中國特應性皮炎診療指南(2020版)

中國特應性皮炎診療指南（2020版）天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景特應性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病。由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，故被認為是一種系統(tǒng)性疾病。AD患者往往有劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。過去30年全球范圍內(nèi)AD患病率逐漸增加，發(fā)達國家兒童AD患病率達10%~20%，我國AD患病率的增加晚于西方發(fā)達國家和日本、韓國，但近10年來增長迅速。1998年我國采用Williams診斷標準進行的流行病學調(diào)查顯示，學齡期青少年（6~20歲）AD的總患病率為0.70%，2002年10城市學齡前兒童（1~7歲）的患病率為2.78%，2012年上海地區(qū)3~6歲兒童患病率達8.3%。2014年，采用臨床醫(yī)生診斷標準，我國12個城市1~7歲兒童AD患病率達到12.94%，1~12月嬰兒AD患病率達30.48%。背景病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)AD的診斷治療與管理AD的發(fā)病與遺傳和環(huán)境等因素關系密切。父母親等家族成員有過敏性疾病史是本病的最強風險因素，遺傳因素主要影響皮膚屏障功能與免疫平衡。本病患者往往有多種免疫學異常，其中Th2的活化為重要特征，還可有皮膚屏障功能減弱或破壞如表皮中聚絲蛋白（filaggrin）減少或缺失。環(huán)境因素包括氣候變化、生活方式改變、不正確的洗浴、感染原和變應原刺激等。現(xiàn)代生活方式（過于衛(wèi)生、西式飲食等）及環(huán)境暴露（環(huán)境污染、被動吸煙等）等可能通過表觀遺傳修飾引起免疫系統(tǒng)與皮膚屏障異常，參與AD的發(fā)病。此外，心理因素（如精神緊張、焦慮、抑郁等）也在AD的發(fā)病中發(fā)揮一定作用。病因及發(fā)病機制雖然AD的確切發(fā)病機制尚不清楚，但目前研究認為，免疫異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等因素是本病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。Th2型炎癥是AD的基本特征，IL?4和IL?13是介導AD發(fā)病的重要細胞因子，主要由Th2細胞、嗜堿性粒細胞和2型固有淋巴樣細胞（innatelymphoidcells）等產(chǎn)生。在AD的慢性期，皮損中還可見Th1、Th17和Th22的混合炎癥浸潤。Th2型炎癥因子可以抑制角質形成細胞屏障相關蛋白的表達，進一步破壞皮膚屏障功能。AD皮損和外觀正常皮膚常伴有以金黃色葡萄球菌定植增加和菌群多樣性下降為主要表現(xiàn)的皮膚菌群紊亂，以及所導致的代謝等功能異常，促進了皮膚炎癥的進展。反復搔抓是導致皮膚炎癥加重和持續(xù)的重要原因，搔抓促使角質形成細胞產(chǎn)生炎癥介質，也會導致自身抗原釋放，產(chǎn)生針對自身抗原的IgE。非免疫性因素如神經(jīng)——內(nèi)分泌因素也可參與皮膚炎癥的發(fā)生和發(fā)展。病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)AD的診斷治療與管理本病通常初發(fā)于嬰兒期，1歲前發(fā)病者約占全部患者的50%，但近來發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)患者并不少見。該病呈慢性經(jīng)過，臨床表現(xiàn)多種多樣，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢。我國兒童AD患者病情嚴重度大多為輕度（74.6%），其次為中度（23.96%），重度較少（1.44%）。根據(jù)在不同年齡段的表現(xiàn)，分為嬰兒期（出生至2歲）、兒童期（>2~12歲）、青少年與成人期（>12~60歲）和老年期（>60歲）四個階段。嬰兒期：皮損多分布于兩頰、額部和頭皮，皮疹以急性濕疹表現(xiàn)為主，后逐漸蔓延至四肢伸側；兒童期：多由嬰兒期演變而來，也可不經(jīng)過嬰兒期而發(fā)生，多發(fā)生于面頸、肘窩、腘窩和小腿伸側，以亞急性和慢性皮損為主要表現(xiàn)，皮疹往往干燥肥厚，有明顯苔蘚樣變；青少年與成人期：皮損與兒童期類似，也以亞急性和慢性皮炎為主，主要發(fā)生在肘窩、腘窩、頸前等部位，也可發(fā)生于軀干、四肢、面部、手部，大部分呈干燥、肥厚性皮炎損害，部分患者也可表現(xiàn)為癢疹樣；老年期是近幾年來逐漸被重視的一個特殊類型，男性多于女性，皮疹通常嚴重而泛發(fā)，甚至出現(xiàn)紅皮病。臨床表現(xiàn)根據(jù)實驗室檢查特征和皮膚炎癥模式，可將AD分為若干類型：①根據(jù)總IgE水平和是否有特異性IgE，分為內(nèi)源型和外源型，內(nèi)源型指血清總IgE水平正常（＜200KU/L），無特應性疾病史，缺乏過敏原特異性IgE；外源型指以高水平IgE為特征，有個人或家族性的特應性疾病史及食物和/或吸入性過敏原特異性IgE水平增高；②根據(jù)皮膚炎癥模式，分為以Th2、Th22、Th17和Th1為主，或者幾種混合的炎癥模式，如兒童期AD以Th2型炎癥為主，而成人期AD則以Th2/Th22型混合炎癥為主，亞裔以Th2/Th17混合炎癥為主。臨床表現(xiàn)AD患者有一些有助于疾病診斷的特征性表現(xiàn)，包括皮膚干燥、魚鱗病、毛周角化、掌紋癥、手足部皮炎/濕疹、眼瞼濕疹、乳頭濕疹、唇炎、復發(fā)性結膜炎、眶下褶痕、鼻下和耳根皺褶處濕疹、眶周黑暈、白色糠疹、出汗時瘙癢、對羊毛敏感、過度蟲咬反應、白色劃痕等。部分患者可同時有其他過敏性疾病，如過敏性哮喘、過敏性鼻結膜炎等。我國研究數(shù)據(jù)顯示，16.7%的AD患者同時患有哮喘，33.7%同時患有過敏性鼻結膜炎，這些皮膚以外過敏性疾病的發(fā)病率隨著年齡的增長而增長。此外，由于長期慢性炎癥反應，慢性病程患者合并發(fā)生精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎性腸病、類風濕性關節(jié)炎、心血管疾病和淋巴瘤風險明顯增高。臨床表現(xiàn)病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)AD的診斷治療與管理如果患者表現(xiàn)為濕疹樣皮損，應當懷疑有AD的可能，需詳細詢問病史、家族史，結合臨床表現(xiàn)和全面體檢進行診斷。必要時進行外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清總IgE、過敏原特異性IgE、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白及斑貼試驗等檢測。AD是一種異質性疾病，表現(xiàn)多種多樣，診斷需要一定標準。AD的診斷目前國外常用的診斷標準包括Hanifin?Rajka標準和Williams標準：主要標準：皮膚瘙癢；次要標準：①屈側受累史，包括肘窩、腘窩、踝前、頸部（10歲以下兒童包括頰部皮疹）；②哮喘或過敏性鼻炎史（或在4歲以下兒童的一級親屬中有特應性疾病史）；③近年來全身皮膚干燥史；④有屈側濕疹（4歲以下兒童面頰部/前額和四肢伸側濕疹）；⑤2歲前發(fā)病（適用于>4歲患者）。確定診斷：主要標準+3條或3條以上次要標準）。AD的診斷張建中等提出的中國AD診斷標準：①病程超過6個月的對稱性濕疹；②特應性個人史和/或家族史（包括濕疹、過敏性鼻炎、哮喘、過敏性結膜炎等）；③血清總IgE升高和/或外周血嗜酸性粒細胞升高和/或過敏原特異性IgE陽性（過敏原特異性IgE檢測2級或2級以上陽性）。