利司撲蘭口服溶液用散-臨床用藥解讀

利司撲蘭口服溶液用散有效性創(chuàng)新性公平性安全性基本信息0102030405目

錄利司撲蘭口服溶液用散?通用名：利司撲蘭口服溶液用散?注冊(cè)規(guī)格：每瓶含利司撲蘭60

mg?說明書全部適應(yīng)癥：適用于治療16日齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA）?本次目錄調(diào)整中擬新增適應(yīng)癥：治療16日齡至＜2月齡患者的SMA?現(xiàn)行現(xiàn)行醫(yī)保目錄的限定支付范圍：2月齡及以上SMA已納入醫(yī)保報(bào)銷范圍?

擬新增適應(yīng)癥獲批時(shí)間：

2023年6月13日?用法用量：口服，每日一次。推薦劑量取決于年齡和體重，具體如下1：?

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無?

專利期：2035年5月?參照藥選擇建議：諾西那生鈉注射液?參照藥品選擇理由：諾西那生鈉注射液是SMA治療領(lǐng)域的目錄內(nèi)該年齡段唯一治療藥物，同為疾病修正治療藥物年齡和體重每日劑量16日齡-

<2月齡0.15

mg/kg2月齡至<2歲0.20

mg/kg≥2歲（<20kg）0.25

mg/kg≥2歲(≥20kg）5

mg利司撲蘭口服溶液用散于2021年6月首次上市用于治療2月齡及以上患者的SMA2023年6月獲批新增16日齡至＜2月齡適應(yīng)癥

，滿足兒童SMA患者基本用藥需求基本信息基本信息SMA發(fā)病年齡越早病情越重，早期治療是關(guān)鍵。利司撲蘭作為口服小分子藥物，

可彌補(bǔ)小月齡嬰

兒SMA臨床未滿足需求，讓患兒盡早獲益鞘內(nèi)注射通常需麻醉鎮(zhèn)靜，小月齡嬰兒存在一定風(fēng)險(xiǎn)和難度7。亟需更安全、更便捷、無創(chuàng)的治療藥物

，減輕治療痛苦

，

同時(shí)降低就醫(yī)復(fù)雜度>85%患兒在嬰幼兒期發(fā)病，發(fā)病年齡越早疾病越重，

中位生存期約10個(gè)月

，位居2歲以下兒童致死性遺傳病的首位3并發(fā)癥嚴(yán)重，自身及其家庭生活質(zhì)量較低，平均1位患者需要至少2位照護(hù)者

，父母因照護(hù)完全放棄工作，疾病負(fù)擔(dān)重4,5早期治療是關(guān)鍵，在0～3

個(gè)月

，會(huì)經(jīng)歷快速神經(jīng)元丟失。在出現(xiàn)永久性神經(jīng)元丟失之前需及時(shí)藥物干預(yù)

，不僅可以挽救生命

，也有助于運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)6中國(guó)《第一批罕見病目錄》病種1

，

16日齡至＜2月齡SMA

人群占比極小2《罕見病診療指南（2019年版）》

.中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)脊髓性肌萎縮癥呼吸管理專家共識(shí)(2022版)[J]脊髓性肌萎縮癥多學(xué)科管理專家共識(shí)2019版)[J].Julio

López-Bastidaetal.OrphanetJournalof

RareDiseases,2017;

12(141);1-7Available

at

.uk/files/files/Research/Summary%20of%20Results%202019.pdfPrior,T.W.

Geneticsin

Medicine.2010.12,145–152陳壽毅,etal.臨床麻醉學(xué)雜志.2023.2(39)鞘內(nèi)注射（多個(gè)醫(yī)護(hù)人員醫(yī)院操作）

基本信息口服（一位照護(hù)者居家操作）1.2.

3.

4.VS5.

6.

7.利司撲蘭1諾西那生鈉5最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%)，在嬰兒型SMA患者為：發(fā)熱、皮疹和腹瀉，在遲發(fā)型SMA患者為發(fā)熱、頭痛、腹瀉和皮疹。持續(xù)進(jìn)行利司撲蘭的治療，這些不良反應(yīng)一般可以緩解最常見腰椎穿刺術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%)，

（遲發(fā)型SMA患者）：

頭痛、嘔吐、背痛免疫原性不適用觀察到其他反義寡核苷酸（ASO），

存在發(fā)生腎毒性、血小板減少和凝血異常、腦積水的風(fēng)險(xiǎn)具有免疫原性

藥品說明書收載的安全性信息

說明書收載的不良反應(yīng)大多與基礎(chǔ)疾病或原患疾病進(jìn)展相關(guān)?

