慢乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識

關(guān)于慢乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識背景慢乙肝（CHB）的抗病毒治療不斷進展，一般患者的治療逐漸趨于規(guī)范，而CBH特殊患者由于偱證醫(yī)學證據(jù)相對不足、相關(guān)指南無統(tǒng)一推薦意見等原因成為臨床治療的難點。第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天背景近4年來，符合循證醫(yī)學原則的研究不斷增加，對CHB特殊患者抗病毒治療的認識亦有提高；因此，編輯部再次組織專家進行分析整理，形成《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識：2014年更新》第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天本共識特殊人群包括：HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者HBV相關(guān)肝衰竭患者HBV相關(guān)肝移植患者肝細胞癌患者兒童患者合并HCVHIV感染者接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療患者老年慢乙肝患者妊娠患者合并腎臟疾病患者ALT≤2倍正常值上限的患者第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天偱證醫(yī)學證據(jù)與推薦等級等級說明等級說明高質(zhì)量（A）未來研究幾乎不可能改變我們當前對于療效等的評價中等質(zhì)量(B)未來研究有可能對于我們對于療效等的評定產(chǎn)生影響并可能改變當前的評價低或極低質(zhì)量(C)未來研究很有可能改變我們對于療效等的評定，不是對于療效等的確切估計推薦等級等級說明強烈推薦（1）充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預后情況以及治療成本而最終得出的推薦意見慎重推薦（2）證據(jù)價值存在差異性，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本等，從而更傾向于較低等級的推薦。第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者是指Child-Pugh分級為B級或C級的HBV相關(guān)肝硬化患者。失代償期肝硬化患者只要HBVDNA載量高于檢測值下限就應進行抗病毒治療。療程往往較長，大部分患者需終生治療(A1)。第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者臨床上失代償期肝硬化患者經(jīng)干擾素治療可導致部分患者出現(xiàn)肝炎發(fā)作或病情加重等不良反應。處于治療安全性考慮，一般不建議此類患者采用IFN進行抗病毒治療。第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者※推薦意見1：失代償期肝硬化患者應優(yōu)先選擇強效低耐藥的ETV（B1）或TDF（C1）單藥治療。在條件不具備時，也可選擇LAM(B2)、ADV（C2）、LDT（C2）等藥物，但長期應用可出現(xiàn)耐藥進而加重病情甚至危及患者生命。失代償期肝硬化患者應用NAs初始聯(lián)合是否優(yōu)于單藥尚需進一步研究。第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者※推薦意見2：在失代償期肝硬化患者開始抗HBV治療前，應與患者重復溝通，取得患者知情同意，并在治療過程中監(jiān)測HBVDAN載量、NAs耐藥、腎功能以及乳酸酸中毒等情況。第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.HBV相關(guān)肝衰竭患者

在中國，HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。HBV相關(guān)肝衰竭可進一步分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭，NAs可安全應用于HBV相關(guān)肝衰竭的治療，并可改善患者的預后。第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.HBV相關(guān)肝衰竭患者※推薦意見3：HBV相關(guān)肝衰竭者應優(yōu)先考慮應用ETV與TDF等抑制病毒作用迅速的NAs（C1），治療過程中發(fā)生病毒變異導致慢加急性肝衰竭者應盡早聯(lián)合與先前藥物無交叉耐藥的NAs進行治療（C1）。第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天3.HBV相關(guān)肝移植患者出現(xiàn)HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌等待肝移植患者應使用抑制HBV作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，或采用NAs聯(lián)合治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染（B1）.LAM（或）ADV聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）可安全有效預防移植肝的再感染。這一方案可將移植肝再感染率降至10%以下。第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天3.HBV相關(guān)肝移植患者※推薦意見4：HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌等待肝移植患者應使用抑制HBV作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs治療；ETV、TDF、LAM或ADV聯(lián)合HBIG可安全有效預防移植肝的再感染（B1）。第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天4.肝細胞癌患者中國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)并且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天4.肝細胞癌患者合并HBV感染的HCC患者，外科手術(shù)切除或者射頻消融治療可導致HBV復制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC患者應用NAs可降低患者病死率。第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天4.肝細胞癌患者HCC并非應用INF-a的禁忌癥，如患者病情需要且其他條件允許，亦可應用INF-a抗病毒治療?！扑]意見5：HBV相關(guān)HCC患者應在恰當選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強效低耐藥的ETV或TDF（B1）第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天5.老年慢乙肝患者參考世界衛(wèi)生組織標準，老年CHB患者是指年齡≥60歲的CHB患者。年齡不應作為CHB抗病毒治療的禁忌癥，但應注意：1.