PDA TR41病毒過濾-2008（中英文）

2General2.3VirusRetentio3VirusFilterSelectionandCharacteriz3.5ProteinRecovery(Adsorption/Retention/Biocompatibility)蛋白質(zhì)恢復（吸附/3.9Viral/PhageChallengeTesting3.10Cleaning/Sanitization/Sterilization清理/消毒/滅菌4PhysicalandMech5VirusFilterValidation/EvaluationStudies病毒過濾器/評估研究175.2.3VirusSpike病毒峰值再驗證的運行條件和運行次數(shù)5.5.2IntegrityTestingduringDevelopment研發(fā)期間的完整性測試5.5.3MembraneLotSelecti5.5.4Feedstream原料流5.5.5FiltrationConditions過濾條件5.6VirusAssaysandAssayValidation病毒分析試驗和分析驗證5.6.1AssayMethodValidation試驗方法驗證5.7EstablishingRepresentativeWorst-caseProcessConditions確定代表性的最壞工藝條件6IntegrityTesting完整性測試6.1Manufacturer'sChecklist生產(chǎn)商檢驗單6.2.1DextranRetention葡聚糖滯留6.2.3Gas-LiquidPorosimet6.2.7AutomatedIntegrityTestInstrumentsMethods基于氣體測量儀測試法的自動完整性測試儀器6.2.8LiquidandLiquid-liquidPoro6.3RelationshipbetweenIntegrityTestsandVirus/PhageReten和病毒/噬菌體截留之間的關(guān)系6.4FailureAnalysis/Troubleshooting故障分析/處理7.2AutoclaveSterilization高壓蒸汽滅菌7.3Sterilize-in-Place(SIP)在線滅菌7.4IrradiationSterilization輻射滅菌APPENDIXA:VirusRetentionandProteinPassage附錄A：病毒截留和蛋白質(zhì)通過的術(shù)語分類器的試驗方案B.1.5Scaled-downModelFB.1.7SetPointValuesforRelevantOperatingParameters相關(guān)運行參數(shù)的設定B.3ProcedureForTheEstimationofBacteri分析用的稀釋管和軟瓊脂制備B.3.3.3PhageAssays噬菌APPENDIXC:FILTERVALIDATIONRECOMMENDATIONS附錄C：過濾器驗證建Scope:ThisPDATechnicmanufacturedbycomplexmanufVirusfiltrationisperformedaspartostrategy.Inthiscontext,viofvirusclearancecomplementsadditionalmeasmeasuresformtheframeworkofavirussafetystrategy.病毒過濾作為生產(chǎn)商病毒安兩者都將促進病毒清理（見樣例11-20）。執(zhí)行病毒清理增加了額外測量，如原材料控Theriskoftransmissionofcemitigatedbydonorscreening,vacciarespecificallydesignedto(protein)solutionthroughasizeexclusionmechanism.轉(zhuǎn)是通過尺寸排除裝置移除病毒和產(chǎn)品（蛋白質(zhì)）中particulartoeachfilterorfiltertype.Thesecharacteristicsinclufiltrationisconductedbyeithe(DFF)ortangentialflmodeoffiltration(DFForTFF)isusuallybatobefilteredorpeconomics.商用病毒移除過濾器對每種過濾器或過濾器類型都有不同的膜特性。這些移和吸附功能。病毒過濾器管理通過直流(也叫做終端或正常)過濾器(DFF)或分流過濾器（TFF）。過濾器模式的選擇（DFF或TFF）通常根據(jù)過濾溶液的特性或工藝問題，poreisreferredtoassievingorsize"skinned"ultrafiltrationmembranesthatcontainpinholedefproteinconcentration,maynot微粒會滯留在膜的表面或穿透至膜的結(jié)構(gòu)中。發(fā)生滯留是因為微粒太大而無法穿過氣孔，這就是所謂的篩分或尺寸排除。傳統(tǒng)的非對稱表面“表層”但仍然適用于蛋白質(zhì)濃度，可能不會持續(xù)提供大分子病毒的高清ofdifferentforcesatdifferentadsorptionsiteswithinthemeAdsorptionofviruses,whenitoccurs,isasexclusionisconsideredtobethemain器清理的主要方法。