心力衰竭的發(fā)生機制

關于心力衰竭的發(fā)生機制一種病理生理過程而不是一種疾病心血管疾病最常見的死亡原因

英國：45～65歲近20年增加了1.5倍

65歲以上近20年增加了4倍美國：每年心衰住院病人100萬我國：腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數的60.3%

預后差：5年生存率僅50%，其惡性程度不低于癌癥及艾滋病第2頁,共63頁，2024年2月25日，星期天調控心排出量的三個變量：

心室充盈量

心肌舒縮活動的強度和速度

心率

循環(huán)衰竭的概念

心力衰竭的概念

由于心臟自身的泵血功能嚴重受損，表現為心排出量減少，不能滿足組織的代謝需求，以及神經－體液調節(jié)活動異常的病理過程，稱為心力衰竭。第3頁,共63頁，2024年2月25日，星期天原觀點：心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的血流動力學紊亂90年代初(1992)PackerMP提出解釋心力衰竭進展的神經－內分泌假說，認為心衰是神經－內分泌系統(tǒng)介導的，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組織的慢性全身性適應反應，其代價是心臟重塑和心功能進行性降低。

第4頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)

心臟泵血功能損害的適應和代償機制

心臟對工作負荷增加及神經－體液調節(jié)改變的適應

神經－體液調節(jié)機制對心泵功能損害所引發(fā)的血流

動力學穩(wěn)態(tài)破壞趨勢的適應

組織(腎、骨骼肌等)對低灌流狀態(tài)的適應

代償失代償

第5頁,共63頁，2024年2月25日，星期天一、心臟的代償和適應迅速啟動的代償機制(功能性調整)

緩慢持久的適應機制(結構性改建)第6頁,共63頁，2024年2月25日，星期天心室負荷過重神經－體液調節(jié)機制激活心肌肥大心輸出量↑

靜脈回心血量↑心肌收縮能力↑搏出量↑心率↑

第7頁,共63頁，2024年2月25日，星期天1、動用心功能貯備

（1）

增加前負荷，通過異長調節(jié)(Starling機制)使搏出量增加。

神經－體液調節(jié)機制鈉水潴留

容量血管收縮

靜脈回心血量心室舒張末容量(充盈壓)

LV充盈壓：5～612～15mmHg

肌小節(jié)：1.7～1.92.0～2.2um

心肌細胞收縮強度，搏出量第8頁,共63頁，2024年2月25日，星期天利：心肌固有的自身調節(jié)機制，快速、應急性調節(jié)弊：

左室舒張末容量只能增加10%，代償有限

①充盈壓的過度增加使靜脈淤血加重；②心腔半徑增大使收縮期室壁應力增加，導致心肌耗氧量增大；③舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心臟舒張期血液灌注阻力，可致心內膜下心肌缺血。

第9頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（2）

心肌收縮能力增強，通過等長調節(jié)使搏出量增加

SNSEP、NE

－R

胞漿cAMPPKA

鈣通道蛋白磷酸化

[Ca2＋]i升高速率和幅度

急性期，可維持心輸出量和血流動力學穩(wěn)態(tài)慢性期，心肌收縮力降低及心肌對兒茶酚胺的反應性降低，意義不大第10頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（3）

心率加快SNS正性變時，正性變傳導HR

利：維持心輸出量弊：HR150bpmHR170～180bpm

心肌耗氧量；冠脈血流臨床應用：－阻滯劑，洋地黃第11頁,共63頁，2024年2月25日，星期天2、心肌肥大與心室重構

由于心肌細胞、非心肌細胞及細胞外基質在基因表達改變的基礎上所發(fā)生的變化，使心臟的結構、代謝和功能都經歷了一個模式改建的過程，稱為心室重構（ventricularremodeling）,或心肌改建（myocardialremodeling）。

心肌肥大

心肌細胞表型改變

非心肌細胞及細胞外基質改建

第12頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（1）

心肌肥大肥大：功能負荷增加導致器官大小的比值增大心肌細胞體積增大伴非心肌細胞及細胞外基質相應增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在細胞水平心肌細胞體積增大（myocytehypertrophy）在組織水平心肌質量增加（myocardialhypertrophy）

壓力超負荷性心肌肥大（向心性）容量超負荷性心肌肥大（離心性）第13頁,共63頁，2024年2月25日，星期天利：適應室壁應力的變化并最終使室壁應力“正?；薄?/p>

Laplace定律，S=pr/2h弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異常；由于心肌細胞表型改變及間質膠原增生，肥大心肌最終會由于繼發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類心肌肥大都會轉向進行性心腔擴大。第14頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（2）

