V（PDE-5）抑制劑（）A、arofyllineB、己酮可可堿C、茶堿D、西地那非E、維拉帕米2.舉例說明拼合原理。3.建立QSAR方程的關(guān)鍵是什么？應(yīng)注意哪些問題？4.青霉素的抗菌作用是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的（）生成共價鍵。5.骨架遷越的含義及在藥物設(shè)計中的應(yīng)用？6.影響藥物生物活性的立體因素包括（）A、立體異構(gòu)B、旋光異構(gòu)C、順反異構(gòu)D、構(gòu)象異構(gòu)E、互變異構(gòu)7.下列不正確的說法是（）A、前藥進(jìn)入人體后無需轉(zhuǎn)化為原藥在發(fā)揮作用B、靶向藥物是軟藥的一種特殊形式C、孿藥分子常?？僧a(chǎn)生明顯的協(xié)同作用D、孿藥實際上就是軟藥E、酯化修飾是前藥和軟藥設(shè)計時常采用的手段8.非共價鍵結(jié)合的酶抑制劑以不同的動力學(xué)過程與靶酶結(jié)合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆結(jié)合B、緩慢結(jié)合C、不可逆結(jié)合D、緊密結(jié)合E、緩慢-緊密結(jié)合9.理想的藥物靶點應(yīng)具有哪些特點？10.簡述軟類似物的設(shè)計原理。11.下列抗病毒藥物中，哪種屬于無環(huán)核苷磷酸酯類化合物（）A、泛昔洛韋B、噴昔洛韋C、更昔洛韋D、阿昔洛韋E、西多福韋12.簡述藥物發(fā)現(xiàn)的基本階段。13.docking步驟是什么？14.快速可逆抑制劑中既與酶結(jié)合，由于酶-底物復(fù)合物結(jié)合的抑制劑被稱為（）A、反競爭抑制劑B、競爭性抑制劑C、非競爭性抑制劑D、多靶點抑制劑E、多底物類似物抑制劑15.簡述藥動性優(yōu)化的途徑。16.化合物親脂能力的弱化一般伴隨著代謝清除率的（）17.（）用于評價化合物通過生物膜的能力，是口服藥物生物利用度高低的決定因素之一。18.先導(dǎo)物優(yōu)化的方法主要有哪些？19.下列哪項不是從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計方法（）A、片段生長法B、片段連接法C、片段自組裝法D、片段拆分法20.簡述機(jī)制性靶點的優(yōu)點。21.簡述化合物的三個來源。22.簡述藥用酶抑制劑應(yīng)具備的條件。23.有關(guān)甲氨蝶呤的描述，正確的是（）A、葉酸的抑制劑B、二氫葉酸還原酶抑制劑C、結(jié)構(gòu)中含有谷氨酸部分D、屬于抗代謝藥物E、影響輔酶Q的生成24.下列抗病毒藥物中，哪種屬于堿基修飾的核苷類似物（）A、阿巴卡韋B、拉米夫定C、去羥肌苷D、利巴韋林E、阿昔洛韋25.簡述基于靶點藥物設(shè)計的主要任務(wù)。26.類似物設(shè)計的常用途徑不包括（）A、生物電子等排取代B、環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）C、烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體D、調(diào)節(jié)藥物所處溶劑的PH27.底物或抑制劑與酶活性位點的作用包括（）A、靜電作用B、范德華力C、疏水作用D、氫鍵E、陽離子-pi鍵28.結(jié)晶篩選不僅可以檢測片段是否（），而且還能精確地檢測出結(jié)合在靶蛋白的（）29.簡述鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)。30.（）是治療老年癡呆的重要靶點。A、神經(jīng)氨酸酶抑制劑B、乙酰膽堿酯酶抑制劑C、尿激酶抑制劑D、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑31.固相上進(jìn)行的組合合成反應(yīng)需要的條件有（）A、載體B、連接載體C、反應(yīng)底物的連接基團(tuán)D、相應(yīng)的從載體上解離產(chǎn)物的方法E、樹脂32.簡述藥物在體內(nèi)的ADME過程。33.簡述靶點發(fā)現(xiàn)的確證的步驟。34.簡單說明先導(dǎo)物優(yōu)化的基本原則。35.肽分子中使原子或原子團(tuán)結(jié)合在一起的力是（）A、共價鍵B、非共價鍵C、非極性鍵D、極性鍵36.電子等排原理的含義包括（）A、外電子數(shù)相同的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)B、分子組成相差CH2或其整數(shù)被的化合物C、電子等排在分子大小、分子形狀、電子分布、脂溶性、pKa、化學(xué)反應(yīng)、氫鍵形成能力等方面全部或部分具有相似性D、電子等排置換后可降低藥物的毒性E、電子等排體置換后可降低藥物的毒性37.組合庫的構(gòu)建方法通常分為（）和（）38.過渡態(tài)類似物抑制劑39.舉例說明結(jié)構(gòu)優(yōu)化法。40.類肽設(shè)計的重要方法是（）41.組合化學(xué)的基本特點是什么？42.下列藥物中，哪些屬于嘧啶類抗腫瘤藥物（）A、clofarabineB、tegafurC、gemcitabineD、capecitabineE、cisplatin43.（）是對已有化合物進(jìn)行體外隨機(jī)篩選的一種方法。44.簡要說明前藥的應(yīng)用利用前藥原理設(shè)計改善體內(nèi)藥物動力學(xué)特征的方法有哪些。45.藥物與受體相互作用的本質(zhì)是什么？46.簡述二態(tài)模型的占領(lǐng)－活化學(xué)說的基本要點。47.寫出二進(jìn)制半照法經(jīng)4步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程。48.簡述類似物設(shè)計的常用途徑。49.母體藥物中可用于前藥設(shè)計的功能基不包括（）A、-O-B、-COOHC、-OHD、-NH2E、上述所有功能基50.LNA又稱鎖核酸，它是鎖定核酸的哪部分構(gòu)象（）A、堿基B、糖環(huán)C、磷酸二酯鍵D、堿基與糖環(huán)E、整個核酸鏈51.藥物的受體相互作用的動力學(xué)說有哪幾種？52.簡述幾種主要的藥物篩選方法。53.天然活性肽的缺陷是什么？54.簡述Hansch法的具體步驟。說明其限制。55.質(zhì)譜檢測技術(shù)分為非公價結(jié)合法和共價結(jié)合法。（）是非共價結(jié)合檢測的代表方法，（）是共價結(jié)合檢測的代表方法。56.前藥的特征有（）A、在體內(nèi)可釋放出原藥B、前藥本身沒有生物活性C、具有特定的生物活性D、是藥物的非活性形式E、母體與載體之間往往通過一個或多個連體連接57.下列抗病毒藥物中，哪些屬于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（）A、齊多夫定B、司他夫定C、拉米夫定D、阿巴卡韋E、去羥肌苷58.基于糖環(huán)修飾的核苷類抗病毒藥物具有什么結(jié)構(gòu)特征？它們的主要作用機(jī)制是什么？59.G-蛋白偶聯(lián)受體的主要配體有（）A、腎上腺素B、多巴胺C、趨化因子D、維生素E、胰島素60.臨床上治療HIV-1感染藥物的作用靶點有（）A、逆轉(zhuǎn)錄酶B、異構(gòu)酶C、連接酶D、整合酶E、蛋白酶61.小分子藥物利用哪幾種方式與核酸結(jié)合。62.在設(shè)計和合成哺乳動物的多種酶的競爭性抑制劑研究中常出現(xiàn)的問題是什么？試分析其產(chǎn)生的原因。63.生物信息的特征分別是（）、（）、（）、（）64.影響物質(zhì)透過生物膜的兩種重要性質(zhì)是（）、（）65.NNRTIs是一類中藥的抗HIV感染藥物，具有半衰期長、吸收好、高效低毒、副作用小等優(yōu)點，但不包括下列特點的哪一項（）A、與酶的變構(gòu)區(qū)域作用，細(xì)胞毒性很小，RT的非競爭性抑制劑B、結(jié)構(gòu)上各不相同C、不易產(chǎn)生耐藥性D、對HIV-1顯示較高的特異性66.簡述基于靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的類型。67.下列哪些是化學(xué)信號分子（）A、神經(jīng)遞質(zhì)類B、氨基酸類C、內(nèi)分泌激素類D、局部化學(xué)介導(dǎo)因子E、維生素類68.凡是由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)，稱為（）69.組合庫的構(gòu)建方法之一的平行法不包括以下哪一項（）A、多針法B、茶葉袋法C、點陣法D、裂分法70.