AOP臨床治療探討

AOP臨床治療探討-咖啡因中國(guó)治療經(jīng)驗(yàn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院施麗萍1精選課件早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動(dòng)過(guò)緩(心率<100

次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過(guò)

心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸停止≥３次/分，持續(xù)時(shí)間＞3s，一般無(wú)心率和皮膚顏色的改變2精選課件AOP的類型中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止10-25%阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動(dòng)，但氣流停止10-25%混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中，出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時(shí)間內(nèi)，多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作50-75%Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–11053精選課件4精選課件AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90%胎齡越小,，AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng)Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-2945精選課件胎齡越小的AOP發(fā)生率越高.不同胎齡早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率6精選課件AOP的終止時(shí)間與胎齡呈負(fù)相關(guān)ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373胎齡<34周

呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）n=14037精選課件反復(fù)發(fā)作的AOP的不良預(yù)后

毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621.孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-28精選課件內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測(cè)和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國(guó)上市臨床問(wèn)題總結(jié)9精選課件中樞神經(jīng)是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)的核心延髓：自主無(wú)意識(shí)的呼吸基本節(jié)律腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞,調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時(shí)間機(jī)體的多種感受器的傳入沖動(dòng)可以通過(guò)反射影響呼吸運(yùn)動(dòng)，如條件性反射和化學(xué)性反射丁東杰,呼吸中樞與呼吸調(diào)節(jié)。中華結(jié)核和呼吸雜志,2000；23（9）：527-53010精選課件神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過(guò)程胎齡神經(jīng)發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質(zhì)（GM）神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地，

分化為各種功能神經(jīng)元24周逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞24-32周胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞，并分化

成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞11精選課件早產(chǎn)兒存在呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全，中樞化學(xué)感受器敏感性低，對(duì)CO2

升高的反應(yīng)性降低，并抑制肺牽張反射低氧下外周化學(xué)感受器對(duì)呼吸中樞的興奮作用不足以克服低氧對(duì)中樞的直接抑制作用田欣等,早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.延髓的中樞化學(xué)感受器12精選課件早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式呼吸快速動(dòng)眼睡眠(REM)時(shí)，呼吸不規(guī)則加重對(duì)低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的通氣下降對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩及低血壓

趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-29413精選課件興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機(jī)制主要包括：中樞化學(xué)敏感性降低缺氧對(duì)通氣反應(yīng)的抑制抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA，腺苷)及星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等

毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)14精選課件內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測(cè)和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國(guó)上市臨床問(wèn)題總結(jié)15精選課件AOP監(jiān)測(cè)心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩脈搏血氧儀：?jiǎn)渭兒粑鼤和２话橛蠸pO2下降和心動(dòng)過(guò)緩難以監(jiān)測(cè)StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336過(guò)濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測(cè)中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-1716精選課件傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)方式與過(guò)濾胸阻抗技術(shù)HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17ABD：伴隨著心動(dòng)過(guò)緩和氧飽和度下降的AOPAOP的臨床監(jiān)測(cè)中，心率、氧飽和度等指標(biāo)可能存在滯后于AOP的實(shí)際發(fā)生時(shí)間國(guó)外研究利用胸部阻抗技術(shù)(CI)來(lái)監(jiān)測(cè)AOP，過(guò)濾胸阻抗(filteredCI)消除心臟血流信號(hào)的影響，監(jiān)測(cè)更精確17精選課件AOP的治療CFPoets，ActaP?diatricaISSN0803–525318精選課件單純的CPAP對(duì)中樞刺激作用不明顯CPAP對(duì)于存在呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒具有一定緩解AOP的作用，但對(duì)中樞性效果并不是十分有效CPAP可以在藥物治療效果不夠理想的時(shí)候聯(lián)合使用OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物19精選課件藥物治療AOP治療的基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為：透過(guò)血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用增加中樞對(duì)CO2的敏感性，刺激呼吸

AOP↓增加膈肌收縮力降低由低氧引起的呼吸抑制

毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–31020精選課件AOP嚴(yán)重度評(píng)分及治療指針CFPoets，ActaP?diatricaISSN0803–525321精選課件AOP根據(jù)嚴(yán)重程度采取分級(jí)治療推薦CFPoets.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica201099:172–177癥狀如未緩解癥狀持續(xù)存在，在藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合CPAP癥狀持續(xù)存在，在藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合機(jī)械通氣

22精選課件內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測(cè)和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國(guó)上市臨床問(wèn)題總結(jié)23精選課件2006年短期研究結(jié)果發(fā)表2007年中期研究結(jié)果發(fā)表18~21個(gè)月2012年長(zhǎng)期研究結(jié)果發(fā)表5年2010年亞組分析結(jié)果BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387BarbaraSchmidt,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282里程碑研究

CAP研究

發(fā)現(xiàn)咖啡因治療的更多獲益CAP研究對(duì)入組的同一批AOP患兒追蹤5年，獲得一系列咖啡因治療的獲益24精選課件入排條件入選標(biāo)準(zhǔn)：出生體重在500～1250g年齡在生后1－10天應(yīng)用指針：治療或預(yù)防AOP、輔助撤離呼吸機(jī)排除標(biāo)準(zhǔn)：有可能對(duì)預(yù)期壽命或神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響的先天性畸形或疾病很可能無(wú)法接受長(zhǎng)期隨訪的入選前曾接受過(guò)甲基黃嘌呤類藥物治療SchmidtB.etal.NEJM.2006;354:2112-212125精選課件體重<1250g同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療N＝2006BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)為出生后18-21個(gè)月時(shí)，死亡率、腦癱、認(rèn)知功能發(fā)育遲緩、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點(diǎn)為BPD、PDA、超聲提示腦損傷、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1項(xiàng)或多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能障礙、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率枸櫞酸咖啡因組N＝1006安慰劑N＝1000在10天內(nèi)接受治療如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療的手段進(jìn)行干預(yù),出生10天后進(jìn)入開(kāi)放試驗(yàn)階段26精選課件27精選課件28精選課件CAP研究的亞組分析CAP研究中不同亞組：治療組、預(yù)防組以及上機(jī)（拔管）組三個(gè)不同亞組分析吸氧、CPAP和MV三個(gè)不同輔助通氣組分析早期治療（<3天）和延遲治療（≥3天）分析PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38729精選課件PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387上機(jī)組采用咖啡因治療全面獲益ACaffeine

n/NPlacebo

n/NOR(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI死亡或殘疾AOP治療141/400153/3670.76[0.57,1.02]AOP預(yù)防94/21988/2040.99[0.67,1.46]上機(jī)(拔管)141/316189/3600.73[0.54,0.99]0.80[0.66,0.96]Testforheterogeneity:P=0.44認(rèn)知延遲AOP治療110/374117/3410.80[0.58,1.09]AOP預(yù)防78/20766/1891.13[0.75,1.70]上機(jī)(拔管)105/285145/3270.73[0.53,1.01]0.84[0.69,1.02]Testforheterogeneity:P=0.25腦癱AOP治療11/38818/3610.56[0.26,1.19]AOP預(yù)防10/2159/2001.04[0.41,2.60]上機(jī)(拔管)19/30539/3390.51[0.29,0.91]0.60[0.40,0.90]Testforheterogeneity:P=0.43支持咖啡因支持安慰劑30精選課件22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因CPAP組、上機(jī)組所有終點(diǎn)均獲益支持咖啡因支持安慰劑31精選課件預(yù)防組BPD和PDA風(fēng)險(xiǎn)降低BPDAOP治療107/413141/3920.62[0.46,0.84]AOP預(yù)防84/22694/2110.74[0.50,1.08]上機(jī)(拔管)158/322212/3500.63[0.46,0.85]0.65[0.54,0.78]Testforheterogeneity:P=0.76PDAAOP治療16/42740/4000.35[0.19,0.64]AOP預(yù)防10/23323/2200.38[0.18,0.83]上機(jī)(拔管)19/33966/3780.28[0.16,0.48]0.32[0.23,0.46]Testforheterogeneity:P=0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰劑PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38732精選課件BPD的降低可能源于撤機(jī)時(shí)間的提前BNCaffeine

Mean(SD)NPlacebo

Mean(SD)MD(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI吸氧時(shí)間AOP治療41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84[-1.48,-0.19]AOP預(yù)防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61[-1.66,0.37]上機(jī)(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53[-2.29,-0.77]-1.02[-1.45,-0.58]Testforheterogeneity:P=0.24插管時(shí)間AOP治療41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61[-1.04,-0.19]AOP預(yù)防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64[-1.28,-0.09]上機(jī)(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88[-1.41,-0.34]-0.69[-0.99,-0.40]Testforheterogeneity:P=0.72正壓通氣時(shí)間AOP治療41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86[-1.29,-0.43]AOP預(yù)防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02[-1.63,-0.40]上機(jī)(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03[-1.57,-0.49]-0.98[-1.28,-0.69]Testforheterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰劑22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38733精選課件34精選課件3天內(nèi)早期治療組優(yōu)勢(shì)更明顯支持咖啡因支持安慰劑腦癱22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38735精選課件CAP研究總結(jié)平均3天開(kāi)始接受咖啡因治療，如AOP反復(fù)可采用輔助通氣，3天內(nèi)早期治療組優(yōu)勢(shì)更明顯兩組用藥停止時(shí)間平均為糾正胎齡34周，平均使用咖啡因時(shí)間為37天咖啡因顯著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤機(jī)時(shí)間的提前咖啡因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育具有保護(hù)功能，遠(yuǎn)期獲益CPAP組、上機(jī)組使用咖啡因同樣全面獲益咖啡因治療AOP安全有效36精選課件內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測(cè)和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國(guó)上市臨床問(wèn)題總結(jié)37精選課件咖啡因臨床問(wèn)題總結(jié)咖啡因使用適應(yīng)癥治療方案療效判斷使用時(shí)間使用注意事項(xiàng)及副作用38精選課件早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥早產(chǎn)兒呼吸暫停

頻繁發(fā)作（每小時(shí)發(fā)作2～3次以上者）每次發(fā)作需皮囊加壓呼吸才能恢復(fù)者，必需

立即開(kāi)始治療

孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-2幫助早產(chǎn)兒撤離呼吸機(jī)（撤機(jī)前應(yīng)用）早期應(yīng)用（生后3天內(nèi)）降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥39精選課件咖啡因協(xié)同呼吸機(jī)治療上機(jī)的患兒同樣應(yīng)盡早給與咖啡因的治療，可幫助患兒提前撤機(jī)，以降低BPD的發(fā)生率使用咖啡因以后，患兒可能存在自主呼吸，需根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)CAP研究21咖啡因組n=963安慰劑組n=954OR值(95%CI)拔管時(shí)糾正胎齡29周30周P<0.001BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.40精選課件NRDS歐洲指南41精選課件咖啡因推薦治療方案使用方法：口服或靜脈給藥（0.5-2h達(dá)峰濃度）負(fù)荷劑量靜脈注射(30分鐘)枸櫞酸咖啡因20mg/kg(相當(dāng)于咖啡因10mg/kg)+枸櫞酸10mg=枸櫞酸咖啡因20mg咖啡因10mg24小時(shí)后維持劑量每天靜脈輸注(10分鐘)或口服枸櫞酸咖啡因5mg/kg)(相當(dāng)于咖啡因2.5mg/kg)如果早產(chǎn)兒對(duì)推薦的負(fù)荷劑量臨床應(yīng)答不充分，可在24小時(shí)后給予10-20mg/kg的第二次負(fù)荷劑量，如在維持階段應(yīng)答不充分的患者，可以考慮10mg/kg/day42精選課件高劑量可能具有更好的有效性？比較三種不同負(fù)荷量咖啡因（30mg,/kg15mg/kg,3mg/kg），發(fā)現(xiàn)二組高劑量組呼吸暫停明顯減少（與低劑量組比較）

SteerPA,FlenadyVJ,ShearmanAetal(2003)Peri-extubationcaffeineinpretermneonates:arandomizeddoseresponsetrial.JPaediatrChildHealth39(7):511–515比較高劑量40mg/kgcaffeine(followedby20mg/kgevery24h)與標(biāo)準(zhǔn)劑量10mg/kg(followedby5mg/kgevery24h)，高劑量組撤機(jī)失敗率低，機(jī)械通氣時(shí)間縮短

，撤機(jī)后呼吸暫停發(fā)生率低SteerPA,FlenadyV,ShearmanAetal(2004)Highdosecaffeinecitrateforextubationofpreterminfants:arandomizedcontrolledtrial.ArchDisChildFetalNeonatalEd89(6):499–50343精選課件治療AOP療效判斷用藥2-7天后AOP發(fā)作次數(shù)減少或消失

CochraneDatabaseofSystematicReviews2001.CD000140Erenburg研究設(shè)計(jì)以AOP發(fā)作次數(shù)減少50%以上或消失為有效ErenburgA.etal.Pharmacotherapy.2000;20(6):644-65244精選課件呼吸暫停AOP45精選課件咖啡因治療AOP需同時(shí)糾正繼發(fā)因素可能繼發(fā)或加重AOP的因素中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病顱內(nèi)出血、缺血缺氧性腦病、抽搐、腦膜炎感染全身/局部感染上呼吸梗阻頸部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌代謝異常血糖不穩(wěn)定、血電解質(zhì)異常、代謝性酸中毒藥物鎮(zhèn)靜麻醉劑、硫酸鎂環(huán)境溫度高溫、氣溫過(guò)低其他疾病嚴(yán)重PDA、貧血、NEC、高膽紅素血癥、胃食管反流StevenMichael

Sale,etal.Neonatalapnea.BestPractice&ResearchclinicalAnaesthesiology.2010;24:323-336JingZhao，etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2011;170:1097-110546精選課件咖啡因持續(xù)使用時(shí)間推薦使用至少至糾正胎齡34周或用藥后5-7天未發(fā)生呼吸暫停（CAP研究）早期及近期研究提示：大多數(shù)早產(chǎn)兒在糾正胎齡37-40周呼吸暫停和心動(dòng)過(guò)緩消失，對(duì)超低兒可能延長(zhǎng)到糾正胎齡43周DarnallRA，Pediatrics.1997;100(5):795–801，Henderson-SmartDJ，

PaediatrJ.1981;17(4):273–276RamanathanRetal，JAMA.2001;285(17):2199–2207

，Bakewell-SachsS,Pediatrics.2009;123(5）47精選課件使用注意事項(xiàng)及副作用咖啡因通過(guò)CYP1A2代謝，早產(chǎn)兒體內(nèi)的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)尚不成熟，咖啡因的代謝和排泄都很慢，主要以原型經(jīng)腎臟排泄，半衰期長(zhǎng)達(dá)100h，嚴(yán)重腎功能受損應(yīng)減量；隨著糾正胎齡的增加，代謝能力增強(qiáng)，咖啡因的半衰期逐漸縮短治療的有效血濃度與