基因突變及其效應

關于基因突變及其效應第一節(jié)

基因突變第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

1、突變(mutution)

（1）染色體畸變(chromosomeaberration)，即染色體結構和數目的改變；（2）基因突變(genemutation)。突變是指遺傳物質(DNA序列)發(fā)生了改變。廣義的突變可以分為兩類：第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天狹義的突變，僅指一般的基因突變?；蛲蛔兪侵富虻暮塑账犴樞颉⒎N類和數目發(fā)生改變，僅僅涉及DNA分子中的單個堿基改變者稱為點突變(pointmutation);涉及多個堿基的還有缺失，重復和插入。第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天生殖細胞突變體細胞突變2.突變的時期第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天生殖細胞突變(germlinemutation)：突變發(fā)生在生殖細胞的DNA中。當突變的細胞形成合子的時候，這種突變就可以來傳遞給下一代。新生突變（denovomutation）：減數分裂時發(fā)生生殖腺嵌合（gonadalmosaicism）：有絲分裂時發(fā)生第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天體細胞突變(somaticmutation)：突變發(fā)生在體細胞中。突變的細胞只能在體細胞中傳遞，不能傳給下一代，如癌癥。第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天突變發(fā)生在減數分裂的不同時期，例如精原（卵原）母細胞、初級性母細胞、或者次級性母細胞，其產生突變的生殖細胞的數目是不同的。生殖細胞突變的頻率比體細胞突變的頻率高，主要是因為生殖細胞在減數分裂時對外界具有較高的敏感性。第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（1）自發(fā)突變:由于自然界中誘變劑的作用，或者由于偶然的復制、轉錄、修復時的堿基錯配所產生的突變3、基因突變的誘因物理因素化學因素生物因素（2）誘發(fā)突變第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天突變熱點

(hotspotsofmutation)是指DNA分子的某些部位的突變頻率大大高于平均數，這些部位稱為突變熱點。雖然理論上來說，DNA分子的每一個堿基都可以發(fā)生突變，但是實際上并非如此，因為有突變熱點的存在，說明突變的部位并不是完全隨機分布的。

突變熱點第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)、基因突變的類型和遺傳效應第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天生物各世代以相對穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變稱為靜態(tài)突變（staticmutation）。突變頻率一般在10-6左右。根據突變涉及DNA序列中核苷酸的多少，可分為點突變（pointmutation）和片段突變（fragmentmutation）一靜態(tài)突變第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天同義突變錯義突變無義突變終止密碼突變剪切位點突變調控序列突變堿基替換小的插入/缺失缺失重復重排（-）點突變（二）片段突變第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天堿基替換:指一個堿基對被另一個不同的堿基對所替換，為DNA分子中單個堿基的改變。轉換(transition)：同類堿基之間的替換，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。顛換(tranversion)：不同類堿基之間的替換，即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。（一）堿基替換第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天由此可以產生4種不同的轉換和8種不同的顛換。但是自然界中的突變，轉換多于顛換。堿基突變會導致蛋白質一級結構中氨基酸組成的改變而影響蛋白質和酶的生物活性及其功能。第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)可出現的效應：

由于密碼子具有兼并性，因此，單個堿基置換后，使mRNA上改變后的密碼子與改變前的密碼子所編碼的氨基酸保持不變，肽鏈中出現同一氨基酸。故同義突變并不產生突變效應。（1）同義突變

（same-senseorsynonymousmutation

）第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天DNA中：GCGCCAmRNA中：CGCCGU

轉錄精氨酸精氨酸翻譯第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)可出現的效應：

指DNA分子中核苷酸置換后改變了mRNA上的遺傳密碼，從而導致合成的多肽鏈中的一個氨基酸被另一個氨基酸所取代，這種突變稱為錯義突變。此時在該氨基酸前后的氨基酸不改變，錯義突變的結果可以使多肽鏈喪失原有功能。（2）錯義突變(missensemutation)第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙賴亮賴脯UAUGCCACAUUGAAACCA酪丙蘇亮賴脯正常順序突變后的順序第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天某些類型的人血紅蛋白分子異常都是由錯義突變引起。例：正常血紅蛋白β鏈的第6位氨基酸