具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的生物活性肽有（）A、腦啡肽B、催產(chǎn)素C、加壓素D、心房肽E、內(nèi)皮素71.軟類似物設(shè)計的基本原則是（）A、整個分子的結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)物差別大B、軟類似物結(jié)構(gòu)中具很多代謝部位C、代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性D、易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位E、軟類似物易代謝部分的代謝是藥物失活的唯一或主要途徑72.簡述前藥的設(shè)計原則。73.簡述酶的激活方式。74.簡述基于核酸代謝機(jī)理的藥物設(shè)計。75.環(huán)丙沙星的作用靶點是（）A、二氫葉酸還原酶B、二氫葉酸合成酶C、DNA回旋酶D、胸苷脫氨基酶E、蛋白質(zhì)合成第2卷一.參考題庫(共75題)1.通常前藥設(shè)計用于（）A、增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑B、提高穩(wěn)定性，延長作用時間C、掩蔽藥物的不適氣味D、提高藥物在作用部位的特異性E、改變藥物的作用靶點2.設(shè)計“Me?Too藥物”主要有哪些策略和方法？3.生物大分子結(jié)構(gòu)方面的特征和共性是什么？其功能方面的特征和共性有哪些？4.肽分子相互作用的本質(zhì)為非共價鍵作用，包括有（）、（）、（）是由肽鍵和側(cè)鏈上特定基團(tuán)的性質(zhì)所決定，對維持多肽或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能起重要的作用。5.生物靶點可分別以（）、（）、（）、（）為靶點進(jìn)行分類。6.不屬于抗腫瘤藥物作用靶點的是（）A、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶B、微管蛋白C、胸腺嘧啶合成酶D、乙酰膽堿酯酶E、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子7.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（）A、計算機(jī)虛擬篩選B、初篩和復(fù)篩C、深入篩選D、確證篩選8.基于片段分子設(shè)計的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點？9.一般來說，兩個mmol級活性的片段能夠連接或融合為一個（）級的新化合物，這種現(xiàn)象稱為“加和效應(yīng)”。A、mmolB、nmolC、μmolD、mol10.引起藥物毒性的因素有哪些？11.生物前體藥物的活化方法不包括（）A、硝化活化B、氧化活化C、還原活化D、消除活化12.（）是嘧啶生物合成的重要中間體。A、天冬氨酸B、氨甲酰磷酸C、乳清苷酸D、谷氨酰胺13.簡述核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。14.下列哪個不是反義藥物與傳統(tǒng)藥物的區(qū)別（）A、特異性較強(qiáng)B、信息量較大C、反義藥物以核酸為靶點D、副作用可能較多15.20世紀(jì)中葉至今屬于（）A、天然藥物原始發(fā)現(xiàn)時期B、天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)時期C、化學(xué)合成藥物發(fā)現(xiàn)時期D、藥物設(shè)計時期16.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)。A、米式方程B、米歇爾方程C、Hansch方程D、Whitney方程17.非經(jīng)典生物電子等排體有哪些類型，舉例說明。18.hERG通道阻滯劑的共性結(jié)構(gòu)特征不包括（）A、一個堿性氮離子B、親脂性較強(qiáng)C、缺乏陰離子基團(tuán)D、一個酸性離子19.簡述QSAR基本過程。20.下列特征中，與已上市的6個蛋白酶抑制劑不符的是（）A、HIV天冬氨酰蛋白酶（aspartyl?protease）抑制劑B、過渡態(tài)類似物C、類肽類似物D、非共價結(jié)合的酶抑制劑E、共價結(jié)合的酶抑制劑21.125D是哪類核受體的拮抗劑（）A、PRB、ARC、RXRD、PPAR（gamma）E、VDR22.簡述拼合原理的要點。23.一般來說，將先導(dǎo)化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會伴隨著化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不變D、先升高后降低24.簡述基于類藥性的藥物設(shè)計策略。25.固相載體的基本要求是什么？26.關(guān)于活性位點分析的說法正確的是（）A、活性位點分析是進(jìn)行全新藥物設(shè)計的基礎(chǔ)B、一般應(yīng)用簡單的分子或碎片做探針C、GOLD是常用的活性位點分析方法D、屬于基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法27.點陣法是以（）為固相載體的合成技術(shù)。A、纖維素制片B、聚苯乙烯二酯C、聚乙烯小棒D、以上答案均不正確28.新藥臨床前安全性評價的目的（）A、確定新藥毒性的強(qiáng)弱B、確定新藥安全劑量的范圍C、尋找毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性D、為藥物毒性防治提供依據(jù)E、為開發(fā)新藥提供線索29.為什么有些競爭性抑制劑在體外有效，而在體內(nèi)無效或效果很低？30.軟藥設(shè)計的基本原則是什么？31.酶的激活作用不包括以下（）A、酶原的激活B、酶的變構(gòu)激活C、酶的共價修飾激活D、酶的活性位點激活32.前藥設(shè)計的目的不包括下列哪項（）A、促進(jìn)藥物吸收B、提高藥物在作用部位的特異性C、遮蔽藥物的不適氣味D、為了降低成本33.電噴霧電離質(zhì)譜是（）檢測的代表方法。A、共價結(jié)合B、非共價結(jié)合C、離子結(jié)合D、非離子結(jié)合34.可逆性抑制劑有那些類型？有什么特點？35.簡述先導(dǎo)物的主要來源。36.下列哪一項不是基于片段分子設(shè)計的研究方法（）A、片段庫的建立B、片段庫的篩選C、片段庫的檢測D、結(jié)構(gòu)信息的確定37.以下哪一結(jié)構(gòu)特點是siRNA所具備的（）A、5’-端磷酸B、3’-端磷酸C、5’-端羥基D、一個未配對核苷酸E、單鏈核酸38.簡述基于癥狀途徑的藥物設(shè)計的主要步驟。39.（）技術(shù)是研究分子結(jié)構(gòu)最有效和最精準(zhǔn)的方法。A、離子共振技術(shù)B、磁共振技術(shù)C、質(zhì)譜技術(shù)D、X-射線單晶衍射技術(shù)40.什么是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計？什么是基于機(jī)理的藥物設(shè)計？二者各有什么優(yōu)缺點？它們都被稱作什么？41.可逆抑制劑與不可逆抑制劑的區(qū)別是什么？42.Ludi屬于全新藥物設(shè)計的哪種設(shè)計方法（）A、模板定位法B、分子碎片法C、原子生長法D、從頭計算法43.化學(xué)基因組學(xué)有正向化學(xué)基因組學(xué)和（）44.（）能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放。45.根據(jù)化合物庫的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？46.組合化學(xué)的目的是通過（）發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物或者對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。47.青霉素類抗生素海他西林制成前藥的目的是（）A、提高藥物在作用部位的特異性B、提高穩(wěn)定性延長作用時間C、增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑D、為了降低成本48.多肽有三種不同形式（）、（）、（）49.對天然結(jié)構(gòu)的反義核酸進(jìn)行化學(xué)修飾的意義何在？化學(xué)修飾途徑主要有哪些？50.簡要說明前藥的作用機(jī)制和類別，前藥設(shè)計的目的是什么？51.簡述篩選的主要內(nèi)容。52.