常用化療方案的用藥順序及機理

關于常用化療方案的用藥順序及機理

團隊合作--------至關重要

化療是一個需要團隊合作的系統(tǒng)工程需要本科室醫(yī)護人員和患者及家屬的良好溝通與合作，才能取得良好的療效。為打造良好的團隊，首先需要培訓直接參與化療工作的醫(yī)護人員，使其對于腫瘤化療的特殊性有著較為深入的掌握，從而能夠從細節(jié)入手，加強過程管理，切實實現(xiàn)治療意圖。諸如采取保證體重測定的準確性的措施、藥品輸注時的一些順序/速度/徹底性的規(guī)定與意義、藥物毒副作用防治的措施等等，需要反復強調，領會以后才能得到嚴格執(zhí)行，最終達到應有的化療效果。第2頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

患者與家屬是化療團隊中重要的一方力量。不但應當讓患者與家屬了解腫瘤的性質和其可治性，讓其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心；還應讓其了解治療中可能出現(xiàn)的問題以及如何配合治療的順利進行，明了所采取的治療措施的目的和意義。第3頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

例如，如果患者不了解輸注5FU時需要勻速滴注6-8小時，她就可能自行調整輸液速度，從而影響治療效果；如果患者不了解化療所致腹瀉的特殊性，她就可能按照普通腹瀉而自行服用收斂藥物；如果患者和/或家屬不知道腫瘤的可治性，一些危重患者可能就可能過早放棄治療等等。因此，加強健康教育工作，取得患者與家屬的理解與配合，是保證化療有效進行的重要措施。第4頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

作為一名涉及腫瘤化療工作者，除應當對于一些常見的化療毒副作用具有足夠的認識并能夠應付余裕外，還應當對于一些特殊的化療毒副作用有深入的認識與重視。5氟尿嘧啶（5FU）引起的菌群失調性腹瀉和心肌損害。甲氨喋呤（MTX）引起的腎小管損害。VP16引起的繼發(fā)腫瘤等等，都是一般婦科惡性腫瘤化療中可能遇到的問題。特別是5FU可能引起菌群失調性腹瀉問題，如果沒有足夠的認識，腹瀉出現(xiàn)后貿然繼續(xù)化療和/或濫用收斂藥物，不及時采取相應治療措施，有可能導致極為嚴重的后果。大劑量MTX使用時需水化并堿化尿液，還需四氫葉酸解救，否則可能出現(xiàn)嚴重毒副反應。還有抗代謝藥物所致的黏膜潰瘍問題。第5頁,共59頁，2024年2月25日，星期天概述一、抗癌藥的分類二、常用抗癌西藥三、抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應用第6頁,共59頁，2024年2月25日，星期天抗癌藥的分類（一）

根據(jù)藥物化學結構和來源1.

烷化劑氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類。2.

抗代謝物葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等3.

抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類等。4.

抗腫瘤植物藥長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物等5.

激素腎上腺皮質激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗藥。6.

雜類鉑類配合物和酶類。第7頁,共59頁，2024年2月25日，星期天抗癌藥的分類（二）

根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1.

干擾核酸生物合成的藥物2.

直接影響DNA結構與功能的藥物3.

干擾轉錄過程和組織RNA合成的藥物4.

干擾蛋白質合成與功能的藥物5.

影響激素平衡的藥物6.

其他第8頁,共59頁，2024年2月25日，星期天抗癌藥的分類（三）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性1.

細胞周期非特異性藥物如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等2.

細胞周期（時相）特異性藥物如抗代謝藥物，長春堿類藥物等。第9頁,共59頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥（培美曲塞）S(2-6h)DNA合成G2(2-32h)DNA合成后期M(0.5-2h)有絲分裂期烷化劑抗癌抗生素G1(2-

h)DNA合成前期G0期（靜止期）長春堿類藥物有絲分裂抑制劑紫杉類（多西他賽）化療藥物作用各細胞周期第10頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共59頁，2024年2月25日，星期天周期非特異性藥物作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用。作用強而快，濃度依賴性，宜靜脈一次注射。如：烷化劑，抗生素，鉑類第12頁,共59頁，2024年2月25日，星期天周期特異性藥物主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞作用弱而慢，時間依賴性，宜緩慢靜脈滴注。如：植物藥，抗代謝藥第13頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細胞周期非特異性藥物（CCNSA）

