T-CACM 1267-2019 中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南 肝纖維化

團(tuán)中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南肝纖維化2019-01-30發(fā)布本指南主要起草單位：廣東省中醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、京地壇醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、山西省中醫(yī)院、廣西中醫(yī)院、深圳市中醫(yī)院、重慶市中醫(yī)院、瀘州醫(yī)學(xué)院附本指南主要起草人：池曉玲、葉永安、李勇、李芹、薛敬東、李秀惠、王憲波、李曉東、梁瑞本指南于2018年6月首次發(fā)布，2019年1月第一次修訂。本指南是國家中醫(yī)藥管理局立項的“2014年中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生服務(wù)補(bǔ)助資金中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)制修訂項目”之一，項目負(fù)責(zé)部門為中華中醫(yī)藥學(xué)會，在中醫(yī)臨床診療指南制修訂專家總指導(dǎo)組和內(nèi)科本指南主要針對肝纖維化這一病證，包括病毒性肝炎、酒精性肝病等慢考。本指南主要目的是推薦有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的肝纖維化中醫(yī)診斷與治療，規(guī)范本指南由中華中醫(yī)藥學(xué)會組織，在中醫(yī)臨床指南制修訂專家總指導(dǎo)組和內(nèi)科專家指導(dǎo)組的指導(dǎo)、監(jiān)督下實施，文獻(xiàn)評價小組確定篩選證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，通過檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、tionalGuidelineClearinghouse,NGC)等中英文數(shù)據(jù)庫，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)168篇，并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價及證據(jù)分級，根據(jù)證據(jù)級別達(dá)成專家共識，并提出推薦意見，初步本指南適用于18周歲以上人群肝纖維化的診斷和防治。本指南適合肝病科、感染科、消化科、中醫(yī)科、中西醫(yī)結(jié)合科、中醫(yī)基致肝臟組織結(jié)構(gòu)異常改變，并影響肝臟正常生理功能，其本質(zhì)是慢性肝病過程損傷過度修復(fù)反應(yīng)，肝纖維化的持續(xù)存在與加重，最終形成肝硬化，甚至門靜脈高壓或肝癌的發(fā)生，導(dǎo)致肝功能衰竭。減緩、阻止乃至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的病理進(jìn)程，對控的發(fā)生，有著重要的意義。臨床上，根據(jù)肝纖維化的臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“脅痛”“肝積”“積聚”西醫(yī)診斷基于2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會發(fā)布的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年更新版)、《丙型肝炎防治指南》(2015年更新版)、《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會聯(lián)合制定的《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)、《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》,以及《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識：2015年更新》《瞬時彈性成像技術(shù)(TE)臨床應(yīng)用專家共識(2015年)制定。有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸蟲感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝臨床癥狀無特異性，可無癥狀。