納米藥物與制劑

納米藥物與制劑前言1納米（nm）=10-9米（m）1納米（nm）=10埃（Angstrom）Pharmaceutics前言納米技術(shù)（Nanotechnology）

本質(zhì)：人類按照自己的意愿直接操縱原子、分子，使其按一定的方式排布，從而制造具有特定功能新物質(zhì)的技術(shù)被國際上公認是21世紀(jì)最具前途的科研領(lǐng)域與信息技術(shù)和生物技術(shù)并列為未來經(jīng)濟的三大支柱

前言BTITNTComputer(H/W,S/W)SemiconductorMEMS,TelecommunicationInternet,Audio/VisualdisplayGenomicsProteomicsMolecularBiologyCellTechnologyTissueEngineeringNano-materialNano-structureNano-processingNano-machineBioinformaticsTelemedicineBiosensorBiochipsBioMEMSBioelectronicsBiocomputerNano-computerNano-motorNano-sensorNano-Biosensor,Nano-Biology,Nano-MedicinePOCTotalAnalysisTechnology前言納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用：臨床診斷用納米材料納米藥物載體保健品日用化學(xué)納米材料前言納米藥物

定義：實際上是納米復(fù)合材料/納米組裝體系，是按照人類意志組裝合成的納米結(jié)構(gòu)系統(tǒng)?；緝?nèi)涵：以納米顆粒以及他們組成的納米絲、管和囊為基本單元在一維、二維、三維空間組裝排列成具有納米結(jié)構(gòu)的體系現(xiàn)代藥學(xué)研究就是希望利用高科技手段，使藥物具有更多優(yōu)點，如好的穩(wěn)定性、對胃腸刺激性小、毒副作用小、藥物利用度高、可靶向給藥、有緩釋作用等—而納米藥物恰恰具有這些優(yōu)點因此，將納米技術(shù)用于藥物的研究開發(fā)將是現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展的重要方向。前言優(yōu)勢：減小粒徑、控制粒徑分布等可提高藥物溶解性，使藥物易于吸收提高療效生物利用度高靶向緩釋長循環(huán)易于透皮吸收易于穿過血腦屏障前言一般地，當(dāng)顆粒小于某一尺度時，較小顆粒的溶解度大于較大顆粒的溶解度，因此，控制藥物顆粒大小就可以控制顆粒的溶解速率許多非水溶性的藥物常做成顆粒狀可控釋放的口服藥粒，其顆粒大小是控制藥物藥理功效的關(guān)鍵由于活性成分的水溶性有限，口服后在胃腸中的停留時間內(nèi)，當(dāng)顆粒較大時，其活性成分的溶解和被人體吸收量很有限，部分或大部分活性成分通過人體代謝而排出，沒有得到有效利用一方面藥物功效不能充分發(fā)揮而延誤治療，另一方面造成了浪費前言研究表明，采用逆向蒸發(fā)-超聲法，并通過改變油相容積與油/水比例，制備出了平均粒徑為83nm、多分散系數(shù)0.445的胰島素納米脂質(zhì)體，包封率達78.5%大鼠經(jīng)灌胃給藥后未能顯示降血糖作用，但小腸給藥后0.25h血糖下降37.6%；0.5h血糖下降了89.3%，降血糖水平維持50%左右2h同法給予對照的胰島素溶液、生理鹽水和空白納米脂質(zhì)體組均無降血糖作用可見納米胰島素脂質(zhì)體可以保護胰島素在小腸中的活性并促進胰島素的吸收前言此外，另一大類藥物是氣溶膠噴霧類藥劑，如治療哮喘病的藥物，其顆粒大小是決定功效的關(guān)鍵因素，目前顆粒只達到微米級水平據(jù)統(tǒng)計，1995年1.46千萬美國人患有哮喘病，英國有300萬人患有哮喘病，新西蘭25%的人口患有哮喘病，單在治療哮喘病的藥物開支上，美國每年花費60億美元（1998年）具有一定的研究前景前言合理設(shè)計載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，必須考慮藥物的特性和載體所具有的動力學(xué)性質(zhì)新的化學(xué)物質(zhì)常用來制備有前景的藥物載體例如，M.Saffran等人提出一種經(jīng)結(jié)腸給藥的體系，在這個體系中，肽類藥物用偶氮芳香環(huán)基團交聯(lián)的聚合物進行輸送用這些聚合物包覆的肽類藥物受到保護，而免受胃腸道中酶的降解由于偶氮鍵僅被結(jié)腸里的微生物酶切斷，因而藥物隨后在大腸中釋放前言藥物納米化目前已出現(xiàn)了很好的產(chǎn)業(yè)前景國際上已有許多有關(guān)藥物顆粒納米化技術(shù)的專利報道例如，美國專利US5500224（1996年），采用油/水乳液分散法制備技術(shù)，平均粒徑為220-500nm；美國專利US5916586（1999年），采用聚合物共混加工技術(shù)來制備蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的藥物活性組分納米顆粒，其顆粒平均粒徑為200nm以下；美國專利US4826689（1989年），采用反溶劑沉淀法制備微米級藥物顆粒，以及超臨界反溶劑法制備納米顆粒技術(shù)等目前的研究大部分還處于實驗室研究開發(fā)階段，只有極少的藥物已做成納米化膠囊（數(shù)百納米尺度的直徑）作為商品出售，如美國Nexstar公司近期商品化的脂質(zhì)體納米化膠囊藥物1999年的銷售額為2000萬美元前言從納米藥物或藥物載體的制備、優(yōu)勢與應(yīng)用，作為醫(yī)學