老年患者的治療應綜合評估患者治療意愿、治療風險以及治療獲益情況。尤其是應用IFN-a治療患者，應綜合評估患者預期的生存情況、肝功能代償情況、對于可能的不良反應耐受情況、合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病情況以及治療后可能出現(xiàn)的肝功能改善的情況（C1）2.在治療過程中以及結(jié)束后應密切監(jiān)測患者治療應答情況、治療不良反應，還應注意監(jiān)測患者血糖、腎臟功能、HCC的發(fā)生（C1）第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天5.老年慢乙肝患者※推薦意見6：應綜合評估老年患者治療意愿、治療風險以及治療獲益情況，優(yōu)先推薦ETV或TDF等強效低耐藥的NAs（C1）第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天6.兒童患者兒童慢性HBV感染者多處于HBV感染的免疫耐受期，但須定期隨訪觀察。目前FDA批準用于兒童智力的藥物包括IFN-a（2~17歲）、LAM（2~17歲）與ADV（12~17歲）.臨床試驗表明IFN-a治療兒童患者的療效與成人相當。LAM的治療兒童患者的劑量為3mg/（kg.d），最大劑量為100mg/dADV治療年齡為12~17歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同NAs初治兒童患者按體重給藥ETV（0.015mg/kg，最大劑量0.5mg/kg）的藥代動力學（PK）與接受0.5mg/kg劑量的成人患者相似TDF用于兒童HIV感染者具有良好的腎臟安全性，尚未發(fā)現(xiàn)對兒童生長發(fā)育和骨骼健康產(chǎn)生影響，因此可在患者及家屬充分知情的基礎(chǔ)上使用TDF治療兒童CHB患者第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天6.兒童患者※推薦意見7：兒童患者治療指征與療程可參考成人患者，但由于兒童患者年齡小、治療可供選擇的藥物較少，因此應嚴格治療適應癥，對于2~11歲的兒童，在與家長進行充分溝通并知情同意的情況下，可應用INF-a、ETV、TDF或LAM進行抗病毒治療（C1）。當12歲以上患者應用LAM發(fā)生耐藥變異時，可考慮聯(lián)合ADV進行治療（C1）。第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者HBV母嬰傳播是我國HBV感染的主要傳播途徑，妊娠患者抗病毒治療尤為重要，由于妊娠的特殊性，其抗病毒治療應注意以下問題：

1.應盡可能在妊娠前完成抗病毒治療處于孕期的CHB患者進行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題，因此，有生育要求的患者盡量在孕前進行有效的抗病毒治療，以期在孕前6個月完成抗病毒治療（C2）。第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者2.意外妊娠患者的抗病毒治療IFN存在妊娠毒性，采用IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。采用LAM，LDT和TDF抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)原方案抗病毒治療。采用ADV與ETV抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM、LDT或TDF繼續(xù)抗病毒治療。第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者3.妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療ALT輕度升高的妊娠患者可密切觀察或給予保肝對癥治療，待分娩后再進行抗病毒治療。肝臟病變較重的妊娠期患者，在于患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮抗病毒治療，可應用LAM、LDT或TDF等妊娠安全性較高的藥物進行抗病毒治療（C1）。第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者4.HBV感染的母嬰傳播阻斷在母嬰傳播阻斷失敗患兒中，約90%患兒的母親為HBeAg陽性。妊娠患者血清HBVDAN載量是母嬰傳播的關(guān)鍵因素之一，有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率?？捎谠衅?8~34周開始對高病毒載量（HBVDAN>6log拷貝/ml）的孕婦采用LAM、LDT或TDF進行母嬰傳播阻斷。妊娠結(jié)束后如患者仍處于免疫耐受期，可于分娩6個月時停止NAs治療。第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者5.男性抗病毒治療患者的生育問題應用IFN抗病毒治療的男性患者，應在停藥后6個月方可考慮妊娠。應用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者※推薦意見8：對于育齡期婦女應盡可能在妊娠前完成抗病毒治療；采用IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。采用LAM，LDT和TDF抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)原方案抗病毒治療。采用ADV與ETV抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM、LDT或TDF繼續(xù)抗病毒治療（B1）。第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者※推薦意見9：可于孕期28~34周開始對高病毒載量（HBVDAN>6log拷貝/ml）的孕婦采用LAM、LDT或TDF進行母嬰傳播阻斷（B1）。妊娠結(jié)束后如患者仍處于免疫耐受期，可于分娩6個月時停止NAs治療（B1）。第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天7.妊娠患者※推薦意見10：目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子以及胎兒的不良影響，對于正在應用NAs抗病毒治療的男性患者，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）。第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天8.合并HCVHIV感染者1.合并HCV感染者約10~20%CHB患者可合并HCV感染。HBV與HCV共感染可增加患者重癥肝病、肝硬化、肝功能失代償和HCC的發(fā)生率。共感染的兩種病毒之間存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對HBV感染的抑制作用。此類共同感染患者的治療，要綜合HBVDNA載量、HCVRNA載量以及ALT情況，采取不同的治療方案。共同感染患者如果僅進行抗HCV治療，在有效抑制HCV后，可解除對HBV感染的抑制作用，表現(xiàn)為HBV感染的活化或加重，在治療中應監(jiān)測此類患者HBVDNA載量以及HBV病毒學標志物水平。HBVDNAHCVRNAALT推薦方案低于檢測下限可檢出參照抗HCV治療標準方案可檢出可檢出<2*ULN參照抗HCV治療標準方案可檢出可檢出>2*ULN根據(jù)患者病情，采用IFN-a+RBV±NAs第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天8.