殺死各時相的腫瘤細胞（包括G0期細胞）

烷化劑、抗癌抗生素、激素類

呈劑量依賴性（正相關）

大劑量間歇給藥細胞周期特異性藥物（CCSA）

殺傷增殖期（S期、M期）的細胞，G0期細胞不敏感

抗代謝藥、抗癌植物藥

給藥時間依賴性

持續(xù)性輸注、小劑量給藥周期時相特異藥物——藥物選擇性作用于某一個時相

按細胞增殖動力學分類第14頁,共59頁，2024年2月25日，星期天常用抗癌西藥第15頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1.長春新堿是夾竹桃科植物長春花中提取出的生物堿，因抗腫瘤作用良好，目前其制劑作為臨床抗腫瘤藥物

第16頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

1.長春新堿用法用量成人劑量1——2mg(或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年齡大于65歲者，最大每次1mg。兒童75μg／kg或2.0mg/m2,每周1次靜脈注射或沖入。聯(lián)合化療是連用2周為一周期。長春新堿-不良反應1）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、神經(jīng)毒性等，與累積量有關。足趾麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎。腹痛、便秘，麻痹性腸梗阻偶見。運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)和腦神經(jīng)也可受到破環(huán)，并產(chǎn)生相應癥狀。神經(jīng)毒性常發(fā)生于40歲以上者，兒童的耐受性好于成人，惡性淋巴瘤病人出現(xiàn)神經(jīng)毒性的傾向高于其他腫瘤病人。

2）、骨髓抑制和消化道反應較輕。

3）、有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。

4）、可見脫發(fā)，偶見血壓的改變。第17頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1.長春新堿長春新堿-注意事項1、僅用于靜脈注射，漏于皮下可導致組織壞死、蜂窩織炎。一旦漏出或可疑外漏，應立即停止輸液，并予相應處理（參考氮芥外漏的處理）。2、防止藥液濺入眼內，一旦發(fā)生應立即用大量生理鹽水沖洗，以后應用地塞米松眼膏保護。

3、沖入靜脈時避免日光直接照射。

4、肝功能異常時減量使用。第18頁,共59頁，2024年2月25日，星期天長春新堿-藥物相互作用1）．吡咯系列抗真菌劑（伊曲康唑），增加肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。如發(fā)現(xiàn)有副作用，應進行減量、暫?；蛲Ｋ幍冗m當處理。伊曲康唑有阻礙肝細胞色素P-4503A的作用，長春新堿通過肝細胞染色素P-4503A代謝，合用可使長春新堿代謝受抑制。2）．與苯妥英鈉合用，降低苯妥英鈉吸收，或使代謝亢進。

3）．與含鉑的抗亞、惡性腫瘤劑合用，可能增強第8對腦神經(jīng)障礙。

4）．與L-天冬酰胺酶合用，可能增強神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的障礙。為將毒性控制到最小，可將硫酸長春新堿在L-天冬酰胺酶給藥前12-24小時以前使用。第19頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.博來霉素第20頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.博來霉素

本品為細胞周期非特異性藥物，但對G2期作用最明顯，使細胞積聚于G2相，許多細胞的染色體異常，包括染色單體斷裂，缺陷、碎片以及易位等。對本品具抗藥性的瘤細胞往往含有高水平的水解酶活性，能水解本品，有的存在其他機制，例如修復DNA的能力提高。第21頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.博來霉素

用法用量:

肌注、靜注、皮下注射或動脈注射：15～30mg/次,1～2次/周,注意BLM的終身劑量為250mg/m2，單次劑量﹤30mg，終生總劑量300～400mg。第22頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.博來霉素

不良反應:

