AOP臨床治療探討

AOP臨床治療探討-咖啡因中國治療經驗浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院施麗萍1精選課件早產兒呼吸暫停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動過緩(心率<100

次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過

心電監(jiān)護/血氧儀作出診斷周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現且呼吸停止≥３次/分，持續(xù)時間＞3s，一般無心率和皮膚顏色的改變2精選課件AOP的類型中樞性呼吸暫停：呼吸運動和氣流均停止10-25%阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運動，但氣流停止10-25%混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中，出現中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現；或者在一段時間內，多導睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作50-75%Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–11053精選課件4精選課件AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關國外報告胎齡34周以下的早產兒發(fā)病率高達85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國內近年來報告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達90%胎齡越小,，AOP消失需要的時間越長Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-2945精選課件胎齡越小的AOP發(fā)生率越高.不同胎齡早產兒呼吸暫停發(fā)生率6精選課件AOP的終止時間與胎齡呈負相關ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373胎齡<34周

呼吸暫停足月時消失（37-40周）胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）n=14037精選課件反復發(fā)作的AOP的不良預后

毛健,早產兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學，2014；21(10)：617-621.孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學，2002；9(1)：1-28精選課件內容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結9精選課件中樞神經是產生和調節(jié)呼吸運動的核心延髓：自主無意識的呼吸基本節(jié)律腦橋：呼吸調節(jié)中樞,調節(jié)呼吸的頻率和時間機體的多種感受器的傳入沖動可以通過反射影響呼吸運動，如條件性反射和化學性反射丁東杰,呼吸中樞與呼吸調節(jié)。中華結核和呼吸雜志,2000；23（9）：527-53010精選課件神經系統發(fā)育的過程胎齡神經發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質（GM）神經細胞發(fā)源地，

分化為各種功能神經元24周逐漸出現成熟少突膠質細胞24-32周胚胎生發(fā)層基質提供成膠質細胞，并分化

成少膠質細胞、星形膠質細胞11精選課件早產兒存在呼吸中樞調節(jié)障礙早產兒中樞神經系統結構和功能發(fā)育不全，中樞化學感受器敏感性低，對CO2

升高的反應性降低，并抑制肺牽張反射低氧下外周化學感受器對呼吸中樞的興奮作用不足以克服低氧對中樞的直接抑制作用田欣等,早產兒呼吸暫停發(fā)病機制的研究進展。重慶醫(yī)學，2010;39(17):2387-2389.延髓的中樞化學感受器12精選課件早產兒呼吸特點呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運動腹式呼吸快速動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)則加重對低氧的反應表現為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現較長時間的通氣下降對高碳酸血癥的反應表現為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產兒喉粘膜會導致呼吸暫停、心動過緩及低血壓

趙婧等,早產兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-29413精選課件興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機制主要包括：中樞化學敏感性降低缺氧對通氣反應的抑制抑制性神經遞質上調(GABA，腺苷)及星形膠質發(fā)育不成熟等

毛健,早產兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學，2014；21(10)：617-621刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎環(huán)節(jié)14精選課件內容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結15精選課件AOP監(jiān)測心肺監(jiān)護儀：梗阻性AOP表現心動過緩脈搏血氧儀：單純呼吸暫停不伴有SpO2下降和心動過緩難以監(jiān)測StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336過濾胸阻抗技術：監(jiān)測中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-1716精選課件傳統的監(jiān)測方式與過濾胸阻抗技術HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17ABD：伴隨著心動過緩和氧飽和度下降的AOPAOP的臨床監(jiān)測中，心率、氧飽和度等指標可能存在滯后于AOP的實際發(fā)生時間國外研究利用胸部阻抗技術(CI)來監(jiān)測AOP，過濾胸阻抗(filteredCI)消除心臟血流信號的影響，監(jiān)測更精確17精選課件AOP的治療CFPoets，ActaP?diatricaISSN0803–525318精選課件單純的CPAP對中樞刺激作用不明顯CPAP對于存在呼吸道阻塞的早產兒具有一定緩解AOP的作用，但對中樞性效果并不是十分有效CPAP可以在藥物治療效果不夠理想的時候聯合使用OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190藥物治療是基礎，單純的輔助通氣不能代替藥物19精選課件藥物治療AOP治療的基礎甲基黃嘌呤類藥物的作用機制為：透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結合發(fā)揮作用增加中樞對CO2的敏感性，刺激呼吸

AOP↓增加膈肌收縮力降低由低氧引起的呼吸抑制

毛健,早產兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–31020精選課件AOP嚴重度評分及治療指針CFPoets，ActaP?diatricaISSN0803–525321精選課件AOP根據嚴重程度采取分級治療推薦CFPoets.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica201099:172–177癥狀如未緩解癥狀持續(xù)存在，在藥物的基礎上聯合CPAP癥狀持續(xù)存在，在藥物的基礎上聯合機械通氣

22精選課件內容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結23精選課件2006年短期研究結果發(fā)表2007年中期研究結果發(fā)表18~21個月2012年長期研究結果發(fā)表5年2010年亞組分析結果BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387BarbaraSchmidt,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282里程碑研究

CAP研究

發(fā)現咖啡因治療的更多獲益CAP研究對入組的同一批AOP患兒追蹤5年，獲得一系列咖啡因治療的獲益24精選課件入排條件入選標準：出生體重在500～1250g年齡在生后1－10天應用指針：治療或預防AOP、輔助撤離呼吸機排除標準：有可能對預期壽命或神經發(fā)育產生負面影響的先天性畸形或疾病很可能無法接受長期隨訪的入選前曾接受過甲基黃嘌呤類藥物治療SchmidtB.etal.NEJM.2006;354:2112-212125精選課件體重<1250g同意出生10天內接受咖啡因治療N＝2006BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902CAP研究試驗設計主要研究終點為出生后18-21個月時，死亡率、腦癱、認知功能發(fā)育遲緩、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點為BPD、PDA、超聲提示腦損傷、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1項或多項運動障礙、認知功能障礙、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率枸櫞酸咖啡因組N＝1006安慰劑N＝1000在10天內接受治療如AOP反復,可以采用非藥物治療的手段進行干預,出生10天后進入開放試驗階段26精選課件27精選課件28精選課件CAP研究的亞組分析CAP研究中不同亞組：治療組、預防組以及上機（拔管）組三個不同亞組分析吸氧、CPAP和MV三個不同輔助通氣組分析早期治療（<3天）和延遲治療（≥3天）分析PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38729精選課件PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387上機組采用咖啡因治療全面獲益ACaffeine

n/NPlacebo

n/NOR(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI死亡或殘疾AOP治療141/400153/3670.76[0.57,1.02]AOP預防94/21988/2040.99[0.67,1.46]上機(拔管)141/316189/3600.73[0.54,0.99]0.80[0.66,0.96]Testforheterogeneity:P=0.44認知延遲AOP治療110/374117/3410.80[0.58,1.09]AOP預防78/20766/1891.13[0.75,1.70]上機(拔管)105/285145/3270.73[0.53,1.01]0.84[0.69,1.02]Testforheterogeneity:P=0.25腦癱AOP治療11/38818/3610.56[0.26,1.19]AOP預防10/2159/2001.04[0.41,2.60]上機(拔管)19/30539/3390.51[0.29,0.91]0.60[0.40,0.90]Testforheterogeneity:P=0.43支持咖啡因支持安慰劑30精選課件22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因CPAP組、上機組所有終點均獲益支持咖啡因支持安慰劑31精選課件預防組BPD和PDA風險降低BPDAOP治療107/413141/3920.62[0.46,0.84]AOP預防84/22694/2110.74[0.50,1.08]上機(拔管)158/322212/3500.63[0.46,0.85]0.65[0.54,0.78]Testforheterogeneity:P=0.76PDAAOP治療16/42740/4000.35[0.19,0.64]AOP預防10/23323/2200.38[0.18,0.83]上機(拔管)19/33966/3780.28[0.16,0.48]0.32[0.23,0.46]Testforheterogeneity:P=0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰劑PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38732精選課件BPD的降低可能源于撤機時間的提前BNCaffeine

Mean(SD)NPlacebo

Mean(SD)MD(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI吸氧時間AOP治療41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84[-1.48,-0.19]AOP預防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61[-1.66,0.37]上機(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53[-2.29,-0.77]-1.02[-1.45,-0.58]Testforheterogeneity:P=0.24插管時間AOP治療41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61[-1.04,-0.19]AOP預防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64[-1.28,-0.09]上機(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88[-1.41,-0.34]-0.69[-0.99,-0.40]Testforheterogeneity:P=0.72正壓通氣時間AOP治療41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86[-1.29,-0.43]AOP預防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02[-1.63,-0.40]上機(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03[-1.57,-0.49]-0.98[-1.28,-0.69]Testforheterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰劑22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38733精選課件34精選課件3天內早期治療組優(yōu)勢更明顯支持咖啡因支持安慰劑腦癱22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38735精選課件CAP研究總結平均3天開始接受咖啡因治療，如AOP反復可采用輔助通氣，3天內早期治療組優(yōu)勢更明顯兩組用藥停止時間平均為糾正胎齡34周，平均使用咖啡因時間為37天咖啡因顯著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤機時間的提前咖啡因對神經發(fā)育具有保護功能，遠期獲益CPAP組、上機組使用咖啡因同樣全面獲益咖啡因治療AOP安全有效36精選課件內容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結37精選課件咖啡因臨床問題總結咖啡因使用適應癥治療方案療效判斷使用時間使用注意事項及副作用38精選課件早產兒咖啡因使用適應癥早產兒呼吸暫停

頻繁發(fā)作（每小時發(fā)作2～3次以上者）每次發(fā)作需皮囊加壓呼吸才能恢復者，必需

立即開始治療

孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學，2002；9(1)：1-2幫助早產兒撤離呼吸機（撤機前應用）早期應用（生后3天內）降低早產兒并發(fā)癥39精選課件咖啡因協同呼吸機治療上機的患兒同樣應盡早給與咖啡因的治療，可幫助患兒提前撤機，以降低BPD的發(fā)生率使用咖啡因以后，患兒可能存在自主呼吸，需根據實際情況調整呼吸機參數CAP研究21咖啡因組n=963安慰劑組n=954OR值(95%CI)拔管時糾正胎齡29周30周P<0.001BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.40精選課件NRDS歐洲指南41精選課件咖啡因推薦治療方案使用方法：口服或靜脈給藥（0.5-2h達峰濃度）負荷劑量靜脈注射(30分鐘)枸櫞酸咖啡因20mg/kg(相當于咖啡因10mg/kg)+枸櫞酸10mg=枸櫞酸咖啡因20mg咖啡因10mg24小時后維持劑量每天靜脈輸注(10分鐘)或口服枸櫞酸咖啡因5mg/kg)(相當于咖啡因2.5mg/kg)如果早產兒對推薦的負荷劑量臨床應答不充分，可在24小時后給予10-20mg/kg的第二次負荷劑量，如在維持階段應答不充分的患者，可以考慮10mg/kg/day42精選課件高劑量可能具有更好的有效性？比較三種不同負荷量咖啡因（30mg,/kg15mg/kg,3mg/kg），發(fā)現二組高劑量組呼吸暫停明顯減少（與低劑量組比較）

SteerPA,FlenadyVJ,ShearmanAetal(2003)Peri-extubationcaffeineinpretermneonates:arandomizeddoseresponsetrial.JPaediatrChildHealth39(7):511–515比較高劑量40mg/kgcaffeine(followedby20mg/kgevery24h)與標準劑量10mg/kg(followedby5mg/kgevery24h)，高劑量組撤機失敗率低，機械通氣時間縮短

，撤機后呼吸暫停發(fā)生率低SteerPA,FlenadyV,ShearmanAetal(2004)Highdosecaffeinecitrateforextubationofpreterminfants:arandomizedcontrolledtrial.ArchDisChildFetalNeonatalEd89(6):499–50343精選課件治療AOP療效判斷用藥2-7天后AOP發(fā)作次數減少或消失

CochraneDatabaseofSystematicReviews2001.CD000140Erenburg研究設計以AOP發(fā)作次數減少50%以上或消失為有效ErenburgA.etal.Pharmacotherapy.2000;20(6):644-65244精選課件呼吸暫停AOP45精選課件咖啡因治療AOP需同時糾正繼發(fā)因素可能繼發(fā)或加重AOP的因素中樞神經系統疾病顱內出血、缺血缺氧性腦病、抽搐、腦膜炎感染全身/局部感染上呼吸梗阻頸部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌代謝異常血糖不穩(wěn)定、血電解質異常、代謝性酸中毒藥物鎮(zhèn)靜麻醉劑、硫酸鎂環(huán)境溫度高溫、氣溫過低其他疾病嚴重PDA、貧血、NEC、高膽紅素血癥、胃食管反流StevenMichael

Sale,etal.Neonatalapnea.BestPractice&ResearchclinicalAnaesthesiology.2010;24:323-336JingZhao，etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2011;170:1097-110546精選課件咖啡因持續(xù)使用時間推薦使用至少至糾正胎齡34周或用藥后5-7天未發(fā)生呼吸暫停（CAP研究）早期及近期研究提示：大多數早產兒在糾正胎齡37-40周呼吸暫停和心動過緩消失，對超低兒可能延長到糾正胎齡43周DarnallRA，Pediatrics.1997;100(5):795–801，Henderson-SmartDJ，

PaediatrJ.1981;17(4):273–276RamanathanRetal，JAMA.2001;285(17):2199–2207

，Bakewell-SachsS,Pediatrics.2009;123(5）47精選課件使用注意事項及副作用咖啡因通過CYP1A2代謝，早產兒體內的細胞色素P450系統尚不成熟，咖啡因的代謝和排泄都很慢，主要以原型經腎臟排泄，半衰期長達100h，嚴重腎功能受損應減量；隨著糾正胎齡的增加，代謝能力增強，咖啡因的半衰期逐漸縮短治療的有效血濃度與