乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠的保護作用及其腸道微生態(tài)與血清、糞便代謝組學(xué)研究

乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠的保護作用及其腸道微生態(tài)與血清、糞便代謝組學(xué)研究一、本文概述膿毒癥是一種由感染引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，其發(fā)病率和死亡率均較高，嚴重威脅著人類的生命健康。近年來，隨著對膿毒癥發(fā)病機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。乳酸桿菌作為腸道中的一種重要益生菌，具有維護腸道微生態(tài)平衡、增強機體免疫力等多種生理功能。本研究旨在探討乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠的保護作用，并從腸道微生態(tài)、血清及糞便代謝組學(xué)角度揭示其潛在的作用機制。本研究將采用膿毒癥小鼠模型，通過給予乳酸桿菌制劑干預(yù)，觀察小鼠生存情況、炎癥因子水平、腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)以及血清和糞便代謝譜的變化。實驗結(jié)果將為乳酸桿菌制劑在膿毒癥治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)，并有望為膿癥治療的新策略提供啟示。二、材料與方法選用健康雄性C57BL6小鼠，體重2025g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，飼養(yǎng)于恒溫恒濕動物房內(nèi)，自由進食進水。所有動物實驗均遵守中國實驗動物福利倫理指南。乳酸桿菌制劑購自某生物科技公司，含有高濃度的活性乳酸桿菌，保存于80冰箱。膿毒癥誘導(dǎo)試劑（LPS，購自Sigma公司）、代謝組學(xué)試劑（購自北京百泰克生物技術(shù)有限公司）、PCR引物（購自上海生工生物工程有限公司）、實時定量PCR儀（購自ABI公司）、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（購自Agilent公司）等。將小鼠隨機分為四組：正常對照組、膿毒癥模型組、乳酸桿菌制劑預(yù)處理組、乳酸桿菌制劑治療組。除正常對照組外，其余三組小鼠均通過腹腔注射LPS建立膿毒癥模型。預(yù)處理組在注射LPS前一周開始灌胃給予乳酸桿菌制劑，治療組在注射LPS后立即開始灌胃給予乳酸桿菌制劑。實驗結(jié)束后，收集小鼠糞便樣本，并取小鼠血清樣本，保存于80冰箱待測。采用實時定量PCR法檢測小鼠糞便中乳酸桿菌、大腸桿菌等腸道微生物的數(shù)量。具體步驟包括提取糞便DNA、設(shè)計并合成特異性引物、實時定量PCR擴增等。采用氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀對小鼠血清和糞便進行代謝組學(xué)分析。具體步驟包括樣本前處理、氣相色譜分離、質(zhì)譜檢測、數(shù)據(jù)處理等。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析，結(jié)果以均數(shù)標準差表示。多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗。以P05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三、結(jié)果在膿毒癥小鼠模型中，給予乳酸桿菌制劑的小鼠相比未處理的對照組顯示出顯著的生存優(yōu)勢。具體數(shù)據(jù)表明，在72小時的觀察期內(nèi)，乳酸桿菌處理組的小鼠生存率提高了約，顯示出乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠具有明顯的保護作用。通過對膿毒癥小鼠的腸道微生物群落結(jié)構(gòu)進行高通量測序分析，我們發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌制劑的給予顯著改變了小鼠腸道的微生物組成。具體而言，乳酸桿菌的豐度在處理組中顯著增加，而其他潛在有害菌的豐度則相應(yīng)減少。這些結(jié)果表明，乳酸桿菌制劑的攝入有助于維持腸道微生態(tài)的平衡，并可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)來發(fā)揮對膿毒癥的保護作用。利用代謝組學(xué)技術(shù)對膿毒癥小鼠的血清和糞便樣本進行分析，我們發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌制劑的給予對小鼠的代謝譜產(chǎn)生了顯著影響。在血清中，乳酸桿菌處理組的小鼠顯示出多種氨基酸、脂肪酸和能量代謝相關(guān)代謝物的水平變化。而在糞便中，處理組小鼠的代謝譜也表現(xiàn)出類似的趨勢，但具體代謝物的變化更為復(fù)雜。這些結(jié)果提示我們，乳酸桿菌制劑可能通過調(diào)節(jié)膿毒癥小鼠的代謝途徑來發(fā)揮其保護作用。我們的研究結(jié)果表明，乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠具有顯著的保護作用，這種保護作用可能與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)和代謝組學(xué)變化有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為進一步深入研究乳酸桿菌制劑在膿毒癥治療中的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。四、討論本研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠具有顯著的保護作用。這一發(fā)現(xiàn)與先前的研究結(jié)果一致，表明乳酸桿菌作為一種益生菌，在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡、增強機體免疫功能等方面發(fā)揮著重要作用。通過改善腸道屏障功能，乳酸桿菌制劑可能減少了細菌移位，從而降低了膿毒癥的嚴重程度。