GAA或GAG→GUA或GUG

谷氨酸纈氨酸

HbAHbS

（導致鐮形細胞性貧血）

第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天單個堿基置換導致編碼正常氨基酸的密碼子被替換為終止密碼子（UAG、UAA、UGA），這種突變稱為無義突變。多肽鏈將提前終止合成，形成一條不完整的多肽鏈，所產生的蛋白質（或者酶）大都失去活性，或者喪失正常功能。（3）無義突變(non-sensemutation)堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)可出現的效應：

第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天DNA鏈：TTCATAGTGAUUmRNA鏈：

AAGUAUCACUAA

賴酪

組終止

DNA鏈：TTCATTGTGAUUmRNA鏈：

AAGUAA

賴終止第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天當DNA分子中的一個終止密碼發(fā)生突變，成為編碼氨基酸的密碼子的時候，多肽鏈的合成將繼續(xù)進行下去，肽鏈的延長直至遇到下一個終止密碼子方才停止，因而形成了延長的異常肽鏈，這種突變稱為終止密碼突變。（4）終止密碼突變

(terminationcodonmutation)第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天剪切位點GT-AG中的任一堿基發(fā)生置換而導致剪輯和加工異常，不能形成正確的mRNA分子。（5）剪切位點突變

(Splice-sitemutation)第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天GT-----AGPromoterExon1Intron1Exon2Intron2Exon3E1E2E3基因前RNA轉錄本成熟RNA

轉錄單位

E1E2E3

E1E2E3切除切除

接合

剪切Transcription剪切點GT----------AGGU-

----------AGGU-----AGGU----------AGGU-----AG第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（6）調控序列突變

(RNAprocessingmutation)指影響轉錄因子結合、轉錄調控和其他基因表達問題的基因突變，主要發(fā)生于啟動子、增強子、沉默子內等。β珠蛋白基因5’啟動子或3’非翻譯區(qū)的突變，會導致β珠蛋白mRNA的成熟及加工后產物數量急劇下降。第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

Crigler-NajjarSyndromeIII

該疾病主要表現為先天性黃疸，原因是肝葡萄糖醛酰轉移酶缺乏，血中膽紅素增高。如果用苯巴比妥可以誘導此酶活性升高，黃疸消失。這說明酶的結構基因沒有發(fā)生改變。所以認為是基因的調節(jié)失控所致。第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（二）小的插入/缺失（indels）

也稱移碼突變(frame-shiftmutation)

是指DNA分子中插入或缺失一個或幾個堿基對，從而使該堿基下游的三聯體密碼的組合發(fā)生改變，進而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。移碼突變造成的肽鏈延長或者縮短，取決于移碼后終止密碼子推后或者提前出現。第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天CATTGGGACACCTGTACCAGTAACCCTGTGGACATGGT

CAT

AT

TCACCTGTACCAGTA

TA

AGTGGACATGGT

CAT

TCACCTGTACCA

GTA

AGTGGACATGGT(1)(2)

正常(1)插入2對

(2)插入4對插入/缺失非3的倍數：后面整個密碼組合改變第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天插入/缺失3的倍數：多/少幾個密碼，后面不改變第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天一類介于一個或幾個堿基變異與細胞遺傳學變異之間的一大類變異，又稱結構變異，常以1Kb為界.可為缺失、重復或復雜性改變。可累及一個，多個或部分基因，也可完全位于基因外的部位.

缺失重復重排（二）、片段突變第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天動態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重復序列突變，是基因組中串聯重復的三核苷酸序列隨著世代的傳遞而拷貝數逐代累加的突變方式。二動態(tài)突變第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天脆性X綜合征（fragileXsyndrome）是一個發(fā)現由于動態(tài)突變導致的遺傳病FraX在5’端非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定的DNA序列，由（CGG）n三核苷酸重復序列構成。正常人：n=6-60前突變：n=60-200無臨床表現，攜帶者全突變：n=230以上表現出癥狀，重復越長癥狀越重。第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天脆性x綜合征中重度智力低下、頭大、方額、長臉、大耳朵、大睪丸。第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天此外還有：（CTG）n三核苷酸突變：強直性肌萎縮（CAG）n

三核苷酸突變：Huntington舞蹈癥第39頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)、基因突變的后果第40頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1.

變異后果輕微，對