利司撲蘭的安全性特征是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)*

，常見不良反應(yīng)為1

：腹瀉、惡心、

口腔潰瘍和阿弗他潰瘍、皮疹、頭痛、發(fā)熱、尿路感染、關(guān)節(jié)痛

，多為輕中度

，且大多與基礎(chǔ)疾病或原患疾病進(jìn)展相關(guān)；

持續(xù)進(jìn)行利司撲蘭的治療

，這些不良反應(yīng)一般可以緩解

在廣泛SMA患者中安全性良好?

多項(xiàng)國(guó)際臨床試驗(yàn)中的460+例接受利司撲蘭治療長(zhǎng)達(dá)3+年的廣泛SMA患者2-4中

，未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致患者退出研究的與利司撲蘭相關(guān)的安全性問題。國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況

全球超過9000例患者的臨床使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)耐受性良好?

全球已有超過9000例#患者接受利司撲蘭治療。定期對(duì)全球安全數(shù)據(jù)庫的信號(hào)探測(cè)和安全性分析顯示利司撲蘭在已批準(zhǔn)適應(yīng)癥中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征仍然有利?

總體安全性良好

，各國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門未發(fā)布任何影響安全性的警告、黑框警告、撤市信息

在中國(guó)上市后不良反應(yīng)發(fā)生情況與說明書中基本保持一致利司撲蘭安全性良好，全球已有超過9000例患者臨床使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)耐受性良好，

中國(guó)上市后不良

反應(yīng)發(fā)生情況與說明書中基本保持一致1.利司撲蘭藥品說明書，核準(zhǔn)日期：2021.06.16，修改日期：2023年6月2.Newthree-yeardata

for

Roche’s

Evrysdi

(risdiplam)show

long-termimprovements

in

survivaland

motormilestonesin

babies

with

Type

1

spinal

muscular

atrophy(SMA).Retrieved

April29,

2022,from

/media/releases/med-cor-2022-04-293.JohnW

Day,

et

al.

Neurology.

2022;

98

(18

Supplement)4.CAChiriboga,et

al.

PresentedattheWMS

2021VirtualCongress,

September

20-24,

20215.

諾西那生鈉注射液說明書，

修改日期：

2023年3月6.RiberoVA,etal.J.Comp.

Eff.

Res.*臨床截止日期：

FIREFISH

第1部分和第2部分、

SUNFISH

第1部分和第2部分以及JEWELFISH：分別為2021年11月23

日、2021年9月6

日和2021年1月29日#截至2023年6月，包括商業(yè)保險(xiǎn)患者、預(yù)先批準(zhǔn)的患者準(zhǔn)入項(xiàng)目和臨床試驗(yàn)參與者與目錄內(nèi)同類藥品安全性方面的主要優(yōu)勢(shì)和不足

利司撲蘭VS.諾西那生鈉【說明書】安全性利司撲蘭可全面改善或穩(wěn)定2月齡以下SMA患兒運(yùn)動(dòng)功能，保持吞咽、進(jìn)食等功能

獲得權(quán)威專家共識(shí)推薦?接受利司撲蘭≥12個(gè)月的SMN2拷貝數(shù)為2的患兒中

，大多數(shù)患兒達(dá)到接近最高CHOP-INTEND評(píng)分

，大多數(shù)患兒在WHO健康時(shí)間窗內(nèi)達(dá)到運(yùn)動(dòng)里程碑?接受利司撲蘭≥12個(gè)月的SMN2拷貝數(shù)＞2的患兒中

，所有患兒達(dá)到最高CHOP-INTEND評(píng)分

，大多數(shù)患兒在WHO健康時(shí)間窗

內(nèi)達(dá)到運(yùn)動(dòng)里程碑關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證實(shí)2月齡以下SMA患兒療效獲益1100%患兒能夠吞咽固體食物100%患兒能夠經(jīng)口進(jìn)食中國(guó)《脊髓性肌萎縮癥臨床實(shí)踐指南（2023）》2

獲權(quán)威專家共識(shí)推薦

中國(guó)《脊髓性肌萎縮癥呼吸管理專家共識(shí)(2022)》3全面改善或穩(wěn)定運(yùn)動(dòng)功能保持吞咽、進(jìn)食功能有效性1.

RichardS,etal.