研究結(jié)果顯示，乳酸桿菌制劑處理的小鼠腸道中益生菌數(shù)量增加，而有害菌數(shù)量減少。這一變化可能與乳酸桿菌的抗菌作用及其對腸道屏障功能的增強作用有關(guān)。腸道微生物多樣性的增加可能有助于提高小鼠對膿毒癥的抵抗力。代謝組學(xué)分析顯示，乳酸桿菌制劑處理后的小鼠血清和糞便中代謝物組成發(fā)生了顯著變化。這些變化可能反映了乳酸桿菌對小鼠代謝途徑的調(diào)節(jié)作用，包括能量代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝等。特別是，某些代謝物的變化與小鼠的炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的改善有關(guān)。乳酸桿菌制劑可能通過多種機制發(fā)揮其保護作用。乳酸桿菌可能通過增強腸道屏障功能，減少細菌移位和內(nèi)毒素的吸收，從而減輕膿毒癥的炎癥反應(yīng)。乳酸桿菌可能通過調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)的功能，增強機體的免疫防御能力。乳酸桿菌對腸道微生物群的調(diào)節(jié)作用可能也有助于抑制有害菌的生長，減少炎癥反應(yīng)。雖然本研究揭示了乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠的保護作用，但仍存在一些局限性。例如，本研究的樣本量較小，且僅在動物模型上進行了研究，其結(jié)果需要在臨床研究中進一步驗證。未來的研究可以進一步探討乳酸桿菌制劑的具體作用機制，以及其在不同類型的膿毒癥患者中的應(yīng)用前景。這個討論段落旨在綜合分析研究結(jié)果，并提出可能的作用機制和未來的研究方向。它不僅總結(jié)了研究的主要發(fā)現(xiàn)，還指出了研究的局限性和潛在的應(yīng)用價值。五、結(jié)論保護作用的確認：研究表明，乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠具有顯著的保護作用。通過使用乳酸桿菌制劑，可以減輕小鼠的病理生理變化，降低炎癥反應(yīng)，并提高生存率。腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)：乳酸桿菌作為一種益生菌，能夠有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌制劑能夠增加腸道中有益菌群的數(shù)量，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等，同時減少有害菌群，如腸桿菌科的一些成員，從而改善腸道健康。代謝組學(xué)的發(fā)現(xiàn)：通過血清和糞便的代謝組學(xué)分析，研究揭示了乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠代謝途徑的影響。結(jié)果顯示，乳酸桿菌制劑能夠調(diào)節(jié)多種代謝物的水平，包括短鏈脂肪酸、氨基酸代謝產(chǎn)物等，這些變化與小鼠的保護作用密切相關(guān)。潛在機制的探討：研究提出了乳酸桿菌制劑可能的作用機制。一方面，通過增強腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素的易位另一方面，通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，降低炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕膿毒癥的嚴重程度。未來研究的方向：盡管乳酸桿菌制劑在實驗中顯示出積極的效果，但仍需要進一步的研究來驗證其在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性。未來的研究應(yīng)關(guān)注劑量優(yōu)化、長期效果評估以及與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用等方面。乳酸桿菌制劑對膿毒癥小鼠具有顯著的保護作用，并通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及代謝途徑發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)為膿毒癥的治療提供了新的思路，并為未來的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。參考資料：膿毒癥（sepsis）是由細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。除全身炎癥反應(yīng)綜合征和原發(fā)感染病灶的表現(xiàn)外，重癥患者還常有器官灌注不足的表現(xiàn)。大體包括既往的敗血癥和膿毒血癥。膿毒癥發(fā)生率高，全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，美國每年有75萬例膿毒癥患者，并且這一數(shù)字還以每年5%～0%的速度上升。膿毒癥的病情兇險，病死率高，全球每天約14,000人死于其并發(fā)癥，美國每年約5萬人死亡。據(jù)國外流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥的病死率已經(jīng)超過心肌梗死，成為重癥監(jiān)護病房內(nèi)非心臟病人死亡的主要原因。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進步，膿毒癥的病死率仍高達30%～70%。膿毒癥治療花費高，醫(yī)療資源消耗大，嚴重影響人類的生活質(zhì)量，已經(jīng)對人類健康造成巨大威脅。2001年歐洲重癥學(xué)會、美國重癥學(xué)會和國際膿毒癥論壇發(fā)起“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”（survivingsepsiscampain，SSC），2002年歐美國家多個組織共同發(fā)起并簽署“巴塞羅那宣言”，并且進一步制定基于對膿毒癥研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不斷更新膿毒癥治療指南即SSC指南，以改進膿毒癥的治療措施，降低膿毒癥的死亡率。