符合第1條，另外加第2條或第3條中的任何1條即可診斷AD。此標準在診斷青少年和成人AD方面敏感性高于Hanifin?Rajka標準和Williams標準。AD的診斷姚志榮等提出的中國兒童AD臨床診斷標準：①瘙癢；②典型的形態(tài)和部位（屈側皮炎）或不典型的形態(tài)和部位同時伴發(fā)干皮癥；③慢性或慢性復發(fā)性病程。同時具備以上3條即可診斷AD。典型的形態(tài)和部位（屈側皮炎）包括兒童面部和肢端受累；非典型的形態(tài)和部位包括：①典型的濕疹樣皮疹，發(fā)生在非屈側部位（頭皮皮炎、眼瞼濕疹、乳頭濕疹、外陰濕疹、錢幣狀濕疹、指尖濕疹、非特異性手部或足部皮炎/特應性冬季足、甲或甲周濕疹和身體其他部位的濕疹樣皮疹）；②非典型濕疹樣皮疹，單純糠疹、唇炎、耳下和耳后/鼻下裂隙、癢疹、汗皰疹、丘疹性苔蘚樣變異。此標準的敏感性也高于Hanifin?Rajka標準和Williams標準。AD的診斷Williams標準在過去數(shù)年中應用較廣。張氏標準推薦用于成人/青少年AD的診斷，姚氏標準推薦用于兒童AD的診斷。AD有典型表現(xiàn)者診斷并不困難，但臨床上有部分患者臨床表現(xiàn)不典型，勿輕易排除AD的診斷，應當仔細檢查和問診，必要時進行長期隨訪。AD的鑒別診斷包括脂溢性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、魚鱗病、疥瘡、副銀屑病、嗜酸性粒細胞增多性皮炎、皮膚T細胞淋巴瘤、Netherton綜合征、高IgE綜合征、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、Wiskott?Aldrick綜合征、AD樣移植物抗宿主?。℅VHD）等。AD的診斷AD嚴重度的評價方法較多，常用的有AD評分（SCORAD）、濕疹面積和嚴重程度指數(shù)評分（EASI）、研究者整體評分法（IGA）、瘙癢程度視覺模擬尺評分（VAS）等。根據(jù)SCORAD評分，將病情分為輕度（SCORAD：0~24分）、中度（SCORAD：25~50分）、重度（SCORAD：>50分）。疾病嚴重度評估可作為制定治療方案的依據(jù)。AD的診斷病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)AD的診斷治療與管理治療的目的是緩解或消除臨床癥狀，消除誘發(fā)和/或加重因素，減少和預防復發(fā)，減少或減輕合并癥，提高患者的生活質量。正規(guī)和良好的治療及疾病管理可使AD癥狀完全消退或顯著改善，患者可享受正常生活。目的由于本病是慢性復發(fā)性疾病，需要長期治療，應建立起良好的醫(yī)患關系，通過對疾病全程管理獲得最佳療效?；颊呓逃种匾?，醫(yī)生應向患者和家屬說明本病的性質、臨床特點和注意事項。同時應與患者及家屬詳細分析尋找其發(fā)病病因和誘發(fā)加重因素（包括非特異性誘發(fā)因素，以及特異性過敏原誘發(fā)因素等），告知其回避策略。應對患者的病史、病程、皮損面積和嚴重程度等進行綜合評估，確定治療方案，力爭在短期內(nèi)控制疾病。醫(yī)生還應向患者解釋藥物使用的方法，可期望療效和可能的不良反應等。在隨訪過程中，醫(yī)生應當仔細觀察患者的病情變化，及時調(diào)整治療方案，并通過維持治療，盡可能長期控制癥狀，減少復發(fā)。疾病管理與患者教育洗?。汉侠淼南丛〔粌H可以去除皮膚表面污穢痂皮，還可以降低皮膚表面金黃色葡萄球菌定植數(shù)量。建議洗浴溫度在32℃~37℃，洗浴時間5~10min。推薦使用低敏無刺激的潔膚用品，其pH值最好接近正常表皮pH值（約為6）。如皮損有感染傾向，可在盆浴時加入次氯酸鈉（0.005%漂白粉浴）以抑制細菌活性，有助于病情緩解。洗浴頻度以每日或隔日1次為宜?；A治療恢復和保持皮膚屏障功能：外用保濕潤膚劑是AD的基礎治療，有助于恢復皮膚屏障功能。