在腫瘤學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的

關(guān)于在腫瘤學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的第2頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天第3頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的作用腫瘤（Tumor），惡性腫瘤（Cancer）是危害人類生命健康最嚴(yán)重疾病之一。WHO預(yù)測(cè)21世紀(jì)癌癥將成為人類第一殺手。近20年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，死亡率由83.65/10萬(wàn)~108.26/10萬(wàn)。平均每死亡5人中就有1人死于癌癥。癌癥死亡譜發(fā)生很大變化：宮頸癌下降；肺癌急劇上升，20年上升了147%；胃癌、肝癌仍居高不下；直結(jié)腸癌和乳腺癌呈上升趨勢(shì)。我國(guó)兼有發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家高發(fā)癌并存現(xiàn)象。第4頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天WHO癌癥顧問(wèn)委員會(huì)提出：1/3癌癥可預(yù)防；1/3若能早期診斷可治愈；1/3癌癥可減輕痛苦，延長(zhǎng)壽命。我國(guó)正在對(duì)常見八大腫瘤（食道癌、肺癌、乳腺癌、鼻煙癌、肝癌、胃癌、宮頸癌和腸癌），早期診斷和篩查技術(shù)、方法、對(duì)策與措施進(jìn)行研究和制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范化方案。山東每年癌癥發(fā)病者為150多萬(wàn)人，死亡人數(shù)達(dá)15萬(wàn)左右。第5頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天上海成為全國(guó)癌癥高發(fā)地：

上海市CDC公布首份覆蓋全市戶籍居民登記表顯示：該市每10萬(wàn)人口癌癥發(fā)病達(dá)312例，已成為全國(guó)癌癥高發(fā)地區(qū)之一，發(fā)病率與歐美國(guó)家接近。專家分析，上海市癌癥發(fā)病率呈“四高”現(xiàn)象：

年長(zhǎng)者高于年輕者：中心地區(qū)高于周邊，中心地區(qū)人口明顯老齡化是一大原因。

第6頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

男性總體高于女性（肺癌2.13：1；胃癌2.5：1；肝癌4：1；）：周邊城區(qū)男性因吸煙率居高不下，患腫瘤危險(xiǎn)較中心地區(qū)高2.84%；中心城區(qū)女性由于長(zhǎng)期靜坐，吸煙,患腫瘤的危險(xiǎn)較周邊城區(qū)高2.53%。

不良的生活方式直接導(dǎo)致癌癥高發(fā)：該市男性過(guò)量飲酒率18%，居民超重率19%，肥胖率6%。研究證實(shí)，1/3癌癥由生活方式因素引發(fā)。肺癌成為男女首位癌癥；乳腺癌30年內(nèi)發(fā)病率翻兩倍；男性前列腺癌、女性直腸癌、肺癌有明顯上升趨勢(shì)。第7頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

研究腫瘤病因?qū)W、發(fā)病學(xué)、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性、腫瘤和宿主相互關(guān)系、腫瘤診斷預(yù)防和治療等有關(guān)腫瘤一切知識(shí)總稱為腫瘤學(xué)（Oncology）。分為兩大領(lǐng)域：臨床腫瘤學(xué)和實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)。前者以人為主要對(duì)象,預(yù)防和診治這一疾?。缓笳邚V泛，實(shí)驗(yàn)室探索與腫瘤有關(guān)各方面課題，各項(xiàng)成果為前者服務(wù)。實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是主要研究對(duì)象。實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究中，離不開實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)各項(xiàng)開發(fā)研究成果。`第8頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

選用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)，發(fā)現(xiàn)化學(xué)致癌物質(zhì)和致癌病毒，推動(dòng)了腫瘤學(xué)研究，近交系動(dòng)物應(yīng)用，對(duì)腫瘤病因?qū)W、發(fā)病學(xué)、實(shí)驗(yàn)治療和新的抗癌藥篩選發(fā)揮了重要作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤學(xué)特點(diǎn)

不同種屬動(dòng)物

1、靈長(zhǎng)類動(dòng)物：從種系發(fā)生學(xué)上來(lái)看，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人的親緣關(guān)系最近。第9頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天各種形態(tài)和生物性質(zhì)上與人腫瘤相似病變，腫瘤發(fā)病率與動(dòng)物種屬、性別、年齡及捕養(yǎng)時(shí)間有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室條件下，獼猴自發(fā)性腫瘤發(fā)病率較高。動(dòng)物園內(nèi)，獼猴腫瘤發(fā)生率約1%。惡性淋巴瘤常見，腦腫瘤少見。中子和質(zhì)子輻射可誘發(fā)顆粒細(xì)胞性白血??；對(duì)化學(xué)致癌物敏感性高于人類。

2、大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：腫瘤發(fā)病率隨種屬而異，雌犬發(fā)生乳腺腫瘤，母牛則否。雌犬發(fā)生乳腺腫瘤與人類乳腺癌表現(xiàn)不同。第10頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天雌犬為混合型，包括上皮成分，骨和軟骨組織。

3、嚙齒類動(dòng)物：Slye1922年指出：小鼠腫瘤在組織發(fā)生，臨床過(guò)程都與人類腫瘤有相似之處。Little培育出近交系小鼠，實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究中廣泛應(yīng)用各種高癌和低癌品系進(jìn)行研究。大鼠也廣泛應(yīng)用于腫瘤研究的許多領(lǐng)域之中:它體積較大，供給組織多，便于進(jìn)行手術(shù)、注射等實(shí)驗(yàn)操作。大鼠自發(fā)性腫瘤發(fā)病率較小鼠低。大鼠自發(fā)性肝癌少見。大鼠肝臟對(duì)致癌劑作用卻很敏感，大鼠肝癌研究積累大量有關(guān)肝癌病因?qū)W、發(fā)病學(xué)和分子生物學(xué)方面資料。第11頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天大鼠白血病發(fā)病率較小鼠低，發(fā)病是顆粒細(xì)胞型，小鼠以淋巴細(xì)胞型多見；金黃地鼠利用其頰囊移植腫瘤；豚鼠以前認(rèn)為很少發(fā)生腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，它們也會(huì)自發(fā)多種腫瘤，支氣管乳頭狀腺瘤多見。三年齡以下豚鼠腫瘤易于轉(zhuǎn)移，但幼年豚鼠腫瘤發(fā)病率不高。

4、鳥類：其發(fā)生腫瘤以其病毒病因引人注目:造血系統(tǒng)和間葉組織腫瘤其病毒病因已明確。雞群中發(fā)生皰疹病毒引起Marek氏病，作為一種模型，可與人類Burkitt氏淋巴瘤，猴淋巴瘤相類比。第12頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天雞對(duì)于腫瘤病毒研究具有極高使用價(jià)值。日本大力開展雞SPF化，除去已知白血病病毒，研究它們對(duì)白血病病毒、肉瘤等毒株敏感性，搞清病毒感受性遺傳，研究解決內(nèi)源性病毒遺傳控制。

5、兩棲類動(dòng)物：蛙發(fā)生Lucke氏腎腺癌研究較多，至少4種病毒引起。研究免疫抑制狀態(tài)在腫瘤發(fā)生中作用，用兩棲類動(dòng)物進(jìn)行。其無(wú)毛而光滑的皮膚為皮膚腫瘤發(fā)生、發(fā)展提供了與人情況更為接近模型。第13頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天6、魚類：研究較多（產(chǎn)卵多，方便研究）。軟骨魚類自發(fā)腫瘤，其它種屬魚常見患瘤。對(duì)化學(xué)致癌物頗為敏感，黃曲霉素或二甲基亞硝胺引發(fā)魚（鱒魚）肝臟腫瘤和腎母細(xì)胞瘤。魚是測(cè)試環(huán)境致癌因素敏感對(duì)象。魚類雜交F1代，能使腫瘤發(fā)病率提高或抑制腫瘤。

不同類型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

第14頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Inbredstrainanimals：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)腫瘤方面遺傳性狀研究。不同近交系動(dòng)物有不同遺傳性狀，自發(fā)瘤發(fā)生率有明顯不同，對(duì)同一致癌物敏感性不同。不同腫瘤研究需要，選用腫瘤學(xué)具有不同遺傳性狀特點(diǎn)近交系動(dòng)物進(jìn)行研究。近交系動(dòng)物自發(fā)瘤發(fā)生率高低不等，有些高癌系小鼠，只要活到一定年齡，無(wú)需任何外加處理，幾乎可以100%自發(fā)白血病、肺癌和乳腺癌，從而證實(shí)癌癥是可以遺傳。第15頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳學(xué)方法培育對(duì)致癌因子敏感性高或低品系，證實(shí)誘發(fā)腫瘤發(fā)生在相當(dāng)程度是取決于動(dòng)物遺傳組成。C3H小鼠:乳腺癌高發(fā)品系，體內(nèi)有一種乳腺癌病毒（乳汁因子），通過(guò)授乳傳給子代。C3H雌性鼠在乳汁因子和激素作用下極易發(fā)生乳癌。乳汁因子在體外不能生存，乳汁因子感染成年動(dòng)物不能致癌。C57BL6J（黑）雌性XC3H----F1代，C57BL6J黑基因引入C3H小鼠F1中，使后者體內(nèi)原有乳汁因子趨于死亡。第16頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天C3H小鼠：乳癌易感小鼠，病毒、射線和激素—乳癌；Snell小鼠—肺癌，C57BL6J小鼠—心血管疾病，兩種小鼠長(zhǎng)期吸入香煙，前者肺癌發(fā)生率高，出現(xiàn)快，后者肺小血管病變比對(duì)照組增多，未誘發(fā)肺癌。

外因作用下不同基因型小鼠產(chǎn)生完全不同結(jié)果。不同近交系小鼠遺傳性狀各不相同，可選擇不同品系特點(diǎn)動(dòng)物進(jìn)行各項(xiàng)腫瘤研究。

第17頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（1）研究遺傳因素對(duì)某種癌癥作用，選高乳腺癌系小鼠，與低乳腺癌系小鼠進(jìn)行對(duì)比；（2）了解某種病毒誘發(fā)腫瘤，選對(duì)這一病毒具有敏感性近交系小鼠；（3）確定某種可疑致癌物作用，選中等腫瘤發(fā)病率近交系小鼠（SWR）；（4）某些快速鑒定情況下，選高癌發(fā)病率近交系小鼠（A系小鼠）；第18頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（5）實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為對(duì)象，使用近交系或突變系動(dòng)物為宜：便于實(shí)驗(yàn)操作，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確、均一，資料全面、經(jīng)濟(jì)，有可能重復(fù)再現(xiàn)。腫瘤移植學(xué)，腫瘤免疫學(xué)、化學(xué)致癌研究，注意各實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系遺傳性狀方面的特征。

無(wú)菌與悉生動(dòng)物：老年醫(yī)學(xué)研究理想模型。無(wú)菌環(huán)境排除微生物感染干擾，研究生命終點(diǎn)成為現(xiàn)實(shí)。第19頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天NIHestimatesoffundingforvariousdisease,researchareas

Research/diseaseareas200320042005(dollarsinmillions)actualactualactualAcuterespiratorydiseaseS77S72S75Aging221123432403Alzheimersdisease658633647Anthrax219249207Arthritis380374383Basicbehavioralandsocialscience93810521076Cancer543255475643Cardiovascular228623602409第20頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

研究證實(shí)：無(wú)菌大鼠心、肺、腎、腦等都沒(méi)有與年齡相關(guān)病變，普通級(jí)大鼠則有。普通大鼠壽命平均2年左右，無(wú)菌大鼠壽命3-4年，微生物與機(jī)體老化有關(guān)。心血管方面：許多心血管病與機(jī)體膽固醇代謝密切相關(guān)，腸道微生物直接影響膽固醇代謝。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，微生物在調(diào)節(jié)膽固醇水平方面及膽汁酸肝腸循環(huán)中起重要作用。

GF和GN與CV在結(jié)構(gòu)功能上有較大差異，獨(dú)具一些特點(diǎn)：

第21頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（1）心、肝、肺較小，基礎(chǔ)代謝率、心輸量及組織血供量較低，免疫系統(tǒng)發(fā)育不良；（2）腸蠕動(dòng)和小腸上皮細(xì)胞脫落較慢，結(jié)腸內(nèi)容物和糞便較??；（3）pollard發(fā)現(xiàn)，GF和GN大、小鼠，某些類型癌發(fā)病率下降；（4）CV大鼠極為罕見前列腺癌在GF大鼠中卻很常見，人類前列腺癌研究提供了一個(gè)有用模型；第22頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天（5）GF大、小鼠所發(fā)生惡性腫瘤幾乎全部在內(nèi)分泌系統(tǒng)和激素作用組織。GF和CV在在內(nèi)分泌系統(tǒng)活動(dòng)功能上有差別，存在環(huán)境致癌因子作用；（6）采用系統(tǒng)無(wú)菌技術(shù)可除去這些因子，形成一個(gè)防護(hù)屏障，使個(gè)體不受這些因子危害；（7）癌病毒病因?qū)W，可用GF進(jìn)行研究和檢驗(yàn)；（8）化學(xué)致癌中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)菌群能影響致癌過(guò)程：產(chǎn)生和破壞致癌物；第23頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天干擾機(jī)體對(duì)致癌物解毒功能；改變致癌物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)；加快腸道排空速度，影響致癌物吸收。人結(jié)腸癌與環(huán)境因素密切相關(guān)，腸道菌群與進(jìn)入腸道的環(huán)境中物質(zhì)關(guān)系正在研究。無(wú)胸腺大、小鼠：

1966年，英國(guó)愛丁堡動(dòng)物所Flanagan發(fā)現(xiàn)裸小鼠。表現(xiàn)為：全身無(wú)毛，先天性無(wú)胸腺，T淋巴細(xì)胞缺失，細(xì)胞免疫功能缺陷，對(duì)異體移植物無(wú)排斥反應(yīng)，可接受異體腫瘤移植。第24頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天人類腫瘤異體移植此前基本不可能成活，在某些特殊條件下-----動(dòng)物經(jīng)放射線照射，可的松處理，胸腺摘除或給予抗淋巴細(xì)胞抗體等措施，偶然得以成活。發(fā)現(xiàn)裸鼠，建立可移植性人體腫瘤數(shù)百種，瘤株能防止由傳代而伴隨腫瘤組織形態(tài)學(xué)退化，保持原代細(xì)胞各種功能。裸鼠原種抵抗力差，生育力低，壽命短，不能用于實(shí)際，與純系BALB/C、NIH和C3H小鼠交配，不斷繁育，獲得幾種近交系無(wú)胸腺裸鼠新種。第25頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天第27頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天第28頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前繁殖裸鼠不用nu/nu雌鼠，因其繁殖性能低，一般采用雜合子交配方式或隱性純合子雄性與雜合子雌鼠交配。此交配方法，其后代將出現(xiàn)表現(xiàn)型正常的仔鼠和裸鼠，比例為1：1。

第29頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天純合性雌裸鼠（nu/nu）受孕率低，乳腺發(fā)育不良，且有食崽習(xí)慣。一般采用純合性雄鼠與雜合性雌鼠（nu/+）交配，可獲的1/2純合性后代。裸小鼠年齡增長(zhǎng)或一些因素影響（病毒感染等），裸鼠體內(nèi)正常T細(xì)胞增加，影響接種，一般選用4-8Wk。新型免疫缺陷動(dòng)物：皮下移植于裸鼠人類惡性腫瘤，外科手術(shù)標(biāo)本或體外培養(yǎng)細(xì)胞，原宿主體內(nèi)是否轉(zhuǎn)移，僅表現(xiàn)成活，低轉(zhuǎn)移或不轉(zhuǎn)移，形成局限性腫瘤，不易擴(kuò)散。第30頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

提高裸鼠體內(nèi)人類腫瘤轉(zhuǎn)移性，改變宿主狀態(tài)做大量工作：應(yīng)用三周內(nèi)幼鼠；附加各種射線照射；各種免疫抑制劑；提高裸鼠飼養(yǎng)潔凈度減少Ag刺激，不滿意。世界各國(guó)相繼培育出一系列免疫缺陷A：從單一T細(xì)胞功能缺陷到T、NK細(xì)胞（Beige-numice）缺陷，T、B細(xì)胞以及T、B、NK細(xì)胞聯(lián)合缺陷動(dòng)物，腫瘤轉(zhuǎn)移模型建立了新宿主A和研究工具。第31頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天T、NK細(xì)胞缺陷的Beige-nudeMice：

13號(hào)染色體缺陷。孫靖等將有T細(xì)胞缺陷無(wú)胸腺nudeMiceNugene導(dǎo)入NK細(xì)胞缺陷beige-Mice，育成T、NK細(xì)胞功能聯(lián)合免疫缺陷beige-Mice，其體內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤顯著高于裸鼠組。

91年9月召開的第七屆國(guó)際免疫缺陷A研討會(huì)，引人注目一項(xiàng)發(fā)展是用人體淋巴細(xì)胞改建的Scidmice—研究人類免疫缺陷型病毒（HIV）感染模型。

第32頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天T、B細(xì)胞聯(lián)合缺陷Scidmice（SeriousConjunctiveimmunedeficiency）：（DNA-PKcs：DNA依賴性蛋白催化亞單位基因缺陷）----16號(hào)染色體影響淋巴細(xì)胞抗原受體催化亞單位基因突變，編碼結(jié)合點(diǎn)斷裂。接受人類腫瘤移植后，成活率高，易于發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，在白血病和淋巴瘤的研究中更為突出，其病理過(guò)程和與人白血病的臨床過(guò)程極為相似。第33頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

過(guò)去靠臨床觀察、體外實(shí)驗(yàn)或無(wú)免疫缺陷動(dòng)物研究人免疫系統(tǒng)。人免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，功能繁多，影響面廣，體外實(shí)驗(yàn)完全沒(méi)有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的整體效果，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物又與人存在著巨大種質(zhì)差異，敏感性不同。尋找廉價(jià)、簡(jiǎn)單適用人免疫研究動(dòng)物模型是生物醫(yī)學(xué)者目標(biāo)。Orthotopicxenotransplantation（原位異種移植）：人癌移植到與腫瘤原位部位相對(duì)應(yīng)的裸鼠器官組織內(nèi)，使其獲得與人癌相似微環(huán)境。第34頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Scidmice---腹腔注射—胎肝活細(xì)胞—人胎肝活細(xì)胞Scid小鼠模型。注射胸腺細(xì)胞--人胎肝活細(xì)胞Scid小鼠模型(1)。再注射胸腺細(xì)胞--人胎肝活細(xì)胞Scid小鼠模型（2）。（1）、（2）進(jìn)行人肝癌細(xì)胞免疫—初始免疫反應(yīng)。模型（1）、（2）抗體最高滴度出現(xiàn)時(shí)間無(wú)顯著差異；出現(xiàn)水平差異顯著（2）>（1）。8只Scid小鼠建模后4個(gè)月未出現(xiàn)瘦弱、貧血與死亡，無(wú)GVHR。第35頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天第36頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

人肝癌移植在Scid小鼠和BALB/C裸小鼠皮下生長(zhǎng)結(jié)果人癌細(xì)胞瘤n成瘤率瘤體積/立方厘米n成瘤率瘤體積

SCIDBALB/C-nu/nuH128小細(xì)胞肺癌5190.216.5+8.12657.76.3+2.9SGC-7901胃腺癌1410013.7+4.2121004.7+1.6U251腦瘤101008.4+2.7101004.3+1.8第37頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

轉(zhuǎn)基因技術(shù)和Scid小鼠制作轉(zhuǎn)基因免疫缺陷（癌基因插入Scid），不需移植腫瘤活組織或腫瘤細(xì)胞懸液，避免淋巴細(xì)胞潛在的感染，小鼠有高癌癥發(fā)生率、轉(zhuǎn)移率，研究免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移理想模型。

動(dòng)物腫瘤模型的選擇

自發(fā)性腫瘤模型

第38頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

特點(diǎn)：與實(shí)驗(yàn)方法誘發(fā)腫瘤相比，所患腫瘤與人更相似。有利將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推用到人，著重觀察遺傳因素在腫瘤發(fā)生方面作用。缺點(diǎn)：腫瘤發(fā)生情況參差不齊，不可能在短時(shí)間內(nèi)獲得大量腫瘤學(xué)資料，觀察時(shí)間較長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)耗費(fèi)較大，不易同時(shí)獲得大批病程相似自發(fā)瘤模型。用AKR小鼠進(jìn)行化療研究，該鼠出生1年半內(nèi)有高于90%的發(fā)病率，已用于綜合化療研究---藥物誘導(dǎo)緩解和維持緩解最佳方案篩選。第39頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天AKR小鼠出生時(shí)即帶致癌RNA病毒，鼠齡6-13個(gè)月，每月自發(fā)瘤死亡率為15-20%，為化療提供了基礎(chǔ)知識(shí)。

誘發(fā)性腫瘤模型化學(xué)致癌物、射線或病毒在各類動(dòng)物中誘發(fā)不同類型腫瘤。強(qiáng)化學(xué)致癌物二甲基苯蒽（DMBA）可誘發(fā)乳癌；二乙基硝胺（DEN）0.005%摻入飲水中口服8個(gè)月可誘發(fā)大鼠肝癌（在誘發(fā)期，腫瘤形成之前觀察藥物抗致癌。與人腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征有相似之處，綜合化療或腫瘤預(yù)防方面研究。第40頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

特點(diǎn)：致癌性強(qiáng)，小劑量一次給藥即可致癌；多種癌（包括猴、豚鼠等不易誘發(fā)腫瘤動(dòng)物）致癌，通過(guò)胎盤致癌---給懷孕大鼠二乙基亞硝胺，較快引起崽鼠發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤；黃曲霉素最小致癌劑量比亞硝胺小數(shù)十倍，已知化學(xué)致癌劑中作用最強(qiáng)：滴入氣管引起肺林制鱗狀細(xì)胞癌；注如入皮下可引起局部腫瘤。

移植性腫瘤模型

第41頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天接種瘤細(xì)胞或無(wú)細(xì)胞濾液（病毒性腫瘤），腫瘤化療應(yīng)用大多數(shù)藥物，經(jīng)動(dòng)物移植性腫瘤試驗(yàn)被發(fā)現(xiàn)，篩選抗腫瘤新藥中最常用模型。特點(diǎn)：接種一定量瘤細(xì)胞或無(wú)細(xì)胞濾液，使一群動(dòng)物帶有同樣腫瘤：生長(zhǎng)速率較一致、個(gè)體差異小，接種存活率近100%。對(duì)宿主影響類似，易于客觀判斷療效，在同種或同品系動(dòng)物中連續(xù)移植，長(zhǎng)期保存供實(shí)驗(yàn)之用。實(shí)驗(yàn)周期一般較短，各種實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤、腹水瘤及白血病等均廣泛采用。第42頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

缺點(diǎn)：腫瘤生長(zhǎng)速度快，增殖比率高，體積倍增時(shí)間短，與人顯著不同，與人實(shí)體瘤有差異。世界近500多種移植瘤，常篩選40種，多數(shù)為小鼠腫瘤。

人體腫瘤異種移植性模型

將人體腫瘤移植于免疫缺陷動(dòng)物，保持其生物學(xué)特征，研究人體腫瘤對(duì)藥物敏感性有很大幫助，受到多方面重視。第43頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

裸鼠直接作為人體腫瘤異種移植接受體，不需進(jìn)行“附加因子”作用（切胸腺—900Rad大劑量輻射—2h—抗淋巴細(xì)胞血清，難成功）。用免疫缺陷動(dòng)物，人體腫瘤移植生長(zhǎng)良好：腫瘤細(xì)胞形態(tài)、染色體含量、同功酶的水平與人體腫瘤一樣—未發(fā)生細(xì)胞選擇和細(xì)胞雜交現(xiàn)象，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和生化特征也未變，實(shí)驗(yàn)治療方面研究報(bào)道明顯增多。第44頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

裸鼠生殖生理及生長(zhǎng)特點(diǎn)知識(shí)積累，提高供應(yīng)問(wèn)題制定出一整套飼養(yǎng)、繁殖和具體管理辦法?；钅[瘤對(duì)化療藥物敏感性與臨床所見十分相似。胸腺嘧啶核苷444-888mg/Kg給腫瘤裸鼠連續(xù)灌注90-140小時(shí)，明顯抑制人體黑色素瘤及畸胎瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤消退，對(duì)宿主無(wú)明顯毒性，引起臨床重視。將人癌組織植入裸鼠腎囊膜內(nèi)，觀察腫瘤生長(zhǎng)大小，顯微鏡下測(cè)量腫瘤直徑OMU，比較給藥組與對(duì)照組差異，11天即可得到藥物療效結(jié)果。

第45頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

癌癥轉(zhuǎn)移比預(yù)想的早癌癥轉(zhuǎn)移是最終引起大多數(shù)癌癥患者死亡的疾病進(jìn)程。學(xué)術(shù)界一直認(rèn)為“轉(zhuǎn)移是癌癥進(jìn)展中的一個(gè)晚期事件”，即在原發(fā)腫瘤細(xì)胞積累一系列基因變更之后才啟動(dòng)癌癥基因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：腫瘤轉(zhuǎn)移肇端于疾病早期。它們?cè)谄鞴俎D(zhuǎn)移處保持休眠狀態(tài)——癌癥基因被啟動(dòng)時(shí)變?yōu)榘┘?xì)胞。第46頁(yè),