簡述肽擬似物的設(shè)計原理及方法。53.根據(jù)已有的知識，論述從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計方法并解釋各類方法的原理。54.第一個用于艾滋病及其相關(guān)癥狀的治療藥物是（）A、lamivudineB、zidovudineC、zalcitabineD、nevirapineE、T-2055.藥物在體內(nèi)的代謝包括哪些途徑，生物轉(zhuǎn)化過程中主要的反應(yīng)有哪些？56.下列說法錯誤的是（）A、進(jìn)行分子能量最小化可以得到其最低能量構(gòu)象B、構(gòu)建藥效團(tuán)需要應(yīng)用構(gòu)象搜索方法找到一系列低能構(gòu)象C、找到最低能量構(gòu)象就是需要的藥效構(gòu)象D、蛋白質(zhì)大分子能量優(yōu)化一般應(yīng)用分子力學(xué)法57.從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計方法主要分為以下三種：（）、（）片段融合、（）58.舉例說明作用于RAS中不同靶點的藥物設(shè)計實例？59.氨芐西林口服生物利用度查，克服此缺點的主要方法有（）A、側(cè)鏈氨基酯化B、芳環(huán)引入疏水性基團(tuán)C、2-位羧基酯化D、芳環(huán)引入親脂性基團(tuán)E、上述方法均可60.針對肽的一級結(jié)構(gòu)的改造方法有哪幾種？61.哌氨托美丁制成前藥的目的是（）A、提高患者的依從性B、提高藥物在作用部位的特異性C、延長作用時間D、促進(jìn)藥物吸收62.塞來昔布（celecoxib）等昔步類藥物胃腸道不良反應(yīng)低的原因在于（）A、選擇性地抑制COX-2B、治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎C、選擇性地抑制COX-1D、有效地抗炎鎮(zhèn)痛E、阻斷前列腺素的合成63.下列不屬于肽鍵（酰胺鍵）的電子等排體的是（）A、亞甲基醚B、氟代乙烯C、亞甲基亞砜D、乙內(nèi)酰胺E、硫代酰胺64.比較三種可逆性酶抑制劑的特點。65.鈦二級結(jié)構(gòu)的模擬結(jié)構(gòu)不包括（）A、α-螺旋模擬物B、β-螺旋模擬物C、β-轉(zhuǎn)角模擬物D、β-折疊模擬物66.組合化學(xué)方法所合成的化合物應(yīng)具有哪些特性（）A、多樣性B、獨(dú)特性C、在親脂性、電性以及空間延展性等有差異D、氫鍵E、離子鍵67.廣義來講，任何帶有（）的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作為氫鍵受體。A、正離子B、自由基C、孤對電子68.舉例說明軟藥設(shè)計原理。69.下列屬于鈣拮抗劑的藥物有（）A、硫氮卓酮B、尼莫地平C、伐地那非D、普尼拉明70.肽的二級結(jié)構(gòu)的分子模擬包括（）A、alpha-螺旋模擬物B、beta-折疊模擬物C、beta-螺旋模擬物D、alpha-轉(zhuǎn)角模擬物E、gamma-轉(zhuǎn)角模擬物71.舉例說明基于機(jī)理的不可逆抑制劑的特點。72.在前藥設(shè)計時一般應(yīng)考慮哪些因素？73.藥物在完成治療作用后，可按預(yù)先設(shè)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，轉(zhuǎn)化為無活性和無毒性的藥物，這種設(shè)計方法稱為（）A、前藥設(shè)計B、生物電子等排設(shè)計C、軟藥設(shè)計D、靶向設(shè)計E、孿藥設(shè)計74.五倍率法及其在藥物研發(fā)中的意義？75.簡述全新藥物設(shè)計的步驟。第1卷參考答案一.參考題庫1.參考答案：D2.參考答案：拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合解熱鎮(zhèn)痛藥。阿斯匹林分子中的羧基，口服給藥對胃粘膜有刺激性，長期使用易引起潰瘍；而對乙酰氨基酚長期用藥，易導(dǎo)致腎臟毒性。將前者分子中的羧基與后者分子中的酚羥基脫水，形成的酯化物（貝諾酯，撲炎痛），口服對胃無刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解，又重新生成兩個原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，由于給藥劑量都減少，因而降低了兩者的毒副作用。3.參考答案：要進(jìn)行定量關(guān)系研究應(yīng)具備三個起碼的條件：化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)化，就是說以數(shù)字來表示化合物的結(jié)構(gòu)；化合物的生物活性定量化，即用數(shù)字表示化合物的生物活性；一個合適的數(shù)學(xué)模型將化合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性關(guān)聯(lián)起來。4.參考答案：轉(zhuǎn)肽酶5.參考答案： 骨架遷越：由苗頭或先導(dǎo)化合物分子產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的分子，保留原有的生物活性，通過結(jié)構(gòu)骨架變換，連接適宜的藥效團(tuán)，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學(xué)內(nèi)涵和技巧。 應(yīng)用： （1）將化合物轉(zhuǎn)化成為類藥分子-----改善藥物動力學(xué)性質(zhì)； 剛-柔骨架的變換，改善藥代性質(zhì)；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結(jié)合，可改善與受體的親和力；?骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過于復(fù)雜的骨架帶來成本過高問題。 （2）創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥或IP產(chǎn)品--破專利，Me-too，Me-better。6.參考答案：A,B,C,D7.參考答案：A,B,D8.參考答案：A9.參考答案：（1）藥物作用于靶點對疾病治療的有效性。（2）中靶后引起的毒副作用反應(yīng)小。（3）便于篩選藥物的靶點成藥性。10.參考答案： A.整個分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似； B.易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影響很小，或無影響； C.易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的； D.易代謝部分是藥物失活的主要或唯一途徑； E.通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率； F.代謝產(chǎn)物無毒、低毒或無明顯的生物活性； G.代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。11.參考答案：E12.參考答案： 共包括6個階段。 基礎(chǔ)研究階段：對疾病進(jìn)行生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)致病機(jī)理確定疾病的多種靶點及相關(guān)的新化學(xué)實體（NCE）； 可行性分析：考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性及適應(yīng)市場的價格能力； 項目研究（臨床前）：以先導(dǎo)化合物為候選藥物，進(jìn)行藥學(xué)、藥理和毒理學(xué)等方面的研究，以求發(fā)現(xiàn)可進(jìn)行臨床研究的研究中新藥（IND）； 非臨床開發(fā)：是根據(jù)項目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請臨床研究的總體評價，也是一個決策過程。 臨床研究：以人體為試驗對象，確證IND的實際應(yīng)用價值，確定該IND能否被新藥審評中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場。進(jìn)行人體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ試驗。 