保濕潤膚劑不僅能阻止水分丟失，還能修復受損的皮膚屏障，減弱外源性不良因素的刺激，從而減少疾病的發(fā)作次數(shù)和嚴重度。建議患者選用合適自己的保濕潤膚劑，建議足量多次使用，沐浴后應該立即使用。冬季根據(jù)皮膚干燥情況可選用富含脂類的潤膚劑。建議兒童每周用量至少100g，成人每周用量250g?；A治療改善環(huán)境：避免各種機械、化學物質刺激，如搔抓、摩擦，毛織物、酸性物質、漂白劑等刺激，及時清除汗液對皮膚的刺激；避免飲酒和辛辣食物；避免過度干燥和高溫等刺激，適宜居住溫度為18℃~22℃；控制環(huán)境中致敏物，如塵螨、動物皮屑、花粉等?；A治療食物干預：據(jù)研究，5歲以下兒童常見食物過敏原為牛奶、雞蛋、小麥、花生和大豆；5歲以上兒童常見食物過敏原為堅果、貝殼類和魚；青少年和成人食物過敏少見，個別人有花粉相關食物過敏，如樺樹花粉相關的食物如蘋果、芹菜、胡蘿卜和榛果。如果食物和皮疹間的因果關系明確，建議避食4~6周，觀察皮疹改善情況，如患者既往無嚴重過敏反應史，必要時進行食物激發(fā)試驗。除非明確食物和發(fā)疹之間的因果關系，否則不推薦盲目避食，過度避食可導致營養(yǎng)不良。基礎治療避免接觸過敏：變態(tài)反應性接觸性過敏反應在AD患者中常見，發(fā)生率約6%~60%，常見的接觸致敏物為鎳、新霉素、香料、甲醛、防腐劑、羊毛脂和橡膠等。建議AD患者盡可能避免接觸上述致敏物?；A治療外用糖皮質激素（topicalcorticosteroids，TCS）：TCS是AD的一線療法。根據(jù)患者的年齡、皮損性質、部位及病情程度選擇不同劑型和強度的糖皮質激素制劑，以快速有效控制炎癥，減輕癥狀。TCS強度一般可分為四級（超強效：0.1%氟輕松乳膏、0.05%氯倍他索乳膏；強效：0.05%鹵米松乳膏、0.05%二丙酸倍他米松乳膏、0.1%戊酸倍他米松乳膏、0.25%去羥米松軟膏劑及乳膏；中效：0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氫化可的松乳膏、0.1%曲安奈德乳膏；弱效：氫化可的松乳膏、0.05%地奈德乳膏/軟膏），初治時應選用足夠強度的制劑，以求在數(shù)天內(nèi)迅速控制炎癥，炎癥控制后逐漸過渡到中弱效TCS或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topicalcalcineurininhibitors，TCI）。面頸部及皺褶部位推薦短期使用中弱效TCS。肥厚性皮損可選用封包療法。急性期泛發(fā)性嚴重或者頑固皮損推薦短期（通常3d，時間不超過14d）濕包治療，可快速有效控制癥狀，該療法特別適用于不宜系統(tǒng)用藥的兒童患者，但要注意長期大面積使用TCS可能導致皮膚和系統(tǒng)不良反應。外用藥物治療中重度或易復發(fā)AD患者當皮損控制后，應過渡到長期“主動維持治療”（proactivetreatment），即在易復發(fā)的原有皮損區(qū)每周2次外用TCS或TCI，配合全身外用保濕潤膚劑，能有效減少復發(fā)，減少外用糖皮質激素用量。外用藥物治療外用TCI：此類藥物是治療AD重要的抗炎藥物，推薦用于面頸部、褶皺部位以及乳房、肛門外生殖器部位控制炎癥與瘙癢癥狀或用于主動維持治療減少復發(fā)。1%吡美莫司乳膏多用于輕中度AD，0.03%（兒童用）與0.1%（成人用）他克莫司軟膏用于中重度AD。TCI長期使用不會引起皮膚屏障破壞、皮膚萎縮等不良反應。不良反應主要為局部燒灼和刺激感，大部分患者可隨用藥時間延長而逐步消失；部分患者（特別是急性期時）不能耐受藥物刺激反應，建議先用TCS控制急性癥狀后，轉換為TCI維持治療。外用藥物治療其他外用藥：氧化鋅油（糊）劑、黑豆餾油軟膏等對AD也有效；生理氯化鈉溶液及其他濕敷藥物對于AD急性期的滲出有較好療效；外用磷酸二酯酶4（PDE?4）抑制劑軟膏已在美國獲批治療2歲及以上輕度至中度AD。