(xué)診療的輔助制劑等方面的發(fā)展來看，進展是很大并且很快的，預(yù)示出誘人的工業(yè)化前景，以及必將為人類健康關(guān)懷事業(yè)做出巨大貢獻納米科技對中藥現(xiàn)代化的推進作用也逐漸為人們所認識，關(guān)鍵是如何在藥物納米化、以及發(fā)現(xiàn)納米化所帶來的新效應(yīng)方面還亟待有所突破新型制劑技術(shù)與藥物納米化產(chǎn)生與發(fā)展、作用特點和機制1納米藥物的種類2國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀3發(fā)展前景4產(chǎn)生與發(fā)展納米粒子（Nanoparticle）：也叫超微顆粒，一般是指在1-100nm之間的粒子或微小結(jié)構(gòu)獨特性質(zhì)：（與大顆粒固體相比）表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、宏觀量子隧道效應(yīng)20世紀(jì)80年代國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)微膠囊粒徑達到納米級時，會表現(xiàn)出一些獨特的性質(zhì)原子簇宏觀物體過渡區(qū)域介觀系統(tǒng)當(dāng)藥物粒子以納米微囊形式存在時：不僅能保護藥物活性降低藥物毒性提高藥物生物利用度將其注射到靜脈中不會引起毛細管堵塞而且還具有一定肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向性用于肌肉注射時，由于藥粒小，對注射部位的刺激性也大大減小當(dāng)注射到人體特定部位可是藥物集中在此特定部位發(fā)揮藥效此后，納米載藥系統(tǒng)—藥學(xué)研究熱點近20年：取得很大進展納米藥物的作用特點和機制使用納米技術(shù)能使藥品產(chǎn)生過程越來越精細，并能直接利用原子和分子的排布制造具體特定功能的藥物決定因素重要因素制劑工藝納米化納米化改善難溶性藥物的口服吸收在表面活性劑和水等存在下直接將藥物粉碎成納米混懸劑，適合于包括口服、注射等途徑給藥，以提高吸收或靶向性通過對附加劑的選擇可以得到表面性質(zhì)不同的微粒，特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和注射給藥納米?？梢蕴岣咚幬锶艹龆龋部梢蕴岣呷芙舛?，還可以增加黏附性，形成亞穩(wěn)晶型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象等還可將難溶性藥物如阿霉素、阿糖胞苷等制成微囊或包在聚合物基質(zhì)制成納米粒，以提高生物利用度、改善療效2.靶向和定位釋藥納米粒在體內(nèi)有長循環(huán)、隱形和立體穩(wěn)定等特點，這些特點均有利于增加藥物的靶向性，是抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物的良好載體用聚山梨酯80對納米粒進行表面修飾，能突破血腦屏障，顯著提高了藥物的腦內(nèi)濃度，改善了腦內(nèi)實質(zhì)性組織疾病和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有效性口服給予納米脂質(zhì)體、聚合物納米粒，能增加其在腸道上皮細胞的吸附，延長吸收時間，增加藥物通過淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運和通過腸道Payer’s區(qū)M細胞吞噬進入體內(nèi)循環(huán)等3.延長藥物的體內(nèi)半衰期通過聚合物在體內(nèi)的降解速度所制備的長效、緩釋納米粒，能使半衰期短的藥物維持在一恒定水平，不但可以改善療效、降低毒副作用，而且可以減少患者服藥次數(shù)、增加依從性，有利于高血壓、冠心病和糖尿病等疾病的治療生物大分子納米載體攜帶生物大分子藥物能增進其吸收、穩(wěn)定和靶向作用，并可以用于口服、注射、肺吸入等多種途徑對于口服或肺吸入的多肽藥物而言，改善納米粒的粘膜黏附性質(zhì)有助于改進療效和延長作用時間對于基因治療，納米粒不僅能穩(wěn)定基因片段，還能夠同時包合某些導(dǎo)靶片斷及其他輔助成分，提高靶向性及基因進入細胞內(nèi)的穿透性或者提高由于刺激受體產(chǎn)生的細胞內(nèi)吞作用等納米藥物的種類納米載體納米藥物納米脂質(zhì)體固體脂質(zhì)納米粒聚合物膠束簡單納米藥物制劑納米囊、納米球智能納米藥物傳輸系統(tǒng)納米中藥種類溶解或分散有藥物的各種納米粒直接將原料藥物加工成的納米粒理想的納米粒應(yīng)具備以下性質(zhì)：具有較高的載藥量，＞30％具有較高的包封率，>80%制備和純化方法簡便，容易放大至工業(yè)化生產(chǎn)載體材料可生物降解，毒性較低或沒有毒性具有適當(dāng)?shù)牧脚c粒形具有較長的體內(nèi)循環(huán)時間：延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時間，能使所載的藥物在中央室的濃度增大且時間延長，這樣藥物能更好地發(fā)揮全身治療或診斷作用增強藥物在病灶靶部位的療效，如腫瘤等病變部位的上皮細胞處于一種滲漏狀態(tài)，由于納米粒在體內(nèi)長循環(huán)，其裝載的藥物進入腫瘤等病變部位的機會增多因此長循環(huán)納米粒（long-circulatingnanoparticles）降低了藥物對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的靶向性，實際上增加了對病變部位的靶向性，明顯改善療效納米囊、納米球