注冊申請：臨床試驗確證有效后，進(jìn)入注冊申請階段，獲得國家法定機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，才能上市銷售。13.參考答案： 受體模型的建立；小分子庫的產(chǎn)生；計算機(jī)篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1.大分子結(jié)構(gòu)獲?。旱鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫（http：///pdb/index.html）中直接下載使用；也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得。 2.接著是結(jié)合位點的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對分子對接至關(guān)重要。 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫：二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對接程序。（劍橋小分子數(shù)據(jù)庫，MDL數(shù)據(jù)庫，天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫） 第三步，對接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。對接操作就是把每個小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理：通過計算分子的類藥性質(zhì)ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子?？梢岳靡恍┙?jīng)驗規(guī)則如“五規(guī)則”等，快速排除那些不適合進(jìn)一步藥物開發(fā)的分子。 通過以上四步處理，大部分分子從化合物庫中剔除，形成一個合理大小的化合物庫，僅對這些適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實際的生物測試。14.參考答案：C15.參考答案： 主要有兩條途徑： A.通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物藥動學(xué)性質(zhì)，包括：降低代謝清除率；改善分布容積；改善血漿蛋白結(jié)合；調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力；前體藥物。 B.通過制劑方法改善藥物藥動學(xué)性質(zhì)，如制成以下制劑：?固體分散體；包合物；乳劑及微乳；微囊與微球；納米粒；脂質(zhì)體。16.參考答案：降低17.參考答案：透膜性18.參考答案：通常用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進(jìn)行替換，前藥設(shè)計，軟藥設(shè)計，定量構(gòu)效關(guān)系研究。19.參考答案：D20.參考答案：基于機(jī)制性靶點的藥物設(shè)計避免了單基因引起某種疾病的局限性，可以更廣泛地進(jìn)行應(yīng)用。21.參考答案： ①?天然產(chǎn)物的提取物； ②?通過組合化學(xué)合成的化合物，常以化合物組合庫的形式提供； ③?各研究機(jī)構(gòu)合成積累的庫存化合物。22.參考答案： ①結(jié)構(gòu)應(yīng)與底物E或反應(yīng)中間物甚至產(chǎn)物相似，以便通過與底物相似的方式與酶結(jié)合； ②抑制劑必須到達(dá)作用部位（靶酶），且在那里要維持?一定的濃度； ③抑制劑應(yīng)用具有特異性，即其作用僅限于靶酶，不過設(shè)計僅抑制某種靶酶的專一性抑制劑較困難。23.參考答案：A,B,C,D24.參考答案：D25.參考答案： 主要任務(wù)： ①發(fā)現(xiàn)和確證靶點的研究； ②針對已經(jīng)確證的靶點進(jìn)行藥物設(shè)計。26.參考答案：D27.參考答案：A,B,C,D,E28.參考答案：結(jié)合；具體位置29.參考答案： 1.細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大； 2.鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結(jié)合。30.參考答案：B31.參考答案：A,B,C,D,E32.參考答案：物或制劑給藥后，通過吸收由給藥部位進(jìn)入體循環(huán)，經(jīng)過可逆轉(zhuǎn)運(yùn)在血液、組織及器官間分布，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的pH值或腸道菌叢的作用下發(fā)生代謝，結(jié)構(gòu)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生相應(yīng)的作用后，最后排出體外。33.參考答案： ①構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及生物芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進(jìn)行分析與鑒定； ②對相關(guān)的生物分子進(jìn)行功能研究，以確定候選藥物靶點的作用； ③驗證靶點。34.參考答案： 對先導(dǎo)化合物的優(yōu)化準(zhǔn)則如下： 1.最小修飾原則： 在對先導(dǎo)物進(jìn)行改造時，一般優(yōu)先設(shè)計與先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)相近的類似物，或是結(jié)構(gòu)僅作微小變化，微小的變化可通過簡單的有機(jī)反應(yīng)來實現(xiàn)，如還原、羥基化、乙?；⑼庀w拆分、取代基變換和生物電子等排等方法得到，經(jīng)過修飾后可使生物活性增加、選擇性增加、降低毒性或副作用。最小修飾原則，方法簡單，易于成功，但往往被忽視。不被人們所重視，但在實際應(yīng)用中卻是很有利的。 2.正確利用與化合物相關(guān)的生化知識 中藥研究中的利用藥效學(xué)結(jié)果指導(dǎo)中藥有效成分的分離；對于藥物設(shè)計來說，利用藥理學(xué)的結(jié)果指導(dǎo)藥物的設(shè)計更為重要，在藥理學(xué)結(jié)果指導(dǎo)下進(jìn)行藥物設(shè)計，有助于快速發(fā)現(xiàn)問題解決問題；藥物設(shè)計和先導(dǎo)物優(yōu)化過程中，要想得到合乎要求的藥物，應(yīng)該盡早、盡可能多的利用與化合物有關(guān)的生物化學(xué)性質(zhì)。 3.結(jié)構(gòu)參數(shù)的應(yīng)用與取代基的選擇： 從化學(xué)角度考慮，一旦知道了它們的結(jié)構(gòu)參數(shù)（如電荷間距、E型還是Z型、取代基是直立鍵還是平伏鍵、取代基定位的合適程度等），在設(shè)計過程中就應(yīng)該盡可能的利用這些參數(shù)；?如果受體或酶結(jié)構(gòu)未知時，可利用對其有作用的已知活性化合物進(jìn)行比較，找出相應(yīng)的藥效團(tuán)模型并反推出受體受點的虛擬結(jié)構(gòu) 4.從經(jīng)濟(jì)角度考慮： 當(dāng)決定合成一些化合物時，應(yīng)從經(jīng)濟(jì)和快速角度考慮，選擇合成路線最簡單以及中間體易合成或者容易買到的化合物；?對于光學(xué)異構(gòu)體的藥物（包括外消旋和單一對映體），一般只有在進(jìn)行了藥理、毒理和臨床研究后才能決定哪一種更好；?如果分子中既不存在不對稱中心或不對稱面，但又有類似親和力的藥物，將會大幅度的減少研究工作量，就是說如果能夠去掉手性中心又保持活性將是最佳的設(shè)計；?即使不能去掉手性中心，先合成外消旋體，當(dāng)發(fā)現(xiàn)活性后再考慮單一異構(gòu)體問題也許是最明智的方案。一般若外消旋體沒有活性，就沒有必要進(jìn)行單一異構(gòu)體的拆分。35.參考答案：B36.參考答案：A,C,E37.參考答案：平行法；裂分法38.參考答案：酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率提高。過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。39.