SSC指南于2003年第一次制定，后于2008年再次修訂。按膿毒癥嚴重程度可分膿毒癥、嚴重膿毒癥（severesepsis）和膿毒性休克（septicshock）。嚴重膿毒癥，是指膿毒癥伴有器官功能障礙、組織灌注不良或低血壓。膿毒性休克，是指嚴重膿毒癥給予足量的液體復(fù)蘇后仍然伴有無法糾正的持續(xù)性低血壓，也被認為是嚴重膿毒癥的一種特殊類型。膿毒癥可以由任何部位的感染引起，臨床上常見于肺炎、腹膜炎、膽管炎、泌尿系統(tǒng)感染、蜂窩織炎、腦膜炎、膿腫等。其病原微生物包括細菌、真菌、病毒及寄生蟲等，但并非所有的膿毒癥患者都有引起感染的病原微生物的陽性血培養(yǎng)結(jié)果，僅約45%的膿毒性休克患者可獲得陽性血培養(yǎng)結(jié)果。膿毒癥常常發(fā)生在有嚴重疾病的患者中，如嚴重?zé)齻?、多發(fā)傷、外科手術(shù)后等患者。膿毒癥也常見于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支氣管、白血病、再生障礙型貧血和尿路結(jié)石。膿毒癥的根本發(fā)病機制尚未明了，涉及到復(fù)雜的全身炎癥網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)、基因多態(tài)性、免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常反應(yīng)等多個方面，與機體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)，膿毒癥的發(fā)病機制仍需進一步闡明。細菌內(nèi)毒素：研究表明細菌的內(nèi)毒素可以誘發(fā)膿毒癥，膿毒癥病理生理過程中出現(xiàn)的失控的炎性反應(yīng)、免疫功能紊亂、高代謝狀態(tài)及多器官功能損害均可由內(nèi)毒素直接或間接觸發(fā)。炎癥介質(zhì)：膿毒癥中感染因素激活機體單核巨噬細胞系統(tǒng)及其他炎癥反應(yīng)細胞，產(chǎn)生并釋放大量炎性介質(zhì)所致。膿毒癥時，內(nèi)源性炎性介質(zhì)，包括血管活性物質(zhì)、細胞因子、趨化因子、氧自由基、急性期反應(yīng)物質(zhì)、生物活性脂質(zhì)、血漿酶系統(tǒng)產(chǎn)物及血纖維蛋白溶解途徑等相互作用形成網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)并引起全身各系統(tǒng)、器官的廣泛損傷。同時某些細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α等可能在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。免疫功能紊亂：膿毒癥免疫障礙特征主要為喪失遲發(fā)性過敏反應(yīng)、不能清除病原體、易感醫(yī)源性感染。膿毒癥免疫功能紊亂的機制，一方面是作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)細胞T細胞功能失調(diào)，炎癥介質(zhì)向抗炎反應(yīng)漂移，致炎因子減少，抗炎因子增多；另一方面則表現(xiàn)為免疫麻痹，即細胞凋亡與免疫無反應(yīng)性，T細胞對特異性抗原刺激不發(fā)生反應(yīng)性增殖或分泌細胞因子。腸道細菌/內(nèi)毒素移位：20世紀80年代以來，人們注意到應(yīng)激發(fā)生時導(dǎo)致的機體最大的細菌及內(nèi)毒素儲存庫-腸道發(fā)生功能失調(diào)，進而引起的腸道細菌/內(nèi)毒素移位所致感染與隨后發(fā)生的膿毒癥及多器官功能不全密切相關(guān)。研究表明，嚴重損傷后的應(yīng)激反應(yīng)可造成腸粘膜屏障破壞，腸道菌群生態(tài)失調(diào)及機體免疫功能下降，從而發(fā)生腸道細菌/內(nèi)毒素移位，觸發(fā)機體過度炎癥反應(yīng)與器官功能損害。凝血功能紊亂：凝血系統(tǒng)在膿毒癥的發(fā)病過程中起著重要作用，它與炎癥反應(yīng)相互促進、共同構(gòu)成膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵因素。內(nèi)毒素和TNF通過誘發(fā)巨噬細胞和內(nèi)皮細胞釋放組織因子，可激活外源性凝血途徑，被內(nèi)毒素激活的凝血因子II也可進一步激活內(nèi)源性凝血途徑，最終導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）?；蚨鄳B(tài)性：臨床上常見受到同一致病菌感染的不同個體的臨床表現(xiàn)和預(yù)后截然不同，提示基因多態(tài)性等遺傳因素也是影響人體對應(yīng)激打擊易感性與耐受性、臨床表現(xiàn)多樣性及藥物治療反應(yīng)差異性的重要因素。SIRS的表現(xiàn)，指具有2項或2項以上的下述臨床表現(xiàn)：（1）體溫>38℃或<36℃；（2）心率>90次/分；（3）呼吸頻率>20次/分或PaCO2<32mmHg；（4）外周血白細胞>12×109/L或<4×109/L或未成熟細胞>10%。膿毒癥患者一般都會有SIRS的一種或多種表現(xiàn)。最常見的有發(fā)熱、心動過速、呼吸急促和外周血白細胞增加。但2001年“國際膿毒癥專題討論會”認為SIRS診斷標準過于敏感，特異性不高，將膿毒癥的表現(xiàn)總結(jié)為3類：（1）原發(fā)感染灶的癥狀和體征；（2）SIRS的表現(xiàn)；（3）膿毒癥進展后出現(xiàn)的休克及進行性多器官功能不全表現(xiàn)。由于認為既往“感染+SIRS表現(xiàn)”的診斷指標過于敏感，目前臨床上診斷成人膿毒癥要求有明確感染或可疑感染加上以下指標：（1）全身情況：發(fā)熱（>3℃）或低體溫（<36℃）；心率增快（>90次/分）或>年齡正常值之上2標準差；呼吸增快（>30次/分）；意識改變；明顯水腫或液體正平衡>20ml/kg，持續(xù)時間超過24h；高血糖癥（血糖>7mmol/L）而無糖尿病史。（2）炎癥指標：白細胞增多（>12×109/L）或白細胞減少（<4×109/L）或白細胞正常但不成熟細胞>10%；血漿C反應(yīng)蛋白>正常值2個標準差；血漿降鈣素原>正常值2個標準差。（3）血流動力學(xué)指標：低血壓（收縮壓<90mmHg，平均動脈壓<70mmHg或成人收縮壓下降>40mmHg，或低于年齡正常值之下2個標準差）；混合靜脈血氧飽和度（SvO2）>70%；心臟指數(shù)（CI）>5L/min/m2。