心肌細胞表型（phenotype）改變

由于所合成的蛋白質的種類變化所致的心肌細胞“質”的改變主要機制：同工型轉換(isoformswitches)

正?；虻谋磉_改變（失活或活化）胎兒期基因被激活某些基因表達受到壓制某些基因表達過度、缺失或突變如：線粒體基因（mtDNA）與核基因（nDNA）

第15頁,共63頁，2024年2月25日，星期天成分

變化

mRNA水平

蛋白質水平

α心肌肌球蛋白重鏈

β心肌肌球蛋白重鏈

肌球蛋白輕鏈－1

胚胎/心房型

心室型利鈉多肽

β腎上腺素受體Ⅰ型膠原前膠原蛋白Ⅲ型膠原前膠原蛋白…………….↓↑

↑↓↑↓↑↑

＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋

＋＋＋＋＋＋第16頁,共63頁，2024年2月25日，星期天意義：正常功能改變

通過分泌的細胞因子和局部激素而相互作用，進一步促進細胞生長、增殖及表型改變，從而使細胞器發(fā)生了在蛋白質水平的變化。新近(1999)發(fā)現有些基因突變對機體是有利的，如：一磷酸腺苷脫氨酶-I(AMPD-I)基因突變

第17頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（3）非心肌細胞增生及細胞外基質改建非心肌細胞（占細胞總數的2/3

）：成纖維細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞細胞外基質（ECM）：結構糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是纖維狀的I型和Ⅲ型膠原

第18頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

機械負荷多潛能間質成纖維細胞心臟成纖維細胞

化學信號表達生長因子及其受體，促增殖表達α-SMA和粘附分子使其能遷移、收縮；表達組織蛋白酶D參與局部RAS激活

分泌大量膠原及ECM其它成分，調控膠原酶的活性，促使膠原網絡的生化改建及結構改建第19頁,共63頁，2024年2月25日，星期天利：

早期

Ⅲ型膠原側向連接伸展性及回彈性較好，對于心肌細胞肥大及肌束組合的重新排列十分有利

后期

I型膠原與心肌束平行排列可提高心肌的抗張強度，防止在室壁應力過高的情況下，心肌細胞側向滑動而造成的室壁變薄和心腔擴大。弊：心肌的僵硬度增大，心肌收縮的內阻力增大

妨礙血管擴張和血流量增加第20頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（4）心肌改建的細胞和分子機制

①刺激心肌肥大和改建的信號及其整合

機械信號

刺激信號化學信號

代謝信號

②跨膜信號傳遞：

化學信號受體蛋白激酶（PKC）

機械信號刺激生長因子釋放

激活應力感受器

細胞骨架第21頁,共63頁，2024年2月25日，星期天③即刻早期反應基因(immediateearlygene)激活：

30分鐘內作為原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活；

6～12小時，胎兒期表達的基因重新激活(如β－MHC)，而相應的成年心臟表達的一些基因部分失活(如α-MHC)，導致同工型轉換；

12～24小時，無同工型轉換的固有基因上調（如肌球蛋白輕鏈-2、α心肌肌動蛋白）；

24小時后，心肌細胞內蛋白質及RNA總量增加，細胞體積開始增大。第22頁,共63頁，2024年2月25日，星期天肥大性反應牽拉AngⅡ蛋白質合成蛋白質含量DNA合成即刻早期基因表達（c-fos等）胎兒型基因表達（ANF等）生長因子基因表達（TGF-β等）AT1受體阻滯劑的阻斷作用↑↑→↑↑↑

有

↑↑→↑↑↑

有

牽拉和血管緊張素Ⅱ所引起的心肌細胞肥大性反應的比較第23頁,共63頁，2024年2月25日，星期天最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動如過度表達一種肌漿網鈣結合蛋白（鈣隱蛋白）的小鼠會發(fā)生適應性左室肥厚；而過度表達人β2腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增強，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增強。