參考答案： 結(jié)構(gòu)的簡化（simplification?of?structure）：此法經(jīng)常用于復(fù)雜的天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物，目在于發(fā)現(xiàn)易于合成，并保持所需要的藥效的簡單結(jié)構(gòu)，具體方法是移去不屬于藥效團(tuán)的功能基團(tuán)，使合成容易同時副反應(yīng)減少。 將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物簡化，以獲得具有生物活性，結(jié)構(gòu)有簡單的化合物稱為結(jié)構(gòu)簡化。如將嗎啡結(jié)構(gòu)簡化為多種鎮(zhèn)痛片斷（如苯嗎喃和嗎啡喃部分）和最簡結(jié)構(gòu)哌替啶（度冷?。?，并得出鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)。 嗎啡→哌替啶→芬太尼 40.參考答案：通過生物等排置換法對肽骨架進(jìn)行修飾41.參考答案： 采用不同構(gòu)件同時合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對簡單，但是合成的化合物庫內(nèi)包含大量的化合物。 主要特點： A.一步生成多種產(chǎn)物。（基本特點） B.活性篩選的高通量化42.參考答案：B,C,D43.參考答案：高通量篩選44.參考答案： 前藥原理的應(yīng)用如下： 1.改善藥物在體內(nèi)的動力學(xué)特性：主要指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。通過引入親脂性基團(tuán)，改變藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋或長效化；引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變的功能基團(tuán)，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的有效血藥濃度；引入親水性載體基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑，改善生物利用度。 2.降低藥物的毒副作用：一個藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物的修飾，可通過給藥后釋放其活性形式，由于前體藥物在機(jī)體組織中不同的分布而有效地增強(qiáng)藥物的療效。修飾后可以使藥物廣泛分布，也可以減少分布，提高藥物的選擇性定位作用，大大降低了藥物的毒副作用。 3.提高藥物的選擇性，使藥物在指定的靶點釋放：利用前藥，可提高藥物部位特異性，具體做法包括：改變分子的體積、溶解度或油水分布系數(shù)、引入或除去離子基團(tuán)、改變化合物的pKa、引入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性會易變性基團(tuán)、引入可向特定組織或器官中轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。 4.改善藥物的質(zhì)量，提高患者的可接受度等：藥物的使用對象是患者，如果藥物的某些性質(zhì)不合適，如氣味難聞、太苦，或者只能注射不能口服，或者要經(jīng)常性的給藥，就會給患者帶來許多不必要的麻煩。利用前藥的方法可以解決上述問題。45.參考答案：藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-實體復(fù)合物。46.參考答案： 1.把激動劑和拮抗劑對受體的作用區(qū)別為在同一個分子上的兩個不同的作用點； 2.未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)，一種是活化態(tài)R，另一種是活化態(tài)R#，兩者間存在動態(tài)平衡； 3.激動劑對R#有較高的親和力，使平衡向生成R#方向移動，拮抗劑對R受體有較高的親和力，使平衡向R方向移動； 4.由于大分子構(gòu)象的變化，當(dāng)拮抗劑與受體結(jié)合，激動劑不能再與受體結(jié)合，反之亦然。47.參考答案： 48.參考答案： 類似物設(shè)計的常用途徑如下： 生物電子等排取代。 環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。 烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。 先導(dǎo)物分子的碎片類似物。 改變原子間的距離。49.參考答案：A50.參考答案：B51.參考答案：占領(lǐng)學(xué)說；誘導(dǎo)契合學(xué)說；變構(gòu)學(xué)說；速率學(xué)說；大分子微擾學(xué)說；二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說。52.參考答案： 主要有分子水平的藥物篩選模型、細(xì)胞水平藥物篩選模型和整體動物水平的藥物篩選模型。 其中分子水平的藥物篩選模型包括： ①受體篩選模型； ②酶篩選模型； ③核酸篩選模型； ④離子通道篩選模型等。 細(xì)胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。 整體動物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。53.參考答案： 1、不穩(wěn)定，易被酶水解； 2、選擇性差。54.參考答案： Hansch法的具體步驟如下： Step1.化合物的設(shè)計： Hansch方法只能用于同源性的定量構(gòu)效關(guān)系研究，一般是母體結(jié)構(gòu)相同只有一個部分的取代基不同的一組化合物，應(yīng)用指示變量為參數(shù)可以對在結(jié)構(gòu)上有兩、三處變化或母體結(jié)構(gòu)的生物電子等排體或構(gòu)型異構(gòu)體等進(jìn)行研究。在設(shè)計時應(yīng)首先考慮Hansch方法的應(yīng)用范圍，此外還應(yīng)考慮所設(shè)計的取代基，其物化參數(shù)，特別是疏水性參數(shù)和電性參數(shù)是否有已知數(shù)據(jù)，還需要考慮是否能夠合成等因素。 注意：化合物的數(shù)量不能太少，方程中的參數(shù)項（自變量）與數(shù)據(jù)的組數(shù)比至少為1：5；各取代基的疏水性參數(shù)、電性參數(shù)及立體參數(shù)之間不應(yīng)有明顯的共線性；取代基的物化參數(shù)應(yīng)有足夠大的變化幅度。 Step2.生物活性測定 Step3.物化參數(shù)確定： 在進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系式的導(dǎo)出前應(yīng)將所有的參數(shù)查出來或計算出來，按化合物列表，以y為生物活性，Xi為物化參數(shù)，又是自變量的數(shù)目較多而多元回歸分析程序的容量有限時，可以視情況將物化參數(shù)分成數(shù)組，分別進(jìn)行QSAR計算，例如將π、MR、σ分為一組，再把π、Es、σ分為一組。 Step4.定量構(gòu)效關(guān)系相關(guān)方程的導(dǎo)出： 1.方程的得出及檢驗：利用?“逐步回歸法”多元回歸分析等方法的軟件進(jìn)行定量構(gòu)效相關(guān)分析的計算。其中逐步回歸法可根據(jù)顯著性檢驗的F值自動篩選出最佳的相關(guān)式。?選擇參數(shù)搭配合理的，相關(guān)系數(shù)（r）最高，同時標(biāo)準(zhǔn)偏差（s）最小的方程為最佳方程。?判斷QSAR方程是否合理的另一條件是標(biāo)準(zhǔn)偏差（s）是否明顯低于測定生物活性時的實驗誤差。 2.參數(shù)數(shù)量的確定：參數(shù)項的多少，是由參與相關(guān)分析的數(shù)據(jù)組（n）決定的。一般認(rèn)為二者之比為1：5~6。 3.數(shù)據(jù)的刪除及原則：不能得到較好的相關(guān)關(guān)系（r55.參考答案：電噴霧電離質(zhì)譜；tether技術(shù)56.參考答案：A,B,D,E57.參考答案：A,B,C,D,E58.參考答案：糖環(huán)修飾最常見的方式是針對脫氧核糖的3-羥基在DNA鏈的延伸過程中的作用而進(jìn)行的。