本品對骨髓抑制很輕，與其他抗癌藥聯(lián)合應用不加重骨髓抑制，這是其明顯的優(yōu)點。然而，本品有顯著的皮膚毒性，可致色素沉著過度，角化過度、紅斑、甚至潰瘍。這些變化可以手指足趾觸痛和腫脹開始，進而發(fā)展到整個肘、指關節(jié)和其他受壓部位的紅斑、潰瘍，皮膚損害常在這些部位留下殘存的色素沉著，且當用其他抗癌藥治療時可復發(fā)。肺毒性是本品的最嚴重的毒性。開始為干咳、細鑼音，X線下擴散到基底浸潤，可發(fā)展為威脅生命的肺纖維化。放射學改變可與間質感染或腫瘤相鑒別，也可發(fā)展為空洞、肺不張、肺葉萎陷，甚至明顯的實變。第23頁,共59頁，2024年2月25日，星期天3.5-氟尿嘧啶

藥理：抑制DNA與核糖核酸的合成，導致癌細胞死亡。副作用：惡心，嘔吐，口腔炎。第24頁,共59頁，2024年2月25日，星期天由于5-FU是第一個根據(jù)一定設想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實體瘤有良好療效，本品需經(jīng)過酶轉化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性。5-FU可以靜脈及腔內注射。5一氟尿嘧啶對膀胱癌病人以恒定速率連續(xù)滴的本劑后發(fā)現(xiàn)，用藥濃度最低在10時，而在22時～3時之間用藥濃度最高。在將流速峰值定在凌晨4時，則允許極大地提高劑量而毒性極低，療效因之增強。本品必須在體內經(jīng)核糖基化和磷酰化等生物轉化作用后，才具有細胞毒性。此外，5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式慘入到RNA和DNA中，影響細胞功能，產(chǎn)生細胞毒性。5-FU是一種不典型的細胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細胞亦有作用。第25頁,共59頁，2024年2月25日，星期天5-FU與藥物相互作用除醛氫葉酸外，許多藥物可與5-FU聯(lián)合應用以增強細胞毒性，臨床上最感興趣的與5-FU聯(lián)合應用的藥物有：（1）MTX：通過抑制瞟呤代謝和增加細胞池PRPP，MTX可增強5-FU合成代謝，增加RNA中的摻入，增加5-FU的活化。因此，當MTX用在5-FU前，可增加5-FU活性。（2）干擾素：減少胸苷酸合成酶的“反跳”合成。（3）醛氫葉酸：增強對胸苷合成酶的抑制。（4）順鉑：增強DNA鏈斷裂，繼發(fā)配對減少，增強對胸苷合成酶的抑制。第26頁,共59頁，2024年2月25日，星期天4.卡鉑

病理：為順鉑的合成化合物，干擾DNA、核糖核酸與蛋白的合成副作用：惡心嘔吐，輕度低血鈉，低血鎂，低血鈣，低血鉀適應證：肺癌，胃癌，子宮頸癌，膀胱癌，頭頸癌第27頁,共59頁，2024年2月25日，星期天5.順鉑

藥理：為重金屬的復合物，可與DNA結合，干擾DNA、核糖核酸與蛋白的合成，阻止癌細胞的快速分裂。副作用：惡心，嘔吐，低血鎂，脫發(fā)

腎毒性—水化第28頁,共59頁，2024年2月25日，星期天6.絲裂霉素

藥理未明不良反應：口腔炎，惡心，嘔吐，食欲不振，嘔血，腹瀉，血小板減少，白血球減少，血栓性靜脈炎，貧血。適應證：胃癌，胰腺癌第29頁,共59頁，2024年2月25日，星期天7.依托泊苷

病理：為鬼臼毒素的半合成衍生物，抑制第二類拓撲異構酶，引致DNA斷裂，阻礙癌細胞的生長，對細胞周期內的S階段（DNA）和G2階段（靜止及有絲分裂前）具抑制作用。副作用：惡心，嘔吐，白血球減少，血小板減少，貧血，脫發(fā)，注射部位疼痛。第30頁,共59頁，2024年2月25日，星期天8.紫杉醇病理：影響細胞的微小血管系統(tǒng)，使細胞固定在有絲分裂過程中，無法繼續(xù)進行分裂而死亡副作用：心跳異常，脫發(fā)，嗜中性白血球減少，感染，貧血，肝酵素上升，虛弱，惡心，嘔吐，腹瀉，觸覺神經(jīng)炎，肌肉疼痛，關節(jié)炎，視覺模糊，呼吸困難。第31頁,共59頁，2024年2月25日，星期天藥理作用:

氨甲蝶呤是最早應用于臨床并取得成功的抗葉酸制劑，不但對白血病有效，而且對實體瘤也有良好的療效，為臨床基本抗腫瘤藥物之一。四氫葉酸（FH4）是葉酸的活性型，為核酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、絲氨酸等生物合成過程中一碳單位的運載體。在細胞內葉酸變成FH4需要葉酸還原酶參與?？诜?、肌肉或靜脈注射MTX后，幾分鐘內葉酸還原酶即受到不可逆性抑制。1～24天后胸腺嘧啶核苷合成酶也受到抑制。這樣，MTX可使細胞阻斷在S期，是否影響從G1期進入S期各專家意見尚不一致。9.甲氨蝶呤第32頁,共59頁，2024年2月25日，星期天藥代動力:

一般劑量吸收良好，1～4小時在血漿中達高峰。MTX的血漿消失曲線呈三相型，其半衰期分別為0.75，3.5及2.7小時，這些對臨床應用，尤其是大劑量給藥都具有重要意義。但大劑量時口服吸收不全。MTX進入血漿后有50%與血清蛋白結合，其分布容積占體重的67%～91%，在組織中的分布取決于細胞運轉的能力和二氫酸還原酶在細胞內的水平。藥物以尿中在24小時內以原形排出50%-90%。在肝、腎及胸腹腔積液中可潴留數(shù)周排除很慢。9.甲氨蝶呤第33頁,共59頁，2024年2月25日，星期天用法用量:

用法：①靜注25～50mg/次。1次/周，顯效后改為1次/月；②口服：大劑量法：10～25mg/次，1次/周；小劑量法：2.5mg/次，1次/12h，每周連服3～5次。9.甲氨蝶呤第34頁,共59頁，2024年2月25日，星期天不良反應:

不良反應有骨髓抑制（最低值在7～10天，14～16天恢復），口腔炎、惡心嘔吐（高劑量始有），腹瀉，皮疹，肝腎功能損傷，脫發(fā)、肺炎，吸收不良，骨質疏松，色素沉著等，妊娠早期可致畸胎。常副作用在停藥2周內消失，但腎功能損傷的病人，因藥物排出減緩，會使骨髓抑制延長，因此對腎功不全的病人應慎用。

MTX的劑量必須根據(jù)肌酐清除率的降低按比例減少。肝功能紊亂通常為可逆性，長期連續(xù)給藥有時可致腹水，鞘內注射較大量MTX可引起抽搐，常會引起腦膜炎和腦脊液炎癥反應，而癲癇發(fā)作、昏迷和死亡罕見，醛氫葉酸不能逆轉腎毒性。9.甲氨蝶呤第35頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

注意事項:

少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖機能減退。鞘內注射劑量過高的可引起抽搐。用藥期間應嚴格檢查血象。肝、腎不全患者及孕婦禁用。密閉，避光保存。

9.甲氨蝶呤第36頁,共59頁，2024年2月25日，星期天9.甲氨蝶呤制劑:

片劑：每片2.5mg；5mg；10mg。注射用甲氨蝶呤：每瓶5mg；10mg；25mg；50mg；100mg；1000mg。外觀檢查:橙黃色結晶性粉末，幾不溶于水，溶于稀鹽酸，易溶于稀堿溶液。質量判斷:第37頁,共59頁，2024年2月25日，星期天9.甲氨蝶呤氨蝶吟動物實驗發(fā)現(xiàn)，本劑于早6時給藥毒性最大，凌晨零時給藥毒性最小，但此時的治療效應也最小，因此提倡選擇12時~20時之間給藥。第38頁,共59頁，2024年2月25日，星期天化療藥物多周期治療？

---化療藥物殺滅腫瘤細胞的一級動力學規(guī)律

不論總的瘤細胞負荷的數(shù)量如何,一定量的抗癌藥只能殺滅一定比率、而非固定數(shù)量的瘤細胞。所以必須反復多次化療才有可能得到完全緩解。

10010.10.010.0010.000110藥物劑量/單位時間100101102103104105106殘存細胞百分比細胞總數(shù)第39頁,共59頁，2024年2月25日，星期天為何采用聯(lián)合化療？①不同藥物作用于細胞周期的不同時相②腫瘤細胞的時相差異,單一藥物難以完全殺滅③優(yōu)化的多藥組合可能發(fā)揮協(xié)同作用④避免毒性相加的優(yōu)化組合,有利于減輕化療毒性⑤GoldieColdman假說提示多種有效藥物聯(lián)合有利于提高療效第40頁,共59頁，2024年2月25日，星期天抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應用目前常用的細胞毒類抗惡性腫瘤藥物療效還不滿意，毒性反應較大，并且容易產(chǎn)生耐藥性。為了提高療效、降低毒性及延緩耐藥性的產(chǎn)生，臨床上常根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設計聯(lián)合化療方案。聯(lián)合應用的一般原則：（一）

從細胞增殖動力學考慮。（二）

從藥物作用機制考慮（三）

從藥物毒性考慮（四）

從藥物的抗瘤譜考慮

第41頁,共59頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合原則各藥單一有效。各藥作用機制和環(huán)節(jié)不同。各藥之間療效相加或協(xié)同。各藥對主要器官的毒性有所不同。

聯(lián)合用藥所引起的毒性反應可耐受。聯(lián)合化療指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應用；目的是提高療效，分散或降低毒副作用，防止或延緩腫瘤耐藥性的出現(xiàn)。

第42頁,共59頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療（一）生長快的腫瘤：處于增殖期的細胞較多，先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞。如：絨癌，白血病第43頁,共59頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療（二）生長慢的腫瘤：處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細胞，驅動G0期細胞進入增殖周期，再用周期特異性藥物，以消滅較敏感的處于增殖期的細胞，這樣可以提高療效。如：多種實體瘤第44頁,共59頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療（三）同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，再用作用于相應時相的藥物大量殺滅。第45頁,共59頁，2024年2月25日，星期天順鉑與5-Fu（DF方案）1.與DNA分子形成交叉聯(lián)結，直接破壞其結構和功能。

2.分布半衰期25~49min，消除半衰期58~73h。

1.胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成。2.在肝臟代謝，半衰期0.5h。順鉑氟尿嘧啶第46頁,共59頁，2024年2月25日，星期天順鉑與5-Fu（DF方案）

先順鉑靜滴（周期非特異性）再5-Fu維持（周期特異性）用藥順序前者可致細胞內合成蛋氨酸增加，相應增強活性型葉酸的生成，使5-Fu能夠更好地發(fā)揮療效。第47頁,共59頁，2024年2月25日，星期天CF與5-FU5-FU：阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻礙了DNA的合成。此過程需要細胞內活性型葉酸的參加，體內活性型葉酸的濃度較低。先予CF，后用5-FU，可增加5-FU對DNA合成障礙的作用。

用CF（化學調節(jié)劑）2h達峰濃度，靜脈維持2h

第48頁,共59頁，2024年2月25日，星期天長春瑞濱+順鉑（NP方案）

通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，屬于細胞周期特異性藥物。長春瑞濱

先順鉑靜滴（周期非特異性）再長春瑞濱（周期特異性）聯(lián)用順序第49頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-FU（CAF方案）CTX是細胞周期非特異性藥物。ADM阻礙DNA及RNA的合成，對S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。5-FU是以干擾DNA的合成而起作用，對S期細胞有作用。此方案先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和5-FU。第50頁,共59頁，2024年2月25日，星期天甲氨蝶呤（MTX）阻礙由FH2轉變?yōu)镕H4的酶，抑制胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的生成，從而阻礙DNA的合成。MTX引起嘌呤合成障礙，嘌呤在細胞內蓄積，此時給予5-FU，會增加其療效。反之會減效。

MTX與5-Fu聯(lián)用順序：序貫抑制先用MTX，6h后再用5-Fu臨床應用：CMF方案

第51頁,共59頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇與阿霉素（TA方案）ADM：嵌入到DNA相鄰堿基對之間，阻礙

DNA及RNA的合成

紫杉醇與ADM通過共同途徑代謝，相互競爭代謝途徑。若紫杉醇之后用ADM會增加其心臟毒性。

聯(lián)用順序：先ADM

再紫杉醇第52頁,共59頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇加順鉑/卡鉑

促