除原發(fā)疾病臨床B超檢查發(fā)現(xiàn)肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強(qiáng)且分布不均勻，血管走向不清等，或見門脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等。近年來磁共振彈性成像(MRE)應(yīng)用于肝纖維化的診斷日趨成熟，具有較高病理檢查是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。采用肝組織蘇木精—伊紅、Masson三色染色和(或)網(wǎng)狀纖維染色，可見纖維組織不同程度的增生，例如慢性乙型肝炎的纖維化診斷，根據(jù)Metavir評分系統(tǒng)纖維化分期(Fibrosis,F)012多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)34肝臟瞬時彈性檢測(TE)如FibroS于HBV,通常在ALT及TBiL均正常的情況下，LSM7～8.5kPa可以確定為顯著肝纖維化(F2)、排為7～8.5kPa,肝硬化(METAVIR為F4)的LSM臨界值為11～14kPa;對于NAFLD,LSM≥9.8kPa則考慮為進(jìn)展性肝纖維化；對于酒精性肝病，LSM≥8.0kPa診斷≥12.5kPa則診斷為肝硬化(F4);對于PBC,膽汁淤積性肝病肝纖維化分別為≥F1、≥F2、≥F3及F4者，參考的LSM臨界值分別為7.1～7.3臨床上，上述方法對于診斷、評估肝纖維化均具生應(yīng)熟悉不同檢測方法的優(yōu)勢與不足，根據(jù)患者病情選擇一種或多種方法綜肝積[?,是因多種原因?qū)е赂谓j(luò)瘀滯不通，肝體失卻柔潤，疏泄失職，以右脅痛或脅下腫塊、證候診斷參考2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會發(fā)布的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》及2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會制定的《慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行制訂。臨床上，對于肝纖維化疾病的不同階段，中醫(yī)證型的分布有差異，如處于輕癥肝纖維化(S≤2)肝郁脾候兼夾出現(xiàn)，到肝纖維化疾病晚期，常見肝腎陰虛證，或多個證候兼夾出現(xiàn)脅肋脹滿疼痛，胸悶，善太息，精神抑郁或性情急躁，納食減少，脘腹痞口干、苦或口臭，脅脹或痛，納呆、胃脘脹悶，倦怠乏力，皮膚鞏膜黃染，大便黏滯穢臭或干脅肋隱痛，遇勞加重，腰膝酸軟，口燥咽干，心中煩熱，頭暈?zāi)垦＃呙嫔薨?，或見赤縷紅絲，肝脾腫大，質(zhì)地較硬，蜘蛛痣，肝掌，女子經(jīng)行腹痛，經(jīng)水色暗有鼓脹是肝積發(fā)展到后期的病證，可兼見肝積的證候表現(xiàn)，但鼓脹病機(jī)為互結(jié)于腹部，臨床表現(xiàn)為腹部脹大，甚則腹大如鼓，腹壁青筋暴露。初堅硬，以致臍心突，四肢消瘦，皮色蒼黃；晚期可出現(xiàn)四肢浮腫，甚則為肝絡(luò)瘀滯不通，肝體失卻柔潤，疏泄失職，以右脅痛或脅下腫塊、腹脹對于肝纖維化的臨床治療，本指南只針對中醫(yī)治療措施提出建議。中醫(yī)藥治推薦方藥：逍遙散L3-15](《太平惠民和劑局方》)加減(證據(jù)級別：I級加減：若脅痛明顯者，加郁金、延胡索行氣活血祛瘀止痛；脘痞腹脹甚者加減：胸脘悶甚伴大便不爽者，加全瓜萎、法半夏、黃連以寬中行氣；惡心嘔吐甚者，加竹茹、加減：脅痛明顯者，加郁金、延胡索以行氣活血止痛；午后低熱者，加地骨皮、百合以清熱養(yǎng)推薦方藥：膈下逐瘀湯23-26](《醫(yī)林改錯》)加減(證據(jù)級別：I級；推薦強(qiáng)度：A)。常用藥：柴胡、枳殼、赤芍、當(dāng)歸、桃仁、紅花、烏藥、川芎、香附、牡丹皮、丹參、五靈加減：脅肋刺痛明顯者，加三棱、莪術(shù)、延胡索以行氣止痛；肝脾大明顯者，加生牡蠣、夏枯草、醋鱉甲以軟堅散結(jié)消積；齒衄或鼻衄者，加白茅根、三七以止血；氣陰用法：每次6g,1天2次，口服。用法：每次4片，1天3次，口服。用法：1次5粒，1天3次，口服。用法：1次1~2丸，1天1～2次，口服。用法：1次3g,1天2～3次，口服。用法：1次5粒，1天3次，口服。用法：1次5粒，1天2次，口服。選穴或部位：主穴取中脘、期門、支溝、肝俞；配穴：肝郁氣滯取太沖、陽操作方法：選用柴胡、當(dāng)歸、赤芍等疏肝理氣活血化瘀功效的中藥復(fù)方，煎適量藥汁浸泡紗塊或藥棉塊(直徑2cm),敷于穴位處，外接電極片。開啟中藥離子導(dǎo)入機(jī)，調(diào)整電流大小，以患者舒適為度。每次操作20分鐘，每天1次。以蜂蜜調(diào)敷),每次外敷于肝區(qū)，持續(xù)4～6小時，每天1次。選穴：雙足三里(氣虛),雙血海(血瘀)。