心肌重塑可由內在（基因異常）和外部（調節(jié)信號）兩類因素啟動。第24頁,共63頁，2024年2月25日，星期天改建刺激

機械性神經體液性細胞因子

血管緊張素兒茶酚胺內皮素多肽生長因子炎癥細胞因子

NO心肌改建心肌肥大表型改變細胞外基質改變功能改變心肌細胞非心肌細胞第25頁,共63頁，2024年2月25日，星期天3、心肌細胞生長

傳統(tǒng)的觀點認為，心肌細胞是終末分化細胞，不進入細胞周期。最近的研究結果證實，有15%～20%的心肌細胞保留有復制分裂的能力。

第26頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（二）神經－內分泌系統(tǒng)激活

1、交感神經系統(tǒng)活性增強及血漿兒茶酚胺濃度升高

機制：

抑制性傳人信號減弱和興奮性傳人信號增強

壓力感受器、心肺感受器

化學感受器

代謝感受器

第27頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

利：

心肌收縮力，心率

RAS激活，腎血管收縮，血管加壓素釋放鈉水潴留回心血量阻力血管收縮，維持血壓并保證重要器官的灌注第28頁,共63頁，2024年2月25日，星期天失代償:

①使心室的前、后負荷增重及心肌耗氧量增大；②通過α1腎上腺素受體和β腎上腺素受體介導的直接作用，使心肌細胞及成纖維細胞表型改變，促進心室重構；③誘發(fā)心律失常；④通過使心肌細胞內Ca2+過多及自由基產生增多而對心肌細胞發(fā)揮直接的毒性作用。第29頁,共63頁，2024年2月25日，星期天2、腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活激活途徑：心輸出量①交感神經興奮，刺激腎小球旁器的β1腎上腺素能受體；②腎血流量減少激活腎血管的壓力感受器；③濾過率降低及交感神經興奮所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負荷降低。

第30頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

意義：縮血管，刺激醛固酮的釋放并增強交感神經釋放NE，因此可使心室的前、后負荷均明顯增加抑制組織RAS并使激肽系統(tǒng)活性升高

AngⅡ可通過心肌細胞及成纖維細胞的血管緊張素受體(主要是AT1受體)，刺激心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖并使兩者的表型改變第31頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（三）外周組織對低灌注的適應包括血容量增加、血流重分布、紅細胞增多、組織細胞利用氧的能力增強等。第32頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

綜上所述，①心泵功能損害啟動兩種主要的適應機制：心室重構以適應工作負荷，神經－激素系統(tǒng)激活以維持器官血流灌注；②適應本身有兩面性：適應和適應不良；③適應發(fā)生于心力衰竭的全過程，適應的兩面性推動心力衰竭發(fā)展過程，并使其表現出階段性（代償→衰竭）。第33頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)

心肌收縮和舒張性能降低的

細胞和分子機制

第34頁,共63頁，2024年2月25日，星期天一、心肌收縮能力降低的機制（一）心肌細胞數量減少及結構改變

1、心肌細胞數量減少

（1）心肌細胞壞死

①缺血性死亡前、后負荷增大使心肌耗氧量增多

肥厚的心室使冠脈血流儲備減少

心率加快又進一步使耗氧量增大而舒張期縮短

第35頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

②窒息性死亡

心肌細胞周圍纖維化舒縮活動的阻力增大；妨礙與組織液間的物質交換，致心肌細胞萎縮和死亡

③中毒性死亡

體液因子對心肌細胞的直接毒性作用，如NE、AngⅡ

第36頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

第37頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（2）心肌細胞凋亡

在一定基因調控下的細胞主動性死亡過程機制：不清，可能與缺氧、TNF、NO的作用及心肌死亡受體Fas表達增強有關。

第38頁,共63頁，2024年2月25日，星期天意義：

在代償期，細胞凋亡可致心肌肥厚與后負荷不匹配，使室壁應力增大并進一步刺激重構與凋亡。在衰竭期，心肌細胞凋亡及壞死又可致室壁變薄，心室進行性擴大。

臨床：干預凋亡的治療，如應用生長激素治療擴張性心肌病伴心衰病人。第39頁,共63頁，2024年2月25日，星期天2、心肌細胞和心肌組織的結構改變初期：線粒體數目增多、體積增大肌原纖維增多細胞核增大中期：肌絲不成比例增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加、肌原纖維排列紊亂；細胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖維排列，使心肌細胞內肌絲滑行的阻力增大，細胞的縮短速率減慢(-45%)第40頁,共63頁，2024年2月25日，星期天晚期：肌原纖維減少；部分心肌細胞萎縮；細胞內各種細胞器的比例失衡；心肌細胞之間發(fā)生側向移動與錯位第41頁,共63頁，2024年2月25日，星期天3、心室擴張機制：

心肌細胞數減少；細胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細胞體積不變而長度增大；室壁應力增大可使基質金屬蛋白酶的表達和活性均增高，膠原降解增強，導致心肌細胞之間發(fā)生側向滑動與錯位。弊：前負荷增大功能性二尖瓣返流第42頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（二）能量代謝障礙