通過對3-羥基進(jìn)行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構(gòu)型修飾后，這些核苷類似物將被細(xì)胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機(jī)制是：核苷類似物發(fā)揮抗病毒活性的一個途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競爭性抑制劑，他們通過與DNA聚合酶結(jié)合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)進(jìn)行5—3的鏈的延長，因而使病毒DNA的復(fù)制被終止。59.參考答案：A,B,C60.參考答案：A,E61.參考答案：小分子藥物與DNA結(jié)合常常誘發(fā)許多生物效應(yīng)，這種結(jié)合包括共價結(jié)合和非鍵結(jié)合。共價結(jié)合包括與親核（或親電）試劑作用，DNA的烷基化、DNA的鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)等；非鍵結(jié)合包括外部靜電作用（核酸可被認(rèn)為是高度帶電的聚合電解質(zhì)，其陰離子磷酸根部分對于DNA的構(gòu)象和反應(yīng)具有明顯的影響。這種帶電荷的高聚物的構(gòu)象需要小分子沿著螺旋外部產(chǎn)生的靜電相互作用的協(xié)同作用才能穩(wěn)定存在，且這種作用是非特異性的）、嵌插結(jié)合（具有平面芳香稠環(huán)結(jié)構(gòu)的分子能夠以嵌插的方式與DNA相結(jié)合。嵌插的結(jié)果使堿基對分開，螺旋伸長大約0.34nm，螺旋的扭轉(zhuǎn)角減?。?2.參考答案： 常見問題：體外有效體內(nèi)無效 原因： 1.抑制劑沒有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)，不易穿過多種細(xì)胞膜而達(dá)到靶酶； 2.抑制劑達(dá)到靶酶只引起短暫的抑制效應(yīng)，以后由于底物的逆轉(zhuǎn)作用使抑制水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡，在這種抑制水平上不足以引起藥理效應(yīng)； 3.靶酶在代謝途徑中不是催化處于決速的步驟，不能發(fā)揮最大效率。63.參考答案：級聯(lián)反應(yīng)；網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；多樣性；可逆性64.參考答案：分子尺寸；親脂性65.參考答案：D66.參考答案： ①全新藥物設(shè)計，包括：模板定位法，原子生長法，分子碎片法，其他方法如動力學(xué)算法、基于三維結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計等。 ②基于靶點結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。67.參考答案：A,C,D68.參考答案：第一信使69.參考答案：D70.參考答案：B,C,D,E71.參考答案：C,D,E72.參考答案： ①前藥設(shè)計的階段 A.據(jù)所要克服的缺點，構(gòu)建前藥設(shè)計的策略； B.確定達(dá)到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運(yùn)效果的物化性質(zhì)； C.確定前藥的載體結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，在希望的靶器官釋放出原藥。 ②前藥應(yīng)滿足的標(biāo)準(zhǔn) A.在原藥的最適宜功能基處鍵合載體分子； B.應(yīng)當(dāng)明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理； C.前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)定量地轉(zhuǎn)化成原藥，并且轉(zhuǎn)化的速率應(yīng)足夠使在靶組織達(dá)到有效的作用濃度； D.前藥應(yīng)當(dāng)容易合成與純化； E.前藥和裂解后的載體應(yīng)無生物活性。73.參考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程； 2.酶的變構(gòu)激活 其它物質(zhì)對酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)； 3.酶的共價修飾激活 與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學(xué)修飾。74.參考答案：在核酸的代謝合成與代謝分解過程中，有許多酶參與其中，這些酶尤其是某些特異性的酶就成為藥物設(shè)計的理想靶點；同時模擬核酸代謝過程中的底物結(jié)構(gòu)，也是藥物設(shè)計的一條重要途徑。核苷或核苷酸是病毒復(fù)制過程中所必需攝取的物質(zhì)，通過對核苷結(jié)構(gòu)的改造，可以實現(xiàn)對病毒復(fù)制過程的干擾。75.參考答案：C第2卷參考答案一.參考題庫1.參考答案：A,B,C,D2.參考答案： 現(xiàn)在所說的metoo藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本質(zhì)上是一類化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實體相比，創(chuàng)新性略低。MeToo藥物的研究設(shè)計中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個方面進(jìn)行MeToo藥物的設(shè)計。 1.經(jīng)常進(jìn)行知識的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論，對新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相似甚至相反的新化學(xué)實體，用于疾病的治療。 2.在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現(xiàn)尚無專利保護(hù)的NCE，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請專利，形成自己的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。 3.對已有專利保護(hù)的新藥，要對專利進(jìn)行深入調(diào)研，研究專利保護(hù)的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新。 我們可以從以下幾個方面進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新： （1）有意識的對化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長作用時間等； （2）引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成； （3）對同一領(lǐng)域的多個專利同時進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識，將兩部分或兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個新的化合物中； （4）重視手性藥物的開發(fā)與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開來研究，有可能會得到新的“MeToo”藥物。總之，MeToo藥物的設(shè)計，要求我們隊專利進(jìn)行深入的調(diào)研，撞我基本的專利法知識，運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識，對專利已保護(hù)的化合物進(jìn)行充分的研究，以突破專利的保護(hù)，設(shè)計出結(jié)構(gòu)新穎的MeToo藥物。3.參考答案： 結(jié)構(gòu)方面： 1、具有多種單體的共聚物。包括蛋白質(zhì)多肽鏈的一級結(jié)構(gòu)、DNA和RNA多聚核苷酸鏈的一級結(jié)構(gòu)、多糖。 2、具有多層次結(jié)構(gòu)。包括蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)、DNA?和RNA的三維空間結(jié)構(gòu)。 3、生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性。包括一級結(jié)構(gòu)的改變、高級結(jié)構(gòu)的改變、結(jié)構(gòu)可變性的限度。 