納米粒（Nanoparticle）聚合物膠體給藥系統(tǒng)載體：聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、殼聚糖、明膠包裹：親水性/疏水性藥物給藥途徑：靜脈、肌肉、皮下注射，口服納米脂質(zhì)體

Nanoliposomes載體：磷脂、膽固醇、聚乙二醇等包裹：親水性/疏水性藥物給藥途徑：靜脈注射、口服、外用用親水性材料如聚乙二醇進行表面修飾的納米脂質(zhì)體在靜脈注射后，兼具長循環(huán)和隱形或立體穩(wěn)定的特點，對減少肝臟巨噬細胞對藥物的吞噬、提高藥物靶向性、阻礙血液蛋白質(zhì)成分與磷脂等的結(jié)合、延長體內(nèi)循環(huán)時間等具有重要作用納米脂質(zhì)體也可作為改善生物大分子藥物的口服吸收以及其他給藥途徑吸收的載體，如透皮納米柔性脂質(zhì)體和胰島素納米脂質(zhì)體等固體脂質(zhì)納米粒

Solidlipidnanoparticles載體：脂肪酸、脂肪醇、磷脂包裹：疏水性藥物給藥途徑：靜脈注射、口服、外用目前類脂納米粒作為腫瘤藥物的載體研究較多，重點主要集中于以下幾個方面：載體材料的篩選和組合，以獲得適宜的釋藥速度采用化學(xué)方法對納米粒的表面進行修飾使其改性，以提高靶向能力或改變靶向部位優(yōu)化制備工藝，以增加藥物負載量、臨床適用性和適合于工業(yè)化生產(chǎn)體內(nèi)過程和藥代動力學(xué)聚合物膠束

Polymericmicelles—新型的納米載體載體：合成的水溶性嵌段共聚物/接枝共聚物聚乳酸與聚乙二醇的嵌段共聚物殼聚糖包裹：疏水性藥物給藥途徑：靜脈注射簡單納米藥物制劑

裸納米粒子載體：表面活性劑、水—納米混懸液包裹：疏水性藥物給藥途徑：注射、口服智能化納米藥物傳輸系統(tǒng)超小型血糖檢測系統(tǒng)，通過植入皮下檢測血糖水平—適時準(zhǔn)確的釋放胰島素一種稱之為“微型藥房”微型芯片，具有上千個小藥庫，每一個小藥庫里容納25nl的藥物，裝有“智能化”的傳感器—適時適量的釋放藥物一種僅有20nm左右的“智能炸彈”，可以識別出癌細胞化學(xué)特征—進入并摧毀單個癌細胞納米中藥運用納米技術(shù)制造<100nm中藥有效成分、有效部位、原藥、復(fù)方制劑納米化的方法液體—高壓均質(zhì)法（紊流作用）均質(zhì)的動態(tài)過程HOMOGENISEDPRODUCTBASICPRODUCT均質(zhì)閥座

均質(zhì)閥環(huán)原料

均質(zhì)后的

物料UPPERPART均質(zhì)閥桿

納米化的方法液體—高壓均質(zhì)法（紊流作用）固體—氣流粉碎向心逆噴射流場劇烈碰撞、摩擦國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀國外納米制藥技術(shù)是醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域的前沿和熱點問題，特別是納米藥物載體、納米生物傳感器和成像技術(shù)以及微型智能化醫(yī)療器械等21世紀(jì)科研優(yōu)先項目—美國、日本、德國—尤其是生物相容性材料、生物傳感器以及治療性藥物和基因載體等FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床：密西根大學(xué)DonaldTomalia—樹形聚合物“納米陷阱”—捕獲流感病毒，體外實驗表明“納米陷阱”能夠在流感病毒感染細胞之前就捕獲它們，使病毒喪失致病能力，有可能在艾滋病、乙肝等疾病的治療中發(fā)揮作用德國：

于2001年啟動新一輪納米生物技術(shù)研究計劃今后6年投入1億馬克，重點是研制用于診療的摧毀腫瘤細胞的納米導(dǎo)彈和可存貯數(shù)據(jù)的微型存貯器利用這一技術(shù)進一步開發(fā)出微型生物傳感器，用于診斷受感染的人體血液中抗體的形成，治療癌癥和各種心血管病美國專利：80%納米技術(shù)—醫(yī)藥領(lǐng)域表明納米技