操作方法：以黃芪注射液或丹參注射液，穴注雙側(cè)足三里或血海，每穴注射藥液1mL,隔日操作方法：以生物信息紅外肝病治療儀照肝區(qū)，每天2次，每次20分鐘。操作方法：選擇熟附子、肉桂、白術(shù)、大腹皮、萊菔子等中藥，共研細(xì)末，以清水：姜汁按3:1比例調(diào)成膏狀，敷于臍部，同時配合TDP燈照射臍部，每日1次，每次30分鐘。其他外治法，例如穴位貼敷、子午流注針法、針灸、刮痧、灌腸療法等在肝纖維化中也有應(yīng)用，訪管理時加入中醫(yī)慢病管理的元素，如中醫(yī)健康理念疏導(dǎo)、養(yǎng)生保健、心理疏導(dǎo)、中醫(yī)“話療”等，a)應(yīng)注意勞逸適度，避免過度勞累。幫助患者樹立堅強(qiáng)意志，消除思想負(fù)擔(dān)，保持心情愉悅有b)肝纖維化患者應(yīng)禁止飲酒，酒精可加速肝纖維化進(jìn)展。系統(tǒng)(SinoMed)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普知識資源服務(wù)系統(tǒng)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中國秀優(yōu)博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫等，檢索年限從2005年1月到2015年6月；英文以“fibrosis”“l(fā)iverfi-brosis”“hepaticfibrosis”“fibrosisanddiagnosis”“fibrosisanddiagnosticmodel”"fibrosisandnoninva- sivediagnosticmodel”“fibrosisandtreatment”“fibrosisandprevention”"fib andtraditionaltherapy”nursing”"liverfibrosisandtraditionaltherapy”“hepaticfibrosisandtreatment”“hepaticfibrosisandpre-vention”“hepaticfibrosisandnursing”“hepaticfibrosisandtraditionaltherapy”等作為關(guān)鍵詞，檢索Clearinghouse,NGC)等，檢索年限從2005年1月到2015年6月，選擇中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療性文獻(xiàn)作為評價對象，對于來自同一單位同一時段的研究和報道以及署名為同一作者的實質(zhì)內(nèi)容重復(fù)的研究和報道，則選擇其中一篇作為目標(biāo)文獻(xiàn)。本課題共檢索到4138篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共168篇。a)隨機(jī)臨床試驗的評價：結(jié)合Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具評價，盡量選出采用改良Jadad量表評分大于等于3分的文獻(xiàn)作為指南證據(jù)，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量參差水齊，在指南編寫過程中也有采用部分評分2分的文獻(xiàn)，如部分外治法與中成藥研究的文獻(xiàn)。本指南納入大于等于3分的文獻(xiàn)10篇，納入2分的文獻(xiàn)6篇。b)非隨機(jī)臨床試驗的評價：采用MINORS條目評分。評價指標(biāo)共12條，每一條為0～2分。前8條針對無對照組的研究，最高分為16分；后4條與前8條一起針對有對照組的研究，最高分共24分，0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了且提供了充分的信息。選擇總分大于等于13分的文獻(xiàn)作為治療性建議證據(jù)。本指南納入總分大于等于13分的文獻(xiàn)共9篇。很多文獻(xiàn)標(biāo)題是隨機(jī)對照，然內(nèi)容實質(zhì)是非隨機(jī)對照，按就診順序分組本課題共檢索到4138篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共168篇。c)Meta分析的評價：采用AMSTAR量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。每個條目評價結(jié)果可以分為“是”分0分，共11分，AMSTAR量表得分0~4分為低質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，9～11分為高質(zhì)量。選擇5分以上的文獻(xiàn)為證據(jù)。