（4）器官功能障礙參數(shù)：氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）<300；急性少尿（尿量<5ml/kg/h）；肌酐增加≥2μmol/L；凝血功能異常（國際標準化比值>5或活化部分凝血活酶時間>60s)；腸麻痹：腸鳴音消失；血小板減少（<100×109/L）；高膽紅素血癥（總膽紅素>70mmol/L）。（5）組織灌注參數(shù)：高乳酸血癥（>3mmol/L）；毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現(xiàn)花斑。需要注意的是：新的診斷標準并未強調(diào)必須是在感染的基礎(chǔ)上加上以上5條或其中幾條以上表現(xiàn)才可以診斷為膿毒癥，而更強調(diào)以異常的指標結(jié)合臨床?？频木唧w病情變化來做出更符合臨床實際的膿毒癥臨床診斷。膿毒性休克：其它原因不可解釋的，以低血壓為特征的急性循環(huán)衰竭狀態(tài)，是嚴重膿毒癥的一種特殊類型。包括：（1）收縮壓<90mmHg或收縮壓較原基礎(chǔ)值減少>40mmHg至少1h，或依賴輸液及藥物維持血壓，平均動脈壓<60mmHg；監(jiān)測：準確了解膿毒癥患者的疾病狀態(tài)是治療膿毒癥休克不可缺少的部分，其中能夠反映機體血流動力學(xué)和微循環(huán)灌注的指標尤為重要，因此掌握膿毒癥常用的監(jiān)測指標的方法及臨床意義是醫(yī)生的重要技能。（1）中心靜脈壓（CVP）和肺動脈嵌壓（PAWP）。CVP和PAWP分別反映右心室舒張末壓和左心室舒張末壓，是反映前負荷的壓力指標，中心靜脈導(dǎo)管應(yīng)該在嚴重膿毒癥患者中盡早放置，肺動脈漂浮導(dǎo)管則根據(jù)病情考慮放置。（2）中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）和混合靜脈氧飽和度（SvO2）。在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的早期，即使此時機體的血壓、心率、尿量和CVP處于正常范圍內(nèi)，此時全身組織灌注就已經(jīng)發(fā)生灌注不足，而ScvO2和SvO2能較早的反映組織這種灌注狀態(tài)。研究表明在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克中，SvO2<70%提示病死率顯著增加。（3）血乳酸。血乳酸是反映組織是否處于低灌注狀態(tài)和是否缺氧的靈敏指標，如乳酸水平高于4mmol/L時死亡率明顯升高。而動態(tài)監(jiān)測血乳酸變化或計算乳酸清除率對疾病狀態(tài)的評估更有價值。（4）組織氧代謝。膿毒癥導(dǎo)致的胃腸道血流低灌注可導(dǎo)致其粘膜細胞缺血缺氧，H+釋放增加與CO2積聚。消化道粘膜pH值（pHi）是目前反映胃腸組織細胞氧合狀態(tài)的指標。在膿毒癥中由于血管收縮舒張功能異常和通透性增加，機體在早期就出現(xiàn)了血容量降低，組織器官出現(xiàn)低灌注狀態(tài)，因此及時進行有效液體復(fù)蘇成為膿毒癥治療的關(guān)鍵措施。有證據(jù)表明，早期液體復(fù)蘇有助于改善膿毒癥休克患者的預(yù)后，膿毒癥治療指南也提出膿毒癥早期目標指導(dǎo)性治療（EGDT）策略，提出6h內(nèi)應(yīng)達到：（1）中心靜脈壓（CVP）8-12mmHg；（2）平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；（3）尿量≥5ml/kg/h；（4）ScvO2≥70%或SvO2≥65%（1）獲取生物學(xué)證據(jù)。盡可能在使用抗生素之前留取生物學(xué)標本，進行細菌/真菌培養(yǎng)，標本包括血液、痰液、尿液、傷口分泌物等標本，培養(yǎng)結(jié)果有助于進行針對性的使用抗生素治療。但并非膿毒癥所有的生物學(xué)標本培養(yǎng)都會有陽性結(jié)果。（2）使用抗生素。由于早期不可能很快獲得細菌培養(yǎng)的結(jié)果，因此膿毒癥早期應(yīng)盡快給予經(jīng)驗性抗生素治療，所謂經(jīng)驗性抗生素治療應(yīng)是根據(jù)本地區(qū)細菌流行病學(xué)特點和疾病的特點，針對性的選擇一種或多種抗生素，所選抗生素應(yīng)對所有可能的病原微生物（細菌/真菌）均有效，并能到達足夠的治療濃度，同時根據(jù)病情進行療效評估，既保證療效又要防止發(fā)生細菌耐藥。一旦獲得細菌培養(yǎng)結(jié)果，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果結(jié)合臨床情況盡快改為靶向治療，使用有效地窄譜抗生素。合理進行經(jīng)驗性抗生素治療和靶向治療，是避免抗生素濫用和發(fā)生抗生素耐藥的重要措施。（3）祛除感染源。在膿毒癥治療的同時，即應(yīng)該積極尋找引起感染的原因，如涉及到外科感染（如化膿性膽管炎、膿腫形成、腸梗阻、化膿性闌尾炎等），應(yīng)及時手術(shù)干預(yù)，清除病灶或進行引流；如為醫(yī)源性材料感染（如靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管或植入人工器材等）應(yīng)及時取出材料并作微生物培養(yǎng)。4．血管活性藥物：血管活性藥物的應(yīng)用最好在便于進行血流動力學(xué)監(jiān)測的ICU內(nèi)進行。（1）如果液體復(fù)蘇后仍不能使患者的血壓和臟器低灌注狀態(tài)得到改善，則應(yīng)給與血管活性藥物升壓治療，而如果患者面臨威脅生命的休克時，即使其低容量未被糾正，此時亦應(yīng)該給予升壓治療。（2）對于出現(xiàn)膿毒性休克的病人，去甲腎上腺素和多巴胺是首選藥物，此外亦可選擇多巴酚丁胺、血管加壓素等。（3）對于出現(xiàn)心臟低心輸出量時，多巴酚丁胺是首選的心肌收縮藥物。如果患者處于嚴重代謝性酸中毒情況下（PH<15），使用血管活性藥物效果往往欠佳，需積極糾正酸中毒。糖皮質(zhì)激素：嚴重膿毒癥和膿毒癥患者往往存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，因此對于經(jīng)液體復(fù)蘇后仍需給予升壓藥物維持血壓的患者，可以考慮給予小劑量的糖皮質(zhì)激素治療，通常選擇氫化可的松，每日劑量在200-300mg范圍。