功能方面： 1、作用的專一性。生物大分子在機(jī)體內(nèi)行使各種各樣的功能，參加各種反應(yīng)，它們所行使的功能和參加的反應(yīng)都有高度專一性。 2、作用的配合和協(xié)調(diào)。生物大分子中的亞基之間或同一個分子中不同區(qū)域間都相互聯(lián)系，生物體內(nèi)的成千上萬的生物大分子更是相互配合，彼此統(tǒng)一。4.參考答案：鹽橋鍵；疏水作用；氫鍵5.參考答案：受體；酶；離子通道；核酸6.參考答案：D7.參考答案：A8.參考答案： 研究方法： （1）片段庫的建立 （2）片段庫的篩選 （3）結(jié)構(gòu)信息的篩選 （4）基于片段構(gòu)建新分子 優(yōu)點： （1）可以探索更為廣闊的化學(xué)空間 （2）命中率高 （3）發(fā)現(xiàn)新藥的可行性高9.參考答案：C10.參考答案： 1.靶標(biāo)毒性 2.脫靶效應(yīng) 3.活性代謝物 4.氧化應(yīng)激11.參考答案：A12.參考答案：B13.參考答案：NRTIs通過阻斷病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，使病毒失去復(fù)制的模板而起作用。它們首先進(jìn)入被感染細(xì)胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。這些三磷酸化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑，當(dāng)插入生長的DNA鏈時，可導(dǎo)致病毒DNA合成受阻，從而抑制病毒復(fù)制。這類抑制劑的不良反應(yīng)嚴(yán)重,容易使病毒產(chǎn)生抗藥性,因此與蛋白酶抑制劑聯(lián)用,常會大大延長其病毒耐藥性的產(chǎn)生,有協(xié)同效應(yīng)。14.參考答案：D15.參考答案：D16.參考答案：A17.參考答案： 非經(jīng)典生物電子等排體有三種類型，如下： 1.基團(tuán)反轉(zhuǎn)：非經(jīng)典的電子等排體與經(jīng)典的電子等排體一樣，疏水性、典型效應(yīng)和空間效應(yīng)的相似是產(chǎn)生相似生理作用的基礎(chǔ)。如-COOR與-OCOR有相似的疏水性，其空間效應(yīng)和電性效應(yīng)也相近，這種酯基倒置（基團(tuán)反轉(zhuǎn)）?？勺鳛殡娮拥扰朋w。哌替啶（鎮(zhèn)痛藥，又叫度冷丁Pethidine）和安那度爾（Anadol）具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同，但是酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。 2.環(huán)系的轉(zhuǎn)換：開環(huán)，將環(huán)打開就可得到相應(yīng)的開環(huán)化合物（open-chair?analogue，open?drug），有兩種可能使其有效：在體內(nèi)代謝酶作用下氧化或脫水成環(huán)而顯效，開環(huán)物可看作原藥的前藥（如氯胍（proguanil）體外無活性，在體內(nèi)被環(huán)化后具有活性，且半衰期延長）；開環(huán)物在體內(nèi)具有與環(huán)狀化合物類似的構(gòu)象（擬環(huán)狀化合物）。 閉環(huán)修飾開鏈結(jié)構(gòu)環(huán)合也是一個重要的修飾方法，成環(huán)后減少并限制了分子的構(gòu)象，可用其推斷藥物的活性構(gòu)象，但是也可能帶來立體異構(gòu)現(xiàn)象。由于分子的柔性，可能會產(chǎn)生多種藥理活性，成環(huán)后分子的多樣性減少，作用特異性增加，副作用相對減少，如：平喘藥麻黃素（ephedrine）成環(huán)后得到的菲蔓嗪（phenmetrazine）可產(chǎn)生新的藥理活性（抑制食欲）并沒有中樞神經(jīng)興奮活性。 麻黃素→啡蔓嗪 3.極性相似的基團(tuán)：人們在對氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中，將目光集中到具有類似極性的基團(tuán)方面，如-COOH和-SO2NHR，通過這些基團(tuán)的相互交換，尋求拮抗或類似生物活性的新的化合物。實際上極性相似的基團(tuán)有很多，可以分為羧基的等排體、酯基的替代物、酰胺以及肽類的類似物、脲以及硫脲的類似物、酚羥基的替代物等。 羧基的等排體：酸性（pKa?=?4.2~4.4）和羧陰離子的共振穩(wěn)定性是羧基的最重要的特點，許多羧基的生物電子等排體就是參考這些數(shù)據(jù)的。 羧基的生物電子等排體包括：直接衍生物如異羥肟酸（RCONHOH）、酰基氨基氰（RCONHCN）、酰基磺胺（RCONHSO2R`）；平面狀酸性雜環(huán)，如四氮唑、羥基異噁唑；非平面的硫或者磷衍生物的酸性基團(tuán)，如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、?；前返?。 例如：羧芐西林（Carbenicilin）對革蘭氏陰性菌有活性，而且在立體空間上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-內(nèi)酰胺酶降解的特點，但是其不能口服給藥，因為β-羰基酸在胃酸條件下容易脫羧生成對酸敏感的芐青霉素，但四氮唑衍生物可克服這種缺點，使活性大為提高。 α羧芐西林→α羧芐西林的四氮唑衍生物 18.參考答案：D19.參考答案： 1.收集藥理活性數(shù)據(jù)； 2.收集該類藥物有關(guān)藥學(xué)（包括藥理學(xué)和藥代動力學(xué)）方面的知識； 3.提取用于描述藥物分子性質(zhì)的參數(shù)（又常被稱為變量、變元、描述子、特征等）； 4.將收集到的化合物活性數(shù)據(jù)及提取得的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)匯集； 5.選擇適當(dāng)?shù)慕Ｊ侄危?6.建立模型，考評模型的品質(zhì)，特別注意避免過擬合現(xiàn)象； 7.模型的驗證。20.參考答案：E21.參考答案：E22.參考答案：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)調(diào)地完成治療過程。23.參考答案：A24.參考答案： 1.早期開展類藥性評價，在藥物研發(fā)早期階段就積極開展類藥性評價； 2.快速類藥性評價以及結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系分析，測量方法要求高通量、樣品用量少、成本低和速度快等； 3.并行-循環(huán)優(yōu)化策略，即先導(dǎo)化合物的生物活性、類藥性評價及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾應(yīng)同時進(jìn)行。25.參考答案： A.一般為交聯(lián)狀高分子化合物，在反應(yīng)溶劑中不溶解，但可溶脹； B.化學(xué)性質(zhì)應(yīng)該相對穩(wěn)定，在各步反應(yīng)中呈惰性，在必要的時候，可以方便地與產(chǎn)物斷開； C.具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，即抗磨、抗擠壓性能，便于快速過濾操作。26.參考答案：A,B27.參考答案：A28.參考答案：A,B,C,D,E29.參考答案： 可能存在以下原因： 1.抑制劑的油水分配系數(shù)不合適，不能穿過細(xì)胞膜達(dá)到靶酶； 2.抑制劑達(dá)到靶酶起效較短，很快達(dá)平衡，不足以引起藥理作用； 3.靶酶在代謝途徑中催化過程不處于速率決定步驟，不能發(fā)揮最大效率，對代謝過程影響不大。30.參考答案： 整個分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似； 易代謝的部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的?易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑； 通過易代謝部分的代謝附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性?代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體?軟類似物的設(shè)計從季胺鹽型表面活性劑開始的?一些陽離子表面活性劑對微生物有效，但毒性大。31.參考答案：D32.