本指南納入Meta分析文獻(xiàn)共3篇。符合前述質(zhì)量要求的臨床研究，可成為指南的證據(jù)：大樣本的隨機(jī)對照中醫(yī)臨床治療指南制修訂的文獻(xiàn)分級方法按ZYYXH/T中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療指南編制通則(送審稿)提出的“中醫(yī)文獻(xiàn)依據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)”實施。依據(jù)文獻(xiàn)研究的成果經(jīng)專家共識法形成推薦建議(表A.1)。推薦等級分為A、B、C、D、E五個級別，強(qiáng)度以A級為最高，并依次遞減(表A.2)。級別詳細(xì)說明大樣本，隨機(jī)研究，結(jié)果清晰，假陽性或假陰性的錯誤很低ⅡⅢ非隨機(jī)，同期對照研究和基于古代文獻(xiàn)的專家共識非隨機(jī)，歷史對照和當(dāng)代專家共識V說明：①Ⅲ級中“基于古代文獻(xiàn)的專家共識”是指古代醫(yī)籍記載、歷代沿用至今、當(dāng)代專家調(diào)查意見達(dá)成共識者。②IV級中“當(dāng)代專家共識”是指當(dāng)代專家調(diào)查意見達(dá)成共識者。③V級中的級別詳細(xì)說明ABCDEAGREE評測結(jié)果包括臨床領(lǐng)域和方法學(xué)方面的專家共計6位評估員，運用AGREE對本指南進(jìn)行評價。6位專家對指南總體評價平均分為7.17分。(資料性附錄)項目(item)評分(score)依據(jù)(reasons)隨機(jī)序列的產(chǎn)生(randomsquenceproduction恰當(dāng)(adequate)2不清楚(unclear)隨機(jī)試驗但未描述隨機(jī)分配的方法不恰當(dāng)(inadequate)0分配隱藏(allocationconcealment)恰當(dāng)(adequate)2中心或藥房控制分配方案，或用序列編號一致的容器、現(xiàn)場計預(yù)知分配序列的方法不清楚(unclear)1只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案不恰當(dāng)(inadequate)0盲法(blindmethod)恰當(dāng)(adequate)2不清楚(unclear)不恰當(dāng)(inadequate)0撤出或退出(withdrawal)描述了(description)1描述了撤出或退出的數(shù)目和理由未描述(undescribed)0未描述撤出或退出的數(shù)目或理由注：改良后Jadad量表(1~3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)(資料性附錄)MINORS評價條目(適用于非隨機(jī)對照試驗)1明確地給出了研究目的2所有具有潛在可能性的患者(滿足納入標(biāo)準(zhǔn))了(無排除或給出了排除的理由)3收集了根據(jù)研究開始前制訂的研究方案中設(shè)定的數(shù)據(jù)4終點指標(biāo)能恰當(dāng)?shù)胤从逞芯磕康拿鞔_解釋用來評價與所定義的問題一致的結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。同時，應(yīng)5對客觀終點指標(biāo)的評價采用評價者單盲法，對主觀用評價者雙盲法。否則，應(yīng)給出未行盲法評價的理由6隨訪時間是否充足隨訪時間應(yīng)足夠長，以使得能對終點指標(biāo)及可能的不良事件進(jìn)行評估7應(yīng)對所有的患者進(jìn)行隨訪。否則，失訪的比例不能超過反映主要終點指標(biāo)的患者比例8根據(jù)預(yù)期結(jié)局事件的發(fā)生率，計算了可檢測出不及其95%可信區(qū)間；且提供的信息能夠從顯著統(tǒng)9對照組的選擇是否恰當(dāng)對于診斷性試驗，應(yīng)為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”;對于治對照組與試驗組應(yīng)該是同期進(jìn)行的(非歷史對照)組間基線是否可比不同于研究終點，對照組與試驗組起點的基線標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該具有相似統(tǒng)計分析是否恰當(dāng)用于計算可信區(qū)間或相對危險度(RR)的統(tǒng)計資料是否與研究類型注：評價指標(biāo)共12條，每一條分為0～2分。前8條針對無對照組的研究，最高分為16分；針對有對照組的研究，最高分共24分。