外用藥物治療口服抗組胺藥物：用于AD瘙癢的輔助治療，特別是對于伴有蕁麻疹、過敏性鼻炎等過敏合并癥的患者，推薦使用第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥治療，必要時可以加倍劑量治療；對于瘙癢明顯或伴有睡眠障礙患者可嘗試選用第一代或第二代抗組胺藥，考慮到第一代抗組胺藥對睡眠質量（快速動眼期延遲并減少）及學習認知能力的影響，不推薦長期使用第一代抗組胺藥，特別是兒童。系統(tǒng)治療免疫抑制劑：適用于重度AD且常規(guī)療法不易控制的患者，使用時間多需6個月以上。應用免疫抑制劑時必須注意適應證和禁忌證，并且應密切監(jiān)測不良反應。環(huán)孢素應用最多，起始劑量3~5mg·kg-1·d-1，分2次口服，控制病情后漸減量至最小劑量維持（0.5~1mg·kg-1·d-1），療程建議不超過2年；也可嘗試環(huán)孢素間斷治療方法。用藥期間應監(jiān)測血壓和腎功能，有條件可檢測環(huán)孢素血藥濃度，用藥期間建議不要同時進行光療。甲氨蝶呤每周10~15mg，可頓服，也可分2次服用。用藥前應詢問肝病史及飲酒史等。硫唑嘌呤每日50~100mg，可先從小劑量開始，用藥前需進行巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT）基因分型檢測，期間嚴密監(jiān)測血象，若有血紅蛋白和白細胞減少，應立即停藥。系統(tǒng)治療系統(tǒng)應用糖皮質激素：原則上盡量不用或少用此類藥物。對病情嚴重、其他藥物難以控制的急性發(fā)作期患者可短期應用，2014版美國AD治療指南推薦用藥劑量為0.5~1.0mg·kg-1·d-1，但考慮到我國的實際用藥情況，推薦劑量0.5mg·kg-1·d-1（以甲潑尼松龍計），病情好轉后及時減量停藥，對于較頑固病例，可先用糖皮質激素治療，之后逐漸過渡到免疫抑制劑或紫外線療法。應避免長期應用，以防止或減少不良反應的發(fā)生。系統(tǒng)治療生物制劑：Dupilumab是白細胞介素4（IL?4）/13受體α鏈的全人源單克隆抗體，可阻斷IL?4和IL?13的生物學作用，對成人中重度AD具有良好療效，已在歐美國家上市。用法為首次600mg皮下注射，之后每2周300mg皮下注射，4~6周起效，配合外用藥物及保濕劑可用于長期維持治療，部分患者用藥后可發(fā)生結膜炎。系統(tǒng)治療Janus激酶抑制劑：Janus激酶（Januskinase，JAK）抑制劑可以阻斷多種參與免疫應答和炎癥因子信號傳遞。口服和局部外用JAK抑制劑均顯示了良好的療效。Baricitinib可抑制JAK1和JAK2，口服4mg/d加外用糖皮質激素16周治療成人中重度AD，其EASI?50應答率為61%。Upadacitinib為選擇性JAK1抑制劑，對成人中重度AD也顯示出較好療效；托法替尼（tofacitinib，選擇性JAK1和JAK3抑制劑）軟膏每天2次外用治療輕中度AD，用藥4周后73%的患者皮損清除或幾乎清除。系統(tǒng)治療其他：在我國，硫代硫酸鈉、復方甘草酸苷針劑用于急性發(fā)作期控制癥狀，但需要高質量循證醫(yī)學證據(jù)證據(jù)。系統(tǒng)治療紫外線是治療AD的有效方法，適用于中重度成人AD患者慢性期、苔蘚化皮損，控制瘙癢癥狀及維持治療。優(yōu)先選擇安全有效的窄譜中波紫外線（NB?UVB）和中大劑量UVA1治療，配合外用糖皮質激素及保濕劑。NB?UVB不推薦用于急性發(fā)作期治療，而UVA1可用于急性期控制癥狀。光療后應注意使用保濕潤膚劑。12歲以下兒童應避免使用全身紫外線療法，日光暴露加重癥狀的AD患者不建議紫外線治療，紫外線治療不宜與外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合。紫外線療法瘙癢是AD的最主要癥狀，可引起睡眠障礙甚至身心問題，影響患者生活質量，同時“瘙癢-搔抓”惡性循環(huán)可能誘發(fā)加重AD，控制瘙癢癥狀是AD治療的主要目的之一。潤膚劑、抗組胺藥、外