參考答案：D33.參考答案：B34.參考答案： 根據(jù)抑制劑與酶、底物的相互關(guān)系不同，又把可逆抑制劑分為兩類 1.競爭性抑制劑（competitive?inhibitors）：抑制劑與底物競爭性的結(jié)合酶的結(jié)合部位，抑制劑和底物在酶的同一位置結(jié)合。其特點為：競爭性抑制劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與底物（或中間物、產(chǎn)物）具有相似性，這種相似性不僅反映在分子大小上，而且在電荷分布上也相似，并且二者的相似程度越大，抑制劑的活性越強(qiáng)；競爭性抑制劑的作用通?？梢酝ㄟ^增大底物濃度，即提高底物的競爭能力來消除，增加底物濃度可以減輕或解除競爭性抑制劑所產(chǎn)生的作用。 2.非競爭性抑制劑（noncompetitive?inhibitors）：抑制劑不與底物競爭酶的同一結(jié)合部位，它們分別結(jié)合酶的不同位點，但是抑制劑結(jié)合后影響底物的結(jié)合或使不能進(jìn)一步的生成產(chǎn)物抑制劑與酶結(jié)合后還可與底物作用，同時酶與底物的作用后，?也可與抑制劑結(jié)合為IES，?但是IE是無催化活性的復(fù)合物，?IES也不能直接分解產(chǎn)物。非競爭性抑制作用的抑制劑與底物對酶活性中心無競爭作用，?不能用增加底物濃度的方法消除它對酶促反應(yīng)的影響。35.參考答案： 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)主要有以下四種方法： 1.已知生物活性物質(zhì)的修飾和改良： 如喹諾酮類抗菌藥物的亞砜類電子等排（flosequinan），幾乎無抗菌活性，但是卻發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，因此被用作強(qiáng)心藥。 Norfloxacin（喹諾酮類抗菌劑）→?Flosequinan（血管擴(kuò)張劑） 2.利用特定的生物學(xué)評定方法對任意選定的化合物的篩選（幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)、藥物合成中間體、組合化學(xué)）。 這其中可再分為：?廣泛篩選與偶然發(fā)現(xiàn)、徹底篩選與隨機(jī)篩選、組合化學(xué)與高通量篩選、藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物。 3.充分利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)以及偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物信息（內(nèi)源性活性物質(zhì)、藥物代謝產(chǎn)物、臨床副作用）。 包括在人體觀察到的現(xiàn)象，從動、植物、微生物中的發(fā)現(xiàn)，也就是天然產(chǎn)物中活性成分的分離。 4.以與病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識為基礎(chǔ)，對新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理設(shè)計。 主要通過研究生理機(jī)制，從生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)掘模型先導(dǎo)化合物，最近研究較為熱門的分子靶點有： A.與抗腫瘤藥物相關(guān)的靶點：?有很多新型的腫瘤藥物作用靶點，比較常見的包括與腫瘤血管生成相關(guān)的整合素、與腫瘤多藥耐藥性有關(guān)的p-糖蛋白、法尼基轉(zhuǎn)移酶等； B.與精神、神經(jīng)系統(tǒng)藥物相關(guān)的靶點：??包括促皮質(zhì)釋放因子（CRF）受體、與神經(jīng)細(xì)胞調(diào)往有關(guān)的Caspases以及聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]等； C.與代謝相關(guān)的藥物靶點：?這類靶點與許多疾病相關(guān)聯(lián)，比較重要的包括PPARs受體、FAS以及Orexins受體等。36.參考答案：C37.參考答案：A38.參考答案： A.建立疾病的模型，模擬所研究疾病的某些癥狀； B.進(jìn)行模型的確證利用臨床上對該疾病有效的藥物進(jìn)行驗證，以證明該模型的有效性； C.化合物的篩選若被篩化合物的藥效比現(xiàn)有藥物有所提高，或者兩者活性相當(dāng)，但被篩化合物的毒副作用小，則可作為先導(dǎo)物； D.最后進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化參考疾病模型篩選結(jié)果，考慮藥動學(xué)性質(zhì)和不良反應(yīng)。39.參考答案：D40.參考答案： 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（Structure-based?drug?design）?又被稱為直接藥物設(shè)計法，它最基本的要求是清楚的知道作用受體的三維空間構(gòu)型。根據(jù)受體受點的形狀和性質(zhì)要求，直接借助計算機(jī)自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子的三維結(jié)構(gòu)?；A(chǔ)是受體受點與配基之間的互補(bǔ)性。 直接藥物設(shè)計法存在的問題有： ①人體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，大部分受體結(jié)構(gòu)不知道； ②測試水平和晶體獲得受到一定的限度，現(xiàn)在能夠獲得的三維結(jié)構(gòu)有限； ③受體是嵌在細(xì)胞膜上的蛋白結(jié)構(gòu)，當(dāng)從半流態(tài)的細(xì)胞膜上分離出來以后，脫離原來的環(huán)境，其空間結(jié)構(gòu)排列發(fā)生很大的變化，很難得到真實的三維空間結(jié)構(gòu)。被成為直接藥物設(shè)計。 基于配體的藥物設(shè)計，又被稱為間接藥物設(shè)計法，是指在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用計算機(jī)技術(shù)對有活性的各種類型生物活性分子進(jìn)行計算分析，得到三維構(gòu)效關(guān)系模型，通過計算機(jī)顯示其構(gòu)象推測受體的空間構(gòu)型，并以此虛擬受體進(jìn)行藥物設(shè)計，這種方法猶如量衣裁新衣訂做服裝。41.參考答案： 兩者與酶分子作用的強(qiáng)弱有區(qū)別 可逆抑制劑（reversible?inhibitors）與酶分子之間同過非共價鍵或弱的鍵合作用而可逆性結(jié)合，這種結(jié)合可通過稀釋、透析法或凝膠過濾方法將抑制劑除去，解除對酶的抑制，恢復(fù)酶活力。抑制作用的強(qiáng)弱取決于抑制劑的濃度； 不可逆抑制劑：抑制劑通過共價鍵和酶的活性中心結(jié)合，結(jié)合比較穩(wěn)定難以通過稀釋、透析法或凝膠過濾方法將抑制劑除去，不可逆抑制劑的作用強(qiáng)度與時間相關(guān)。 二者之間沒有明顯的界限。42.參考答案：B43.參考答案：反向化學(xué)基因組學(xué)44.參考答案：鈣拮抗劑45.參考答案： （1）大范圍?多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （2）通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （3）基于已有知識進(jìn)行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物46.參考答案：生物活性篩選47.參考答案：B48.參考答案：無分支開鏈多肽；分支開鏈多肽；環(huán)狀多肽49.參考答案： 磷酸二酯鍵組成的天然的寡核苷酸易受體內(nèi)各種酶的降解，同時也難于透過細(xì)胞膜，因此對天然的寡核苷酸進(jìn)行化學(xué)修飾是提高寡核苷酸藥物的生物利用度所必需的。 反義核酸的修飾方法可歸納為： 1.磷酸二酯鍵的修飾； 2.核糖環(huán)的修飾； 3.堿基的修飾； 4.綴合物的修飾； 5.將磷酸二酯鍵和糖環(huán)骨架用肽鍵取代形成肽核酸。50.參考答案： 前藥指在體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。它可以分為以下兩類： 1.載體前藥（Carrier-lanked?prodrug