0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了且提供了充分的信息Newcastle-OttawaScalD.1NOS評價標(biāo)準(zhǔn)(隊列研究)b)較好的代表性";a)與暴露隊列來自同一人群，如同一社區(qū)*;a)嚴(yán)格確定的記錄(如外科的記錄)";b)結(jié)構(gòu)式問卷調(diào)查*;a)是";D.1.2.1暴露隊列和非暴露隊列的可比性(設(shè)計和分析階段)a)根據(jù)最重要的因素選擇和分析對照*;b)根據(jù)其他的重要因素(例如第二重要因素)選擇和分析對照"。注1:可以理解為是否對重要的混雜因素進(jìn)行了校正a)獨立的、盲法測定或評估*;b)根據(jù)可靠地記錄";a)是的*;b)否(時間太短，多數(shù)未發(fā)生所研究的疾病)。a)隨訪完整，對所有的研究對象均隨訪到*;b)隨訪率>80%(評價者自己可以確定一個合適的隨訪率),少數(shù)失訪，失訪小并對失訪者進(jìn)c)隨訪率<80%,對失訪者沒有進(jìn)行描述。D.2NOS評價標(biāo)準(zhǔn)(病例對照研究)a)是的，疾病的定義和診斷是正確、獨立和有效的(如至少2名醫(yī)生共同對病例做出診斷，或至少依據(jù)2種或2次的診斷結(jié)果；或者查閱了原始記錄，如X線、醫(yī)院病歷";b)是的，并有聯(lián)動數(shù)據(jù)(如根據(jù)腫瘤登記數(shù)據(jù)中的ICD編碼來判斷是否為病例)或基于自我報a)連續(xù)收集且有代表性的病例(如規(guī)定時間內(nèi)患有目標(biāo)疾病的所有合格病例；或特定飲水供應(yīng)個合適的樣本，如隨機(jī)樣本*;b)存在潛在的選擇性偏倚或者沒有闡明。a)社區(qū)對照";a)沒有疾病史(或未發(fā)生終點事件”;a)研究控制了(選擇最重要的因素，如年齡)(如設(shè)計時，病例和對照按年齡匹b)2.2.2研究控制了其他重要的混雜因素(如設(shè)計時，病例和對照除按年齡匹配以外，還匹配a)可靠的記錄(例如手術(shù)記錄)";b)在盲法(不清楚誰是病例，誰是對照)的情況下，采用結(jié)構(gòu)化調(diào)查獲得”;c)在非盲(已清楚誰是病例，誰是對照)的情況下進(jìn)行的調(diào)查；D.2.3.3無應(yīng)答率a)兩組的無應(yīng)答相同";b)無描述；c)兩組的無應(yīng)答率不同且沒有說明原因。[1]王寶恩，張定鳳.現(xiàn)代肝臟病學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2003.[2]LijunZhang,DetlefSchuppan.TraditionalCandhype.JournalofHepatology2014vol61:166-168.[3]陳國中，徐珊，張永生，等.肝纖維化相關(guān)病名探討[J].江西中醫(yī)藥，2011(4):10-13.[4]張良登，孫曉紅，魏瑋，等.肝纖維化中醫(yī)理論源流[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014(3):[5]劉莉君，吳彥莉，孫守才，等.淺析肝纖維化之中醫(yī)研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2006(3):[6]國家技術(shù)監(jiān)督局.GB/T16751.1—1997.中版社，1997:18.[7]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[Z].中華肝臟病雜志，2006,14(11):866-870.[8]瞬時彈性成像技術(shù)(TE)臨床應(yīng)用共識專家委員會.瞬時彈性成像技術(shù)(TE)臨床應(yīng)用專家共識(2015年).中國肝臟病雜志(電子版).2015,7(2):12-18.[9]王俊文，王天芳，劉建平.肝纖維化中醫(yī)辨證分型和辨證依據(jù)的現(xiàn)代臨床文獻(xiàn)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報.2008,31(3):210-214.[10]羅小闖.近30年肝纖維化中醫(yī)證候及方藥規(guī)律分析[J].中醫(yī)學(xué)報，2015,30(6):[11]池曉玲，蕭煥明.慢性病毒性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)證候特點探討[J].世界中醫(yī)藥，2007,2(4):211-213.[12]王中甫，宋素華，王玉中，等.慢性肝炎肝纖維化的中醫(yī)癥狀聚類及分期[J].世界華人消化雜志，2010,18(11):1157-1162.[13]田發(fā)勛.加味逍遙散治療肝纖維化43例的臨床分析[J].光明中醫(yī)，200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