Neurology.2022.98.16362.脊髓性肌萎縮癥臨床實(shí)踐指南(2023版)[J].3.脊髓性肌萎縮癥呼吸管理專家共識(shí)(2022版)[J].口服溶液用散創(chuàng)新劑型，在充分保留藥物活性的同時(shí)帶來極大便利，無需住院或多學(xué)科合作鞘注，提高藥物可及和患者、照護(hù)者滿意度

更便捷、依從性高口服幫助患兒實(shí)現(xiàn)居家治療,草莓味道溶液，患兒依從性好治療簡(jiǎn)單無痛苦

，提高照護(hù)者滿意度更適合兒童1分子量＜500Da，可穿透血腦屏障，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織器官，

有效提高全身功能性SMN蛋白水平，患者全面獲益，

提高生命質(zhì)量及減少照護(hù)者依賴?CDE技術(shù)評(píng)審報(bào)告指出有研究表明

，SMN蛋白在外周組織中的表達(dá)與其在中樞組織中的表達(dá)同樣重要

，非運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞

對(duì)疾病發(fā)病可能也具有重要的意義?獨(dú)特作用機(jī)制：利司撲蘭通過雙位點(diǎn)特異性結(jié)合SMN2前體mRNA，產(chǎn)生足量功能性蛋白?全身SMN蛋白增加能夠更好的改善結(jié)局1-3

：利司撲蘭作為小分子藥物

，通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過血腦屏障

，與人類MDR1無相互作用1

，這使利司撲蘭可以分布到CNS以及全身?更安全：避免腰椎穿刺術(shù)相關(guān)并發(fā)癥等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)先后獲得美國(guó)、歐盟等授予孤兒藥、優(yōu)先審評(píng)、快速審批通道，在中國(guó)納入優(yōu)先審評(píng)、1類創(chuàng)新藥先后獲得2021藥物研究學(xué)會(huì)藥物發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)、2022英國(guó)藥理學(xué)會(huì)年度藥物發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)作為全球首個(gè)*靶向RNA小分子疾病修正治療藥物

，

穿透血腦屏障

，

全身性增加SMN蛋白水平，

患者全面獲益；臨床適用性高：更適用于兒童、

口服無痛苦、

提高患兒依從性、

降低使用成本使用方法：將60mg利司撲蘭配制成口服溶液（0.75mg/mL）

，使用提供的可重復(fù)使用的口服喂藥器（每瓶配備1

mL、6ml、

12ml口服喂藥器）給予利司撲蘭每日劑量全新升級(jí)，配制后的溶液可在40?C以下避光保存累計(jì)不超過5天；無需住院鞘注治療，節(jié)約醫(yī)療資源和患兒直接/間接醫(yī)療成本*首個(gè)：利司撲蘭口服溶液用散全球首次獲批時(shí)間為2020年8月；中國(guó)獲批時(shí)間為2021年6月CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；

MDR1：多藥耐藥蛋白

1；

SMN：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活全球同步申請(qǐng)上市（與全球首次獲批時(shí)間差僅為10個(gè)月），

已有超過99個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲批PoirierAetal.PharmacolResPerspect2018;6:1–

12;BowermanMetal.

DisModel

Mech2017;10(8):943–954;SahashiKetal.

EMBOMol

Med2013;5(10):1586–601.創(chuàng)新性主

要

創(chuàng)

新

點(diǎn)

&

優(yōu)

勢(shì)小月齡嬰兒尚在發(fā)育中，

口服更適用降低貯存轉(zhuǎn)運(yùn)和使用成本應(yīng)用創(chuàng)新其他21.2.

3.?發(fā)病年齡越早疾病越重

，越早有效治療

，預(yù)后越好

，小月齡嬰兒SMA亟需更安全、更便捷、無創(chuàng)的治療藥物

，減輕患兒治療痛苦

，同時(shí)降低就醫(yī)復(fù)雜度?2月齡以上SMA適應(yīng)癥通過2022年談判降價(jià)納入醫(yī)保

，進(jìn)一步提高可負(fù)擔(dān)性。

16日齡至＜2月齡SMA患者人群占比極小

，此次新增適應(yīng)癥

，納入后保障這部分兒童用藥公平性

，進(jìn)一步提高兒童基本醫(yī)療保障水平公共健康影響顯著?

SMA為致死致殘嚴(yán)重罕見病，＞85%患兒在嬰幼兒期發(fā)病。對(duì)于SMA患者尤其是兒童的醫(yī)保投入

，將為其改善生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生

命提供希望

，能夠讓患者及家庭正常融入社會(huì)并創(chuàng)造價(jià)值

，社會(huì)效應(yīng)更高利司撲蘭能滿足小月齡嬰兒SMA未盡之需

，

填補(bǔ)保障短板

，保障16日齡-2月齡兒童用藥公平性，

進(jìn)一步提高兒童基本醫(yī)療保障水平；新增人群占比小

，基金影響極??；臨床管理難度低?SMA診斷明確

，利司撲蘭精準(zhǔn)靶向SMA致病基因

，人