processwhenthepurposeistocharacteprocesstoremoveand/orirobustnessofthepurificationprocess.非特定病毒模型：一般來說，當用來描述生產(chǎn)工藝病毒移除和/或滅活的能力時，病毒具有工藝病毒清理的特性，即描述提純工藝的processtoremoveand/orinactivateviruses.病毒清理的工藝特性：在病毒清理研究ProcessEvaluationStudiesofViralClearancrelevantand/orspecimanufacturingprocesstoremoveand/orinactivatetheseviruses.病毒清理的工藝評估研究：在病毒清理研究中，相關(guān)和/或特定“模切關(guān)聯(lián)，作為那些被觀測或可疑病毒，病毒擁有類似的ViralInactivation:ReductionVirusRemoval:Physicalseparationthefilterrating.Forvirusesbelowthefilter'srating.典型的病毒過濾器FigureFigure1.Depictionofthelogreductionfactor(LRV)asafunctionofvirussize.Especiallyforfiltersdesignedtoretainlargerviruses,retentionwillbehighandreproducibleforlargerviruses,case-specificandlesspredictableforintermediatesizedviruses,andnegligibleforthesmallestofviruses.圖表1.對數(shù)減少系數(shù)（LRV）的描述作為病毒大小功能的。尤其對設計用于較大病毒的過濾器，滯留較高，且較大病毒可再生，中等大小病毒根據(jù)情況確定且可預測性較小，最小病毒可忽略。(asidefromsize),feedsolution,andoperatingssoffilterretention.Designingareliabfthickness,numberoffilterlayers,andfilterporesizedisVirusfilterretentionpropertiesmaychangeduringthProteinaggregatesmaydepositonthesurfaceofthefilterduringthefiltrationprocess.ForTFF,prpolarizationactingasasecondaryvirusseparationlaunderthechangingconditionsofconcentrflowpatternswithinthrelativetotheinitialorH2Ofluxislower.病毒過濾滯留的特性可能在過濾期間有所改分布的可能性。在這兩種情況下，與原始細胞或水溶劑有關(guān)的工藝液體流動較Spikingstudiesarecommonlyusedtocharacteaparticularvirusunderspecifiedconditions.Inthesestudsystemsareused,andthefeedstreamisspopeningsthataretoosmalltopenoperatingconditions.However,dependenceofretentiosecondary,tighterseparationlayer,leadingto件的影響。但是，已經(jīng)識別關(guān)于每單位過濾區(qū)濾液容積滯留的相關(guān)性（22-24）。使用孔徑分布的較細端，使更多微粒轉(zhuǎn)而流向更大的氣孔，從而導致較低病毒濃度的減少。asymmetricmembranestructurewherethe變窄，膜結(jié)構(gòu)內(nèi)可能發(fā)生基于滯留的尺寸排除。這也叫做滯留或深度surfaceoronsurfaceswithintheporousstructurethroughanadsorpAdsorptivesitesmayholdthevirusthroughavarietyofforcesWaalsforces,hydrogenbonding,stericent(22).比孔徑更小的病毒可能被攔截在薄膜表面或通過吸附機理停留在多孔結(jié)構(gòu)表面。的薄膜孔徑病毒大小，從而使病毒接觸到膜孔表面，也叫做攔截或阻塞工藝。Similaradsorptiveforcescanleadtoviralaggregationwithinfluidsasintheformationofimmunecombinationofadsorptiontoformlargeraggregatesfoaggregates.類似的吸附法可能導致液體內(nèi)病毒聚合物帶有其它病毒或蛋白質(zhì)或其它可以通過先吸附形成更大的聚合物，進而根據(jù)聚合obstructingvirusesfromreachingthemembranesurface,therebycontributing也會在阻擋病毒附于薄膜表面發(fā)揮了作用，因而Alloftheseretentionmechanisms2.3VirusRetentionProbabilