鹽酸倍他司汀的合成工藝研究

鹽酸倍他司汀合成工藝研究【摘要】目的：優(yōu)化以2-甲基吡啶和多聚甲醛為起始原料合成鹽酸倍他司汀的合成工藝。方法：通過改變反應(yīng)條件，比較在不同的反應(yīng)條件下該合成路線中第一步反應(yīng)產(chǎn)物2-羥乙基吡啶收率的高低。結(jié)果：該合成路線中第一步反應(yīng)的原料2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳條件為：反應(yīng)時間48小時，反應(yīng)溫度120℃，催化劑使用乙酸，溶劑為DMF，不分次投料。最優(yōu)平均收率為26.0％，純化后產(chǎn)物經(jīng)過核磁共振氫譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)?！娟P(guān)鍵詞】合成工藝；條件優(yōu)化；2-羥乙基吡啶；鹽酸倍他司汀

Thestudyofthesynthesisofbetahistine[Abstract]Object:Tooptimizethesynthesisofbetahistinehydrochloridefrom2-methylpyridineandparaformaldehydeasstartingmaterials.Method:Comparingtheyieldof2-hydroxyethylpyridineunderdifferentreactionconditionsbychangingthereactioncondition.Result:Theoptimalsynthesisconditionsforsynthesizing2-hydroxyethylpyridinewerereactiontimeof36hours,reactiontemperatureof120℃,aceticacidusedascatalyst,determinedundertheconditionwithmolarratioof2-methylpyridineandparaformaldehydeis1:1.32.Itisthefirststepofthesynthesizingrouteofbetahistinehydrochloride,andthebestaverageyieldwas26.0%.Theproductstructurewascomfirmedby1H-NMRafterpurification.[Keywords]SyntheticprocessOptimize2-hydroxyethylpyridineBetahistinehydrochloride

目錄1.前言 11.1研究背景和現(xiàn)狀 11.2研究目的和意義 31.3研究內(nèi)容 31.4預(yù)期結(jié)果 32.實驗部分 52.1實驗試劑 52.2實驗方法 52.3實驗步驟 52.4實驗結(jié)果 52.4.1投料方式對收率的影響 52.4.2反應(yīng)時間對收率的影響 62.4.3反應(yīng)溶劑對收率的影響 72.4.4催化劑對收率的影響 72.4.5反應(yīng)溫度對收率的影響 83.討論 93.1實驗結(jié)果分析 93.2研究中遇到的其它問題 113.2.1多聚甲醛的前處理 113.2.2產(chǎn)物的后處理 114.結(jié)論 13參考文獻(xiàn) 14致謝 15附錄A 16.前言1.1研究背景和現(xiàn)狀鹽酸倍他司汀（BetahistineHydrochloride）化學(xué)名為N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽，是一種組胺H1受體（histamineH1receptor）的激動劑[1]。在臨床上可以減少血液的粘稠度，也可以作為血管的擴(kuò)張藥，從而用于治療急性缺血性腦血管疾病，如腦血栓、腦栓塞、腦供血不足、腦動脈硬化等[2]。鹽酸倍他司汀能通過改善內(nèi)耳血流量，從而治療由不同原因引起的眩暈癥狀[3]。鹽酸倍他司汀是目前臨床上治療梅尼埃病所使用的主要藥物[4]。鹽酸倍他司汀一般耐受性良好，不良反應(yīng)的風(fēng)險較少，是一種較為安全的藥品。鹽酸倍他司汀還可以和天麻素注射液、氯丙嗪聯(lián)用治療眩暈癥；也可聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療耳鳴[5~6]。目前，鹽酸倍他司汀的合成路線主要有四種：第一種是以2-甲基吡啶和多聚甲醛為起始原料，合成2-羥乙基吡啶，再在氫氧化鉀或氫氧化鈉的催化下100℃脫水2h，得到2-乙烯基吡啶。然后2-乙烯基吡啶與甲胺鹽酸鹽在水溶液中回流，加成得到倍他司汀。之后在倍他司汀的異丙醇溶液中通入干燥的氯化氫，得到鹽酸倍他司汀[7]。（圖1）圖1鹽酸倍他司汀的第一種合成路線第二種是以2-甲基吡啶和多聚甲醛為起始原料，合成2-羥乙基吡啶，再溴化得到2-溴乙基吡啶。然后2-溴乙基吡啶與甲胺反應(yīng)，得到倍他司汀[8]。之后在倍他司汀的異丙醇溶液中通入干燥的氯化氫，得到鹽酸倍他司汀。（圖2）圖2鹽酸倍他司汀的第二種合成路線[9]第三種是以2-吡啶乙胺和甲醇為起始原料，在鎳銅固載鐵氧催化劑作用下，在二甲苯溶液中回流24h，進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到倍他司汀。之后在倍他司汀的異丙醇溶液中通入干燥的氯化氫，得到鹽酸倍他司汀。（圖3）圖3鹽酸倍他司汀的第三種合成路線第四種是以2-疊氮乙基吡啶和甲醇為起始原料，在Ru(I)絡(luò)合物催化下反應(yīng)，得到倍他司汀。之后在倍他司汀的異丙醇溶液中通入干燥的氯化氫，得到鹽酸倍他司汀。（圖4）圖4鹽酸倍他司汀的第四種合成路線其中目前第一種和第二種在工業(yè)生產(chǎn)上的工藝較為成熟，但是第一種合成方法具有一定的副產(chǎn)物，需要分離純化，第二種用到了有毒的溴化氫，會造成環(huán)境污染。第三種催化劑制備步驟繁瑣，不適用于工業(yè)生產(chǎn)，第四種用到了易爆炸的疊氮化合物，也不適合工業(yè)生產(chǎn)。除此之外，也存在其他新興的合成方法，如以金屬茂為催化劑，取3-甲氨基丙腈、四氫呋喃、乙炔，在無水無氧環(huán)境下，在85～95℃下，一定壓力下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，一步合成倍他司汀[10]。之后在倍他司汀的異丙醇溶液中通入干燥的氯化氫，得到鹽酸倍他司汀。目前，鹽酸倍他司汀合成中間體2-羥乙基吡啶的合成方法研究較多。有不以2-甲基吡啶和多聚甲醛為起始原料合成倍他司汀方法，如以2-吡啶乙酸甲酯為原料，加入THF和DIBAL-H，在室溫條件下合成2-羥乙基吡啶[11]。但目前主要方法仍然是通過2-甲基吡啶與多聚甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)而得到，該方法存在的主要問題是需要2-甲基吡啶的當(dāng)量大于多聚甲醛，兩者的比例常見為3:1~5:1。根據(jù)文獻(xiàn)報道，在這個投料比下該方法的收率為60％～80％左右?？紤]到2-甲基吡啶的價格相比于多聚甲醛昂貴，如何在保證高收率的情況下盡量減少2-甲基吡啶的用量，值得深入研究。1.2研究目的和意義本研究目的在于通過反應(yīng)條件的對比優(yōu)化，找到以2-甲基吡啶和多聚甲醛為原料合成2-羥乙基吡啶的最優(yōu)方法，得到較高的收率，減少2-甲基吡啶的使用當(dāng)量，克服目前工業(yè)上使用的合成方法中2-甲基吡啶用量過多的問題。本研究的意義是改進(jìn)鹽酸倍他司汀的合成工藝，為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。1.3研究內(nèi)容以2-甲基吡啶和多聚甲醛合成2-羥乙基吡啶后，在氫氧化鉀或氫氧化鈉作用下，在100℃條件下脫水2h，得到2-乙烯基吡啶，然后將2-乙烯基吡啶與甲胺鹽酸鹽在水溶液中回流，經(jīng)加成反應(yīng)得到倍他司汀，之后在異丙醇溶液中通入干燥的氯化氫，得到鹽酸倍他司汀。該合成鹽酸倍他司汀的工藝路線在工業(yè)上雖然較為成熟，但是對于第一步制備2-羥乙基吡啶的反應(yīng)，尚有進(jìn)一步優(yōu)化的空間，本研究重點針對這一步進(jìn)行條件優(yōu)化。在這一步反應(yīng)中，溫度、時間、催化劑等條件均可能對產(chǎn)品收率和純度造成影響。目前相關(guān)文獻(xiàn)報道的方法中，為了使反應(yīng)能更好的向右進(jìn)行，同時減少2-甲基吡啶被多個甲醛取代生成的副產(chǎn)物，往往投料比需要2-甲基吡啶的摩爾量是多聚甲醛的數(shù)倍，但是2-甲基吡啶較為昂貴而多聚甲醛較為便宜。因此本次實驗中固定兩者的投料比1:1.32，希望能解決現(xiàn)有方法中2-甲基吡啶過量的問題，節(jié)約物料，實現(xiàn)反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性。1.4預(yù)期結(jié)果在原料投料比為1:1.32的條件下，改變催化劑為甲酸、乙酸、三乙胺，得到在該投料比下此反應(yīng)的最佳催化劑。改變反應(yīng)溶劑為水、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO），得到在該投料比下此反應(yīng)的最佳溶劑。改變反應(yīng)溫度為100℃、120℃、140℃，得到在該投料比下此反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度。改變反應(yīng)時間為36h、40h、48h、60h，得到在該投料比下此反應(yīng)的最佳反應(yīng)時間。改變投料方式為分次投料或不分次投料，得到在該投料比下的最佳投料方式。通過改變這些反應(yīng)條件，從而找到該投料比下最優(yōu)的總體反應(yīng)條件并實現(xiàn)最佳收率。

2.實驗部分2.1實驗試劑和儀器試劑：2-甲基吡啶（上海麥克林生化科技股份有限公司）、多聚甲醛（阿拉丁試劑）、乙酸（阿拉丁試劑）、三乙胺（阿拉丁試劑）、甲酸（阿拉丁試劑）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（上海麥克林生化科技股份有限公司）、二甲基亞砜（DMSO）（上海麥克林生化科技股份有限公司）、乙酸乙酯（廣州化學(xué)試劑廠）、石油醚（廣州化學(xué)試劑廠）、無水硫酸鈉（廣州化學(xué)試劑廠）等均為化學(xué)純。儀器：500mL圓底燒瓶、50mL圓底燒瓶、25mL圓底燒瓶、球形冷凝管、分液漏斗、SZCL-3B數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、RE-5203旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）等。2.2實驗方法在以2-甲基吡啶和多聚甲醛合成2-羥乙基吡啶的反應(yīng)中，通過改變反應(yīng)條件，比較在不同的條件下收率的高低。（1）此反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，酸或堿均可用作催化劑，因此選用甲酸、乙酸、三乙胺為催化劑，比較產(chǎn)率高低。（2）此反應(yīng)需要在極性溶劑中進(jìn)行，因此選用水、DMF、DMSO為溶劑，比較產(chǎn)率高低。（3）此反應(yīng)需要在高溫條件下進(jìn)行，因此選擇100℃、120℃、140℃三個反應(yīng)溫度，比較產(chǎn)率高低。（4）改變反應(yīng)時間，選擇36h、40h、48h、60h四個反應(yīng)時長，比較產(chǎn)率高低。（5）改變投料方式，選擇3次分批投料和不分次投料，比較產(chǎn)率高低。2.3實驗步驟將2-甲基吡啶5mL、多聚甲醛2.0g和相應(yīng)的酸堿催化劑加入到含有水0.7mL和溶劑5mL的圓底燒瓶中，在高溫條件下反應(yīng)相應(yīng)的時間后，加13mL水轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，使用25mL石油醚進(jìn)行萃取13次，除去水層中的原料及大部分副產(chǎn)物，棄去油層保留水層。再加25mL水，使用50mL乙酸乙酯萃取13次，收集有機(jī)層，用水洗滌一次后加入無水硫酸鈉除水，旋蒸去除有機(jī)溶劑得到產(chǎn)物油狀2-羥乙基吡啶。2.4實驗結(jié)果2.4.1投料方式對收率的影響以收率作為考查指標(biāo)，考查分次投料是否對收率有影響。在這一組實驗中固定反應(yīng)溫度均為120℃，反應(yīng)時間均為36h，溶劑均為DMF，催化劑均為甲酸。在實驗1中多聚甲醛不分次投料，在實驗2中多聚甲醛在起始反應(yīng)時加入0.6g，在反應(yīng)開始12h時再加入0.6g，在反應(yīng)開始24h時再加入0.8g。實驗1所得收率為14.0％，實驗2所得收率為13.6％。（圖5，表1）圖5投料方式對收率影響實驗中固定的反應(yīng)條件表1投料方式對收率的影響投料方式收率實驗1不分次投料14.0％實驗2分次投料13.6％2.4.2反應(yīng)時間對收率的影響以收率作為考查指標(biāo)，考查不同反應(yīng)時間對收率的影響。在這一組實驗中固定反應(yīng)時間均為48h，溶劑均為DMF，催化劑均為甲酸，投料方式均為不分次投料。在實驗1中反應(yīng)時間為36h，在實驗2中反應(yīng)時間為40h，在實驗3中反應(yīng)時間為48h，在實驗4中反應(yīng)時間為60h。實驗1所得收率為14％，實驗2所得收率為14.7％，實驗3所得收率為17.2％，實驗4所得收率為16.7％。（圖6，表2）圖6反應(yīng)時間對收率影響實驗中固定的反應(yīng)條件表2反應(yīng)時間對收率的影響時間收率實驗136h14.0％實驗240h14.7％實驗348h17.2％實驗460h16.7％2.4.3反應(yīng)溶劑對收率的影響以收率作為考查指標(biāo)，考查不同溶劑對收率的影響。在這一組實驗中固定反應(yīng)溫度均為120℃，反應(yīng)時間均為48h，催化劑均為甲酸，投料方式均為不分次投料。在實驗1中溶劑為DMF，在實驗2中溶劑為DMSO，在實驗3中溶劑為水。實驗1所得收率為17.2％，實驗2所得收率為16.5％，實驗3所得收率為3.2％。（圖7，表3）圖7反應(yīng)溶劑對收率影響實驗中固定的反應(yīng)條件表3反應(yīng)溶劑對收率的影響溶劑收率實驗1DMF17.2％實驗2DMSO16.5％實驗3水3.2％2.4.4催化劑對收率的影響以收率作為考查指標(biāo)，考查催化劑對收率的影響。在這一組實驗中固定反應(yīng)時間均為48h，反應(yīng)溫度均為120℃，溶劑均為DMF，投料方式均為不分次投料。在實驗1中所用催化劑為甲酸，在實驗2中所用催化劑為乙酸，在實驗3中所用催化劑為三乙胺。實驗1所得收率為17.2％，實驗2所得平均收率為26.0％，實驗3中所得收率為14.8％。（圖8，表4）圖8催化劑對收率影響實驗中固定的反應(yīng)條件表4催化劑對收率的影響催化劑收率實驗1甲酸17.2％實驗2乙酸26.0％實驗3三乙胺14.8％2.4.5反應(yīng)溫度對收率的影響以收率作為考查指標(biāo)，考查反應(yīng)溫度對收率的影響。在這一組實驗中固定時間均為48h，溶劑均為DMF，催化劑均為乙酸，投料方式均為不分次投料。在實驗1中溫度為100℃，在實驗2中溫度為120℃，在實驗3中溫度為140℃。實驗1所得收率為11.7％，實驗2所得平均收率為26.0％，實驗3所得收率為9.5％。（圖9，表5）圖9反應(yīng)溫度對收率影響中固定的反應(yīng)條件表5反應(yīng)溫度對收率的影響反應(yīng)溫度收率實驗1100℃11.7％實驗2120℃26.0％實驗3140℃9.5％3.討論3.1實驗結(jié)果分析由實驗結(jié)果可知，2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳合成條件為：反應(yīng)時間48小時，反應(yīng)溫度120℃，催化劑使用乙酸，不分次投料。反應(yīng)的重現(xiàn)性良好，經(jīng)驗證，平均收率為26.0％。在目前文獻(xiàn)所報道的2-甲基吡啶相對于多聚甲醛用量過多的情況下，若是以所用2-甲基吡啶的摩爾量計算收率，目前文獻(xiàn)報道的收率在18％左右，本研究的平均收率高于一般文獻(xiàn)所報道的收率。在考查投料方式對收率的影響實驗中，設(shè)想分次投料可能會增加收率，因為將多聚甲醛分次投料可使在總體投料比為1:1.32的情況下，每一反應(yīng)階段內(nèi)的2-甲基吡啶相對于多聚甲醛是過量的，有利于反應(yīng)正向進(jìn)行。但是實驗結(jié)果證明分次投料不能增加產(chǎn)率，可能是因為在分次投料的條件下，后加入的原料和先加入的原料所反應(yīng)的時間并不相同，從而導(dǎo)致先加入的原料反應(yīng)時間過長，而后加入的原料反應(yīng)時間不足，反而減少收率。在考查反應(yīng)時間對收率的影響實驗中，由相關(guān)文獻(xiàn)得知此反應(yīng)耗時較長，文獻(xiàn)中所報道的該反應(yīng)的最佳時間由于原料投料比及其它反應(yīng)條件各有差異，但基本都是30小時以上。因此本實驗選用了36h、40h、48h、60h四個反應(yīng)時長，比較收率大小。實驗結(jié)果表明反應(yīng)時間為48h是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳反應(yīng)時間。從實驗結(jié)果中可以看到，隨著反應(yīng)時間的延長，反應(yīng)收率逐漸增加，但是超過48小時后反應(yīng)收率反而減少。在實驗中觀察到反應(yīng)時間為36h和反應(yīng)時間為40h的反應(yīng)液顏色為淡黃色，反應(yīng)時間為48h的反應(yīng)液顏色為橙色，反應(yīng)時間為60h的反應(yīng)液顏色為黑色。推測可能是反應(yīng)36h和40h時還未充分反應(yīng)，而反應(yīng)時間為60h時反應(yīng)時間過長導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，反應(yīng)時間48h時反應(yīng)較為充分，且沒有生成過多的副產(chǎn)物。在考查反應(yīng)溫度對收率的影響實驗中，由相關(guān)文獻(xiàn)得知此反應(yīng)需要在較高的溫度下進(jìn)行，文獻(xiàn)中所報道的反應(yīng)溫度均為100℃以上。因此本實驗選用了100℃、120℃、140℃三個反應(yīng)溫度，比較收率大小。實驗結(jié)果表明120℃是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳反應(yīng)溫度。從實驗結(jié)果中可以看到，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)收率逐漸增加，但是超過120℃后反應(yīng)收率反而減少。在反應(yīng)時間結(jié)束時觀察到反應(yīng)溫度為100℃的反應(yīng)液顏色為淡黃色，反應(yīng)溫度為120℃的反應(yīng)液顏色為橙色，反應(yīng)溫度為140℃的反應(yīng)液為黑色，且后處理過程中萃取時分層較為緩慢。推測可能是反應(yīng)溫度為100℃時此反應(yīng)進(jìn)行較慢，而反應(yīng)溫度為140℃時該反應(yīng)會生成較多的副產(chǎn)物，反應(yīng)溫度為120℃時能夠保證此反應(yīng)的反應(yīng)速度且不會生成過多的副產(chǎn)物。在考查催化劑對收率的影響實驗中，由相關(guān)文獻(xiàn)得知此反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，可以選擇酸或堿作為反應(yīng)的催化劑。本實驗選用了甲酸、乙酸、三乙胺這三種較為常見且文獻(xiàn)報道較多的催化劑，比較收率大小。實驗結(jié)果表明乙酸是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳催化劑。另外在實驗中觀察到以三乙胺作為催化劑的反應(yīng)液在反應(yīng)時間結(jié)束時為淡黃色，以甲酸作為催化劑的反應(yīng)液在反應(yīng)時間結(jié)束時為黑色，以乙酸作為催化劑的反應(yīng)液在反應(yīng)時間結(jié)束時為橙紅色。在此反應(yīng)條件下，乙酸作為催化劑所得收率優(yōu)于甲酸和三乙胺可能由于多方面的因素，如：催化劑本身酸堿的強(qiáng)度的影響、催化劑的分子結(jié)構(gòu)，以及催化劑的沸點高低不同，導(dǎo)致催化劑與溶液形成的共沸物沸點的高低不同，從而間接影響了整體的反應(yīng)溫度。在考查溶劑對收率的影響實驗中，由相關(guān)文獻(xiàn)得知此反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，在極性溶劑中有利于親核取代反應(yīng)的中間體的形成，更有利于此反應(yīng)的進(jìn)行，并且原料均有一定的極性，因此本實驗選用了實驗室中常見的極性溶劑：水、DMF、DMSO作為溶劑。實驗結(jié)果表明DMF是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳溶劑。在反應(yīng)時間結(jié)束時觀察到以DMF作為溶劑的反應(yīng)液顏色為淡黃色，以DMSO作為溶劑的反應(yīng)液的顏色為淡橙色，以水作為溶劑的反應(yīng)液的顏色為粉紅色。從實驗結(jié)果中可以看到，以水作為溶劑所得收率明顯低于以DMF、DMSO作為溶劑所得的收率。這可能是因為水的沸點較低，加入低沸點催化劑后溶劑的沸點更低，難以達(dá)到此反應(yīng)所需的溫度。DMF、DMSO作為溶劑所得收率相差不大，以DMF作為溶劑在此反應(yīng)中優(yōu)于以DMSO作為溶劑可能是因為兩者極性的差別。3.2研究中遇到的其它問題3.2.1多聚甲醛的前處理多聚甲醛是甲醛水溶液脫水縮合所形成的聚合物，是白色無定形粉末。多聚甲醛的分子式是HO(CH2O)nH，聚合度n值為8～100。使用時可以在水中溶解為甲醛水溶液，可作為工業(yè)甲醛替代品使用。多聚甲醛在工業(yè)上主要用于農(nóng)藥和樹脂生產(chǎn)，在其他化學(xué)化工領(lǐng)域如：制備精細(xì)化工中間體、制藥方面也有一定的應(yīng)用，用途十分廣泛[12]。在以2-甲基吡啶和多聚甲醛為原料合成2-羥乙基吡啶的反應(yīng)中，多聚甲醛不能直接和2-甲基吡啶發(fā)生反應(yīng)，需要解聚成單體甲醛才能和2-甲基吡啶發(fā)生反應(yīng)。因此本實驗中首先要考慮的就是如何將多聚甲醛解聚為單體甲醛。多聚甲醛易溶于熱水，微溶于冷水，能溶于稀酸和稀堿。有文獻(xiàn)報道多聚甲醛可在水溶液中通過加熱解聚，或是酸催化解聚以及堿催化解聚。多聚甲醛在DMF、DMSO等常見極性溶劑中溶解度極小，因此在本研究中溶劑均需要加入少量水作為混合溶劑，使多聚甲醛溶解并在加熱條件下分解。在本研究初期，嘗試用0.3毫升水（水和多聚甲醛的摩爾比為0.025:1）和相應(yīng)溶劑制成混合溶劑。