合并HCVHIV感染者2.合并HIV感染者約6~13%HIV感染者可合并HBV感染。HIV共感染可增加HBVDNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變并增加患者肝臟疾病相關(guān)病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治療方案的確立需要結(jié)合患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）治療情況。如患者需同時抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或TDF聯(lián)合恩曲他濱（FTC）方案；如患者HAART治療方案中僅包含LAM這一種抗HBV藥物，應注意監(jiān)測患者HBV耐藥情況并及時調(diào)整治療方案。如患者暫時不需HAART治療，則其抗HBV可選擇ADV與聚乙二醇化干擾素Peg-IFN-a；由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導HIV耐藥的風險，此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療。第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天8.合并HCVHIV感染者※推薦意見11：合并HCV感染者應先確定哪種病毒占優(yōu)勢，再決定如何治療。如患者HBVDAN≥10*4log拷貝/ml，而HCVRNA檢測不到，則應先治療HBV感染（B1）。對HBVDAN水平高且可檢測到HCVRNA者，應先用標準劑量Peg-IFN-a聯(lián)合利巴韋林治療3個月，如HBVDAN無應答或升高，則加用NAs治療（B1）。第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天8.合并HCVHIV感染者※推薦意見12：合并HIV感染者如未進行HAART治療或近期不需要進行HAART治療（CD4>500ml），應選用無抗HIV活性的藥物進行抗HBV，例如Peg-IFN-a或ADV（B1）。正在接受HAART治療的患者，則可在其HAART治療中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或TDF聯(lián)（FTC）方案（C1）。第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天9.合并腎臟疾病患者CHB合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況：①HBV相關(guān)腎臟損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（HBV-AG）抗病毒治療問題②合并其他腎病，主要為慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天9.合并腎臟疾病患者※推薦意見13：HBV-AG患者如檢出HBVDNA，用考慮應用NAs抗病毒治療（C1）；但對于藥物選擇、療程及停藥指征目前尚無統(tǒng)一意見。合并腎功能不全者的抗HBV治療，用根據(jù)患者肌酐清除率及透析情況調(diào)整給藥間隔和（或）劑量。第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天10.接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療患者HBsAg陽性患者應用免疫抑制劑或細胞毒藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、抗-CD20、抗-TNF抗體等藥物治療期或治療后，約20~50%可發(fā)生不同程度的HBVDNA載量升高。部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高或黃疸等，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明NAs預防性治療可減少HBV再激活。第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天10.接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療患者無論HBsAg攜帶者HBVDNA載量如何，在應用免疫抑制劑或細胞毒藥物治療前2~4周均應用NAs預防治療。如患者基線HBVDAN≤5log拷貝/ml，可考慮于免疫抑制劑或細胞毒藥物治療結(jié)束后6個月停用預防治療。如患者HBVDAN>5log拷貝/ml，則應繼續(xù)治療直至達到一般抗病毒治療停藥標準，方可考慮停藥。預防用藥應選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF。第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天10.接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療患者※推薦意見14：HBsAg陽性患者應用免疫抑制劑或細胞毒藥物治療時，即使HBVDNA低于檢測下限且ALT正常，也應在治療前2~4周均應用NAs預防性治療，預防用藥選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF（B1）。第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天10.接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療患者※推薦意見15：對于HBsAg陰性、抗-HBC陽性患者，如需應用免疫抑制劑或細胞毒藥物（如抗-CD20、抗-TNF或大劑量糖皮質(zhì)激素），建議給予NAs預防治療；否則可密切監(jiān)測患者HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽性則應及時加用抗病毒治療（C1）?！扑]意見16：在化療或免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)病情決定患者NAs停藥時間（B1）。第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天11.ALT≤2倍正常值上限的患者1.ALT正常且年齡>30歲的患者患者ALT水平作為間接反映肝臟損傷的指標，不一定能反映真實的肝組織炎癥、壞死和纖維化程度。對于ALT正常、年齡>30歲患者，尤其是HBVDNA載量較高者（>5log拷貝/ml），應積極建議其進行肝組織活檢（B1）；如果有中度以上的炎癥、壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）就需進行抗病毒治療（A1）；如果肝臟炎癥、壞死及纖維化程度均很輕微（<G2/S2）則暫時不進行抗病毒治療，但發(fā)生肝硬化或肝癌的風險增加，因此，每3~6個月復查肝功能（包括ALT水平），同時要做AFP、彩超等檢查。如果確認ALT水平達到治療指征或肝組織炎癥、壞死及纖維化達到中度以上亦需抗病毒治療，可選用Peg-IFN-a（確認無IFN-a禁忌癥者）和NAs（A1）。第39頁,共44頁，2024年2月25日，星期天11.ALT≤2倍正常值上限的患者2.高HBVDNA載量且ALT（1~2）*U