機械通氣輔助通氣：對嚴重膿毒癥患者在出現(xiàn)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)時，應(yīng)及時進行機械通氣治療以緩解組織缺氧狀態(tài)，并且建議選擇低平臺壓、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血癥的保護性肺通氣策略。血糖控制：膿毒癥患者存在胰島素抵抗情況，而循證醫(yī)學(xué)證實膿毒癥患者的血糖過高是其不良預(yù)后的危險因素，因此應(yīng)把膿毒癥患者的血糖應(yīng)控制在合理的水平（<3mmol/L），但同時應(yīng)注意防止患者發(fā)生低血糖，因此應(yīng)加強血糖監(jiān)測。既往強調(diào)膿毒癥患者進行強化血糖控制，但近年來的研究證實強化血糖控制并未顯著降低患者的整體病死率，反而容易導(dǎo)致嚴重的低血糖發(fā)生。重組人體活化蛋白C（rhAPC）：對于出現(xiàn)臟器功能衰竭的膿毒性休克患者，除外出血風(fēng)險等禁忌后，可以給予rhAPC，但同時應(yīng)密切監(jiān)測其凝血功能狀態(tài)。但由于后期的大型臨床對照研究未能再次證實rhAPC的療效，目前rhAPC的應(yīng)用尚存爭議?？山o予適當鎮(zhèn)靜，加強腎臟、肝臟等臟器支持，防止出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍、深靜脈血栓、DIC等并發(fā)癥等治療。早期目標指導(dǎo)性治療和集束化治療。為了更好的落實膿毒癥治療指南，規(guī)范嚴重膿毒癥和膿毒性休克的治療，目前推薦將上述膿毒癥治療指南的重要措施進行組合，形成一套措施，即早期目標指導(dǎo)性治療和集束化治療。（1）早期目標指導(dǎo)性治療（EGDT）是指一旦臨床診斷嚴重膿毒癥合并組織灌注不足，應(yīng)盡快進行積極的液體復(fù)蘇，并在出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)的最初6h內(nèi)達到以下目標：中心靜脈壓8-12mmHg；中心靜脈氧飽和度（ScvO2）≥70%；平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；尿量>5ml/kg/h。（2）早期集束化治療（sepsisbundle）包括早期血清乳酸水平測定；在應(yīng)用抗生素前獲取病原學(xué)標本；急診在3h內(nèi)、ICU在1h內(nèi)開始廣譜抗生素治療；執(zhí)行EGDT并進行血流動力學(xué)監(jiān)測，在1-2h內(nèi)放置中心靜脈導(dǎo)管，監(jiān)測CVP和ScvO2；控制過高血糖；小劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用；機械通氣平臺壓<30mmHg及小潮氣量通氣等肺保護策略；有條件可使用rhAPC。早期集束化治療策略的實施，有助于提高臨床醫(yī)師對膿毒癥治療指南的認知和依從性，并取得較好的臨床療效。近年來不同的研究者從不同角度對集束化治療提出疑問，而且集束化治療容易忽視膿毒癥患者個體化差異。由于膿毒癥的根本發(fā)病機制尚未闡明，因此判斷集束化治療的綜合收益/風(fēng)險并非輕而易舉，期待更多的臨床偱證醫(yī)學(xué)研究和國際國內(nèi)合作研究對其進行評估和完善。膿毒癥病情兇險，病死率高，大約有9%的膿毒癥患者會發(fā)生膿毒性休克和多器官功能不全，重癥監(jiān)護室中一半以上的死亡是由膿毒性休克和多器官功能不全引起的，膿毒癥成為重癥監(jiān)護病房內(nèi)非心臟病人死亡的主要原因。研究表明，出現(xiàn)臟器器官衰竭、休克、多重感染、嚴重的潛在疾病的患者預(yù)后較差。治療和預(yù)防膿毒癥最有效的方法是以膿毒癥的發(fā)病機制為基礎(chǔ)進行治療和預(yù)防，但是遺憾的是目前膿毒癥的發(fā)病機制仍未完全闡明，在這種情況下，針對發(fā)病原因應(yīng)做好臨床各方面的預(yù)防工作，努力降低誘發(fā)感染的危險因素對膿毒癥的治療和預(yù)防有著重要作用。隨著醫(yī)學(xué)研究的進步，大樣本、多中心的臨床隨機對照研究會給膿毒癥的治療帶來更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來膿毒癥機制的闡明一定會為膿毒癥的治療和預(yù)防帶來新的希望。膿毒癥的并發(fā)癥實質(zhì)是膿毒癥病理生理各階段過程中的臨床表現(xiàn)，常見的并發(fā)癥包括休克、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥、深靜脈血栓形成、應(yīng)激性潰瘍、代謝性酸中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）直至多器官功能不全。掌握其發(fā)病機制有助于更好的防治其并發(fā)癥。提倡健康飲食生活，避免進食容易引起腸道感染的不潔飲食，避免暴飲暴食及過度飲酒。2022年，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科曹炬研究員團隊，為真菌性膿毒癥的免疫輔助治療找到了一個潛在干預(yù)靶點。該研究成果在線發(fā)表于國際病原微生物學(xué)期刊《公共科學(xué)圖書館-病原體》上。2020年，武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生李一鳴團隊瞄準膿毒癥這一在國內(nèi)ICU病死率高達5%的“硬骨頭”，歷時2年發(fā)明了一種血液凈化吸附新型材料“毒素清道夫”，將膿毒癥標本兼治的同時，降低六成以上膿毒癥血液凈化成本。膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，具有較高的致死率。黃連解毒湯是一種經(jīng)典的中藥方劑，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用。本研究旨在探討黃連解毒湯對CLP誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠的保護作用及其代謝組學(xué)影響。本實驗選用雄性SD大鼠，體重200-250g，隨機分為三組：假手術(shù)組、CLP組、黃連解毒湯+CLP組。采用CLP方法建立膿毒癥模型。將大鼠禁食12小時后，腹腔注射5%戊巴比妥鈉麻醉（50mg/kg），然后進行無菌手術(shù)，將腸系膜穿過一個直徑為2cm的針頭，然后將針頭翻轉(zhuǎn)使腸系膜套入針頭中，拔出針頭，使腸道組織被卡在腸系膜和腹壁之間，形成局部膿腫。手術(shù)結(jié)束后將大鼠放回籠中自由活動。黃連解毒湯按傳統(tǒng)配方制備，由黃連、黃芩、黃柏、梔子組成，按7:3:2:1的比例混合。按5g/kg的劑量給藥，每天一次，連續(xù)三天。實驗結(jié)束后采集血液和尿液樣本，測定血清中內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α、白介素-高敏C反應(yīng)蛋白等指標；采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測尿液中的代謝產(chǎn)物。與CLP組相比，黃連解毒湯+CLP組大鼠血清內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α、白介素-6和高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著降低（P<05）。通過液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測尿液中的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯+CLP組大鼠尿液中色氨酸、谷氨酸、肌酸、尿苷酸等代謝產(chǎn)物水平顯著高于CLP組（P<05）。本研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯對CLP誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠具有保護作用，能夠顯著降低血清炎癥因子水平，改善膿毒癥癥狀。黃連解毒湯能夠調(diào)節(jié)尿液中的代謝產(chǎn)物水平，提示其對膿毒癥引起的代謝紊亂具有一定的調(diào)節(jié)作用。這些發(fā)現(xiàn)為中藥治療膿毒癥提供了新的思路和方法。膿毒癥（sepsis）是由細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。除全身炎癥反應(yīng)綜合征和原發(fā)感染病灶的表現(xiàn)外，重癥患者還常有器官灌注不足的表現(xiàn)。大體包括既往的敗血癥和膿毒血癥。膿毒癥發(fā)生率高，全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，美國每年有75萬例膿毒癥患者，并且這一數(shù)字還以每年5%～0%的速度上升。膿毒癥的病情兇險，病死率高，全球每天約14,000人死于其并發(fā)癥，美國每年約5萬人死亡。據(jù)國外流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥的病死率已經(jīng)超過心肌梗死，成為重癥監(jiān)護病房內(nèi)非心臟病人死亡的主要原因。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進步，膿毒癥的病死率仍高達30%～70%。膿毒癥治療花費高，醫(yī)療資源消耗大，嚴重影響人類的生活質(zhì)量，已經(jīng)對人類健康造成巨大威脅。2001年歐洲重癥學(xué)會、美國重癥學(xué)會和國際膿毒癥論壇發(fā)起“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”（survivingsepsiscampain，SSC），2002年歐美國家多個組織共同發(fā)起并簽署“巴塞羅那宣言”，并且進一步制定基于對膿毒癥研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不斷更新膿毒癥治療指南即SSC指南，以改進膿毒癥的治療措施，降低膿毒癥的死亡率。SSC指南于2003年第一次制定，后于2008年再次修訂。按膿毒癥嚴重程度可分膿毒癥、嚴重膿毒癥（severesepsis）和膿毒性休克（septicshock）。嚴重膿毒癥，是指膿毒癥伴有器官功能障礙、組織灌注不良或低血壓。膿毒性休克，是指嚴重膿毒癥給予足量的液體復(fù)蘇后仍然伴有無法糾正的持續(xù)性低血壓，也被認為是嚴重膿毒癥的一種特殊類型。膿毒癥可以由任何部位的感染引起，臨床上常見于肺炎、腹膜炎、膽管炎、泌尿系統(tǒng)感染、蜂窩織炎、腦膜炎、膿腫等。其病原微生物包括細菌、真菌、病毒及寄生蟲等，但并非所有的膿毒癥患者都有引起感染的病原微生物的陽性血培養(yǎng)結(jié)果，僅約45%的膿毒性休克患者可獲得陽性血培養(yǎng)結(jié)果。膿毒癥常常發(fā)生在有嚴重疾病的患者中，如嚴重?zé)齻⒍喟l(fā)傷、外科手術(shù)后等患者。膿毒癥也常見于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支氣管、白血病、再生障礙型貧血和尿路結(jié)石。膿毒癥的根本發(fā)病機制尚未明了，涉及到復(fù)雜的全身炎癥網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)、基因多態(tài)性、免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常反應(yīng)等多個方面，與機體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)，膿毒癥的發(fā)病機制仍需進一步闡明。細菌內(nèi)毒素：研究表明細菌的內(nèi)毒素可以誘發(fā)膿毒癥，膿毒癥病理生理過程中出現(xiàn)的失控的炎性反應(yīng)、免疫功能紊亂、高代謝狀態(tài)及多器官功能損害均可由內(nèi)毒素直接或間接觸發(fā)。炎癥介質(zhì)：膿毒癥中感染因素激活機體單核巨噬細胞系統(tǒng)及其他炎癥反應(yīng)細胞，產(chǎn)生并釋放大量炎性介質(zhì)所致。膿毒癥時，內(nèi)源性炎性介質(zhì)，包括血管活性物質(zhì)、細胞因子、趨化因子、氧自由基、急性期反應(yīng)物質(zhì)、生物活性脂質(zhì)、血漿酶系統(tǒng)產(chǎn)物及血纖維蛋白溶解途徑等相互作用形成網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)并引起全身各系統(tǒng)、器官的廣泛損傷。同時某些細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α等可能在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。免疫功能紊亂：膿毒癥免疫障礙特征主要為喪失遲發(fā)性過敏反應(yīng)、不能清除病原體、易感醫(yī)源性感染。膿毒癥免疫功能紊亂的機制，一方面是作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)細胞T細胞功能失調(diào)，炎癥介質(zhì)向抗炎反應(yīng)漂移，致炎因子減少，抗炎因子增多；另一方面則表現(xiàn)為免疫麻痹，即細胞凋亡與免疫無反應(yīng)性，T細胞對特異性抗原刺激不發(fā)生反應(yīng)性增殖或分泌細胞因子。腸道細菌/內(nèi)毒素移位：20世紀80年代以來，人們注意到應(yīng)激發(fā)生時導(dǎo)致的機體最大的細菌及內(nèi)毒素儲存庫-腸道發(fā)生功能失調(diào)，進而引起的腸道細菌/內(nèi)毒素移位所致感染與隨后發(fā)生的膿毒癥及多器官功能不全密切相關(guān)。研究表明，嚴重損傷后的應(yīng)激反應(yīng)可造成腸粘膜屏障破壞，腸道菌群生態(tài)失調(diào)及機體免疫功能下降，從而發(fā)生腸道細菌/內(nèi)毒素移位，觸發(fā)機體過度炎癥反應(yīng)與器官功能損害。凝血功能紊亂：凝血系統(tǒng)在膿毒癥的發(fā)病過程中起著重要作用，它與炎癥反應(yīng)相互促進、共同構(gòu)成膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵因素。內(nèi)毒素和TNF通過誘發(fā)巨噬細胞和內(nèi)皮細胞釋放組織因子，可激活外源性凝血途徑，被內(nèi)毒素激活的凝血因子II也可進一步激活內(nèi)源性凝血途徑，最終導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）?；蚨鄳B(tài)性：臨床上常見受到同一致病菌感染的不同個體的臨床表現(xiàn)和預(yù)后截然不同，提示基因多態(tài)性等遺傳因素也是影響人體對應(yīng)激打擊易感性與耐受性、臨床表現(xiàn)多樣性及藥物治療反應(yīng)差異性的重要因素。SIRS的表現(xiàn)，指具有2項或2項以上的下述臨床表現(xiàn)：（1）體溫>38℃或<36℃；（2）心率>90次/分；（3）呼吸頻率>20次/分或PaCO2<32mmHg；（4）外周血白細胞>12×109/L或<4×109/L或未成熟細胞>10%。膿毒癥患者一般都會有SIRS的一種或多種表現(xiàn)。最常見的有發(fā)熱、心動過速、呼吸急促和外周血白細胞增加。但2001年“國際膿毒癥專題討論會”認為SIRS診斷標準過于敏感，特異性不高，將膿毒癥的表現(xiàn)總結(jié)為3類：（1）原發(fā)感染灶的癥狀和體征；（2）SIRS的表現(xiàn)；（3）膿毒癥進展后出現(xiàn)的休克及進行性多器官功能不全表現(xiàn)。由于認為既往“感染+SIRS表現(xiàn)”的診斷指標過于敏感，目前臨床上診斷成人膿毒癥要求有明確感染或可疑感染加上以下指標：（1）全身情況：發(fā)熱（>3℃）或低體溫（<36℃）；心率增快（>90次/分）或>年齡正常值之上2標準差；呼吸增快（>30次/分）；意識改變；明顯水腫或液體正平衡>20ml/kg，持續(xù)時間超過24h；高血糖癥（血糖>7mmol/L）而無糖尿病史。（2）炎癥指標：白細胞增多（>12×109/L）或白細胞減少（<4×109/L）或白細胞正常但不成熟細胞>10%；血漿C反應(yīng)蛋白>正常值2個標準差；血漿降鈣素原>正常值2個標準差。（3）血流動力學(xué)指標：低血壓（收縮壓<90mmHg，平均動脈壓<70mmHg或成人收縮壓下降>40mmHg，或低于年齡正常值之下2個標準差）；混合靜脈血氧飽和度（SvO2）>70%；心臟指數(shù)（CI）>5L/min/m2。（4）器官功能障礙參數(shù)：氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）<300；急性少尿（尿量<5ml/kg/h）；肌酐增加≥2μmol/L；凝血功能異常（國際標準化比值>5或活化部分凝血活酶時間>60s)；腸麻痹：腸鳴音消失；血小板減少（<100×109/L）；高膽紅素血癥（總膽紅素>70mmol/L）。（5）組織灌注參數(shù)：高乳酸血癥（>3mmol/L）；毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現(xiàn)花斑。需要注意的是：新的診斷標準并未強調(diào)必須是在感染的基礎(chǔ)上加上以上5條或其中幾條以上表現(xiàn)才可以診斷為膿毒癥，而更強調(diào)以異常的指標結(jié)合臨床?？频木唧w病情變化來做出更符合臨床實際的膿毒癥臨床診斷。膿毒性休克：其它原因不可解釋的，以低血壓為特征的急性循環(huán)衰竭狀態(tài)，是嚴重膿毒癥的一種特殊類型。包括：（1）收縮壓<90mmHg或收縮壓較原基礎(chǔ)值減少>40mmHg至少1h，或依賴輸液及藥物維持血壓，平均動脈壓<60mmHg；監(jiān)測：準確了解膿毒癥患者的疾病狀態(tài)是治療膿毒癥休克不可缺少的部分，其中能夠反映機體血流動力學(xué)和微循環(huán)灌注的指標尤為重要，因此掌握膿毒癥常用的監(jiān)測指標的方法及臨床意義是醫(yī)生的重要技能。（1）中心靜脈壓（CVP）和肺動脈嵌壓（PAWP）。CVP和PAWP分別反映右心室舒張末壓和左心室舒張末壓，是反映前負荷的壓力指標，中心靜脈導(dǎo)管應(yīng)該在嚴重膿毒癥患者中盡早放置，肺動脈漂浮導(dǎo)管則根據(jù)病情考慮放置。（2）中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）和混合靜脈氧飽和度（SvO2）。在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的早期，即使此時機體的血壓、心率、尿量和CVP處于正常范圍內(nèi)，此時全身組織灌注就已經(jīng)發(fā)生灌注不足，而ScvO2和SvO2能較早的反映組織這種灌注狀態(tài)。研究表明在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克中，SvO2<70%提示病死率顯著增加。（3）血乳酸。血乳酸是反映組織是否處于低灌注狀態(tài)和是否缺氧的靈敏指標，如乳酸水平高于4mmol/L時死亡率明顯升高。而動態(tài)監(jiān)測血乳酸變化或計算乳酸清除率對疾病狀態(tài)的評估更有價值。（4）組織氧代謝。膿毒癥導(dǎo)致的胃腸道血流低灌注可導(dǎo)致其粘膜細胞缺血缺氧，H+釋放增加與CO2積聚。消化道粘膜pH值（pHi）是目前反映胃腸組織細胞氧合狀態(tài)的指標。在膿毒癥中由于血管收縮舒張功能異常和通透性增加，機體在早期就出現(xiàn)了血容量降低，組織器官出現(xiàn)低灌注狀態(tài)，因此及時進行有效液體復(fù)蘇成為膿毒癥治療的關(guān)鍵措施。有證據(jù)表明，早期液體復(fù)蘇有助于改善膿毒癥休克患者的預(yù)后，膿毒癥治療指南也提出膿毒癥早期目標指導(dǎo)性治療（EGDT）策略，提出6h內(nèi)應(yīng)達到：（1）中心靜脈壓（CVP）8-12mmHg；（2）平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；（3）尿量≥5ml/kg/h；（4）ScvO2≥70%或SvO2≥65%（1）獲取生物學(xué)證據(jù)。盡可能在使用抗生素之前留取生物學(xué)標本，進行細菌/真菌培養(yǎng)，標本包括血液、痰液、尿液、傷口分泌物等標本，培養(yǎng)結(jié)果有助于進行針對性的使用抗生素治療。但并非膿毒癥所有的生物學(xué)標本培養(yǎng)都會有陽性結(jié)果。（2）使用抗生素。由于早期不可能很快獲得細菌培養(yǎng)的結(jié)果，因此膿毒癥早期應(yīng)盡快給予經(jīng)驗性抗生素治療，所謂經(jīng)驗性抗生素治療應(yīng)是根據(jù)本地區(qū)細菌流行病學(xué)特點和疾病的特點，針對性的選擇一種或多種抗生素，所選抗生素應(yīng)對所有可能的病原微生物（細菌/真菌）均有效，并能到達足夠的治療濃度，同時根據(jù)病情進行療效評估，既保證療效又要防止發(fā)生細菌耐藥。一旦獲得細菌培養(yǎng)結(jié)果，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果結(jié)合臨床情況盡快改為靶向治療，使用有效地窄譜抗生素。合理進行經(jīng)驗性抗生素治療和靶向治療，是避免抗生素濫用和發(fā)生抗生素耐藥的重要措施。（3）祛除感染源。在膿毒癥治療的同時，即應(yīng)該積極尋找引起感染的原因，如涉及到外科感染（如化膿性膽管炎、膿腫形成、腸梗阻、化膿性闌尾炎等），應(yīng)及時手術(shù)干預(yù)，清除病灶或進行引流；如為醫(yī)源性材料感染（如靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管或植入人工器材等）應(yīng)及時取出材料并作微生物培養(yǎng)。4．血管活性藥物：血管活性藥物的應(yīng)用最好在便于進行血流動力學(xué)監(jiān)測的ICU內(nèi)進行。（1）如果液體復(fù)蘇后仍不能使患者的血壓和臟器低灌注狀態(tài)得到改善，則應(yīng)給與血管活性藥物升壓治療，而如果患者面臨威脅生命的休克時，即使其低容量未被糾正，此時亦應(yīng)該給予升壓治療。（2）對于出現(xiàn)膿毒性休克的病人，去甲腎上腺素和多巴胺是首選藥物，此外亦可選擇多巴酚丁胺、血管加壓素等。（3）對于出現(xiàn)心臟低心輸出量時，多巴酚丁胺是首選的心肌收縮藥物。如果患者處于嚴重代謝性酸中毒情況下（PH<15），使用血管活性藥物效果往往欠佳，需積極糾正酸中毒。糖皮質(zhì)激素：嚴重膿毒癥和膿毒癥患者往往存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，因此對于經(jīng)液體復(fù)蘇后仍需給予升壓藥物維持血壓的患者，可以考慮給予小劑量的糖皮質(zhì)激素治療，通常選擇氫化可的松，每日劑量在200-300mg范圍。機械通氣輔助通氣：對嚴重膿毒癥患者在出現(xiàn)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)時，應(yīng)及時進行機械通氣治療以緩解組織缺氧狀態(tài)，并且建議選擇低平臺壓、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血癥的保護性肺通氣策略。血糖控制：膿毒癥患者存在胰島素抵抗情況，而循證醫(yī)學(xué)證實膿毒癥患者的血糖過高是其不良預(yù)后的危險因素，因此應(yīng)把膿毒癥患者的血糖應(yīng)控制在合理的水平（<3mmol/L），但同時應(yīng)注意防止患者發(fā)生低血糖，因此應(yīng)加強血糖監(jiān)測。既往強調(diào)膿毒癥患者進行強化血糖控制，但近年來的研究證實強化血糖控制并未顯著降低患者的整體病死率，反而容易導(dǎo)致嚴重的低血糖發(fā)生。重組人體活化蛋白C（rhAPC）：對于出現(xiàn)臟器功能衰竭的膿毒性休克患者，除外出血風(fēng)險等禁忌后，可以給予rhAPC，但同時應(yīng)密切監(jiān)測其凝血功能狀態(tài)。但由于后期的大型臨床對照研究未能再次證實rhAPC的療效，目前rhAPC的應(yīng)用尚存爭議?？山o予適當鎮(zhèn)靜，加強腎臟、肝臟等臟器支持，防止出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍、深靜脈血栓、DIC等并發(fā)癥等治療。早期目標指導(dǎo)性治療和集束化治療。為了更好的落實膿毒癥治療指南，規(guī)范嚴重膿毒癥和膿毒性休克的治療，目前推薦將上述膿毒癥治療指南的重要措施進行組合，形成一套措施，即早期目標指導(dǎo)性治療和集束化治療。（1）早期目標指導(dǎo)性治療（EGDT）是指一旦臨床診斷嚴重膿毒癥合并組織灌注不足，應(yīng)盡快進行積極的液體復(fù)蘇，并在出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)的最初6h內(nèi)達到以下目標：中心靜脈壓8-12mmHg；中心靜脈氧飽和度（ScvO2）≥70%；平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；尿量>5ml/kg/h。（2）早期集束化治療（sepsisbundle）包括早期血清乳酸水平測定；在