在反應(yīng)時間結(jié)束后燒瓶壁上殘留有大量的白色固體，其主要成分為甲醛。因此推斷所加入的水過少，不足以使多聚甲醛完全溶解并分解，造成了多聚甲醛的浪費。在此之后嘗試用1毫升水（水和多聚甲醛的摩爾比為0.083:1）和相應(yīng)溶劑制成混合溶劑。在反應(yīng)時間結(jié)束后溶液清澈，瓶壁上無甲醛殘留，但是過多的水會和溶劑形成共沸混合物，降低溶液的沸點，使反應(yīng)溫度達(dá)不到反應(yīng)所需的溫度。因此在多次嘗試后，確定了在反應(yīng)體系中加入水的含量為0.7毫升（水和多聚甲醛的摩爾比為0.06:1），既能保證多聚甲醛完全溶解并在高溫下分解，也能保證反應(yīng)溶液的沸點達(dá)到反應(yīng)所需的溫度。3.2.2產(chǎn)物的后處理在反應(yīng)結(jié)束后，需要將產(chǎn)物2-羥乙基吡啶從反應(yīng)液中分離。反應(yīng)液中有原料2-甲基吡啶、甲醛、催化劑、溶劑、水、產(chǎn)物及副產(chǎn)物，需要選用合適的方法進(jìn)行后處理。工業(yè)上常用減壓蒸餾收集餾分的方法分離產(chǎn)物。但是限于實驗室條件，無法用減壓蒸餾復(fù)現(xiàn)該方法。由于原料、催化劑、溶劑、水等的沸點均低于產(chǎn)物的沸點，且沸點相差較大，因此在本研究的初期嘗試使用常壓蒸餾的方法分離2-羥乙基吡啶。由TLC(薄層色譜層析）（展開劑為乙酸乙酯:石油醚=6:1）結(jié)果判斷在較高的溫度下可以將原料2-甲基吡啶完全除去，但是蒸餾一段時間后副產(chǎn)物明顯增多，且無法將副產(chǎn)物除去。在本研究中曾采用硅膠柱層析（流動相為乙酸乙酯:石油醚=6:1）的后處理方法分離產(chǎn)物，可以得到較好的分離效果，但是硅膠柱層析不利于工業(yè)化生產(chǎn)。最終在本次研究中采用多次萃取的方法進(jìn)行后處理，將2-羥乙基吡啶從反應(yīng)液中分離。2-羥乙基吡啶的極性較大，而2-甲基吡啶的極性較小，由TLC結(jié)果可知該反應(yīng)的主要副產(chǎn)物點比2-甲基吡啶的極性更小。由TLC結(jié)果可知2-羥乙基吡啶在石油醚中溶解性極小，而2-甲基吡啶和副產(chǎn)物在石油醚中有一定的溶解性。用石油醚多次萃取，即可幾乎完全除去2-甲基吡啶和副產(chǎn)物。之后用乙酸乙酯從反應(yīng)液中多次萃取得到2-羥乙基吡啶，再用水萃取一次除去殘留的催化劑、溶劑等，旋蒸干后即可得到較純的產(chǎn)物。此后處理方法可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

4.結(jié)論以2-甲基吡啶和多聚甲醛為起始原料合成鹽酸倍他司汀中，第一步反應(yīng)2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩爾比為1:1.32的條件下合成2-羥乙基吡啶的最佳合成條件為：反應(yīng)時間48小時，反應(yīng)溫度120℃，催化劑使用乙酸，溶劑為DMF，不分次投料。所得平均收率為26.0％。反應(yīng)時間太長、反應(yīng)溫度太高會導(dǎo)致副產(chǎn)物變多，影響收率；反應(yīng)時間太短，反應(yīng)溫度太低會導(dǎo)致反應(yīng)不能充分進(jìn)行，也會影響收率。本研究在原料比為1:1.32的條件下實現(xiàn)2-羥乙基吡啶的高效合成，能夠為工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)省原料成本提供參考。本研究采用的實驗方法及步驟、所用試劑適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

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