1、能量產生及貯存減少

（1）心肌細胞缺血

冠脈血流儲備減少

心肌細胞肥大性生長

（2）心肌細胞能量產生障礙

肌原纖維不成比例的增加使線粒體數目相對減少；

線粒體利用氧的能力降低

第43頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（3）心肌貯能減少

心肌主要貯能形式：CP

心衰時ATP、CP及肌酸含量均減少，CP/ATP降低

（4）收縮蛋白ATP酶活性降低與心肌調節(jié)蛋白改變有關。例如肌球蛋白輕鏈-1及肌鈣蛋白T亞單位的胎兒型同工型增多，以及肌鈣蛋白I亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。第44頁,共63頁，2024年2月25日，星期天(三)興奮－收縮耦聯障礙

1、Ca2+內流減慢及SR攝取、釋放Ca2+能力降低

SR鈣ATP酶減少SR攝鈣、貯鈣減少

SL電壓門控鈣通道、SR鈣釋放通道減少

或兩者間的耦聯障礙

心肌興奮時鈣內流和SR鈣釋放減少

興奮時Ca2+瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數減少而致心肌收縮能力降低

第45頁,共63頁，2024年2月25日，星期天2、心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應性降低NE耗竭、合成減少NE含量

1－R下調、2－R部分脫耦聯Gs－蛋白減少，Gi－蛋白增多，使Gi/Gs第46頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（二）心肌舒張性能異常的機制1、心肌的主動松弛異常心肌缺血ATPSR攝鈣速率及SL向胞外轉運鈣的速率心肌肥大2、心肌順應性

順應性：可伸展性（dv/dp）心肌質量及室壁厚度增大心肌的固有僵硬度增大第47頁,共63頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)病心室泵血功能障礙心室重構神經－體液調節(jié)機制激活心力衰竭綜合征低灌流綜合征靜脈淤血綜合征病殘死亡誘因血管收縮鈉水潴留血流動力學穩(wěn)態(tài)破壞第48頁,共63頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

目前研究的幾個熱點

第49頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

一、細胞因子與心力衰竭（一）白細胞介素－1家族（二）白細胞介素－6家族（三）腫瘤壞死因子（TNF）

分為TNF-α和TNF-β,來源于巨噬細胞、激活的淋巴細胞、NK細胞、LAK細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞。

TNF以及IL-1、IL-6的作用與NO有關。它們通過激活心肌細胞膜上及胞內誘導型NOS(iNOS)，使NO水平顯著升高，從而導致心肌收縮力下降

第50頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（四）生長因子系列5個家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS

和TGFS

除EGFS外，其余4類生長因子均可引起心肌細胞肥大

第51頁,共63頁，2024年2月25日，星期天（五）核因子－kappaBNF-κB是一種核蛋白因子，能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結合1、心肌炎性反應與心力衰竭NF-κB亞單位IκB磷酸化和降解使NF-κB核易位是急性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動機制。TNF-α可刺激心肌細胞膜IκB降解，進而激活NF-κB，導致依賴NF-κB激活的基因轉錄并與核DNA結合增加以誘導心肌細胞凋亡，從而引起或加重心衰。

第52頁,共63頁，2024年2月25日，星期天2、NF-κB與心肌細胞凋亡血管緊張素Ⅱ可通過激活單個核細胞NF-κB，進一步促進前炎性細胞因子的分泌而參與炎癥過程的調控。已知的動物模型中，TNF-α的生物活性由Fas介導，Fas是調控細胞凋亡信號途徑的重要基因。因此上述細胞因子的相互作用，推測可能是導致心衰的部分機制之一。

第53頁,共63頁，2024年2月25日，星期天3、NF-κB與心室重構

TNF-α激發(fā)心肌細胞肥大生長反應，可能對心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重要作用，NF-κB的激活可能是心肌肥大的中間機制之一。第54頁,共63頁，2024年2月25日，星期天二、NO與心力衰竭來源于血管內皮上L－精氨酸的氨基端，在NOS的作用下被合成三種一氧化氮合成酶（NOS）的亞型：nNOS、iNOS和eNOS第55頁,共63頁，2024年2月25日，星期天心衰患者血漿內的NO含量明顯升高，尤以心功能Ⅲ、Ⅳ級患者增加明顯

機制：①心衰時TNF-α等細胞因子顯著升高，促進NO的釋放；②心衰時神經內分泌過度激活致NO釋放增加；③大量iNOS激活致NO釋放劇增。第56頁,共63頁，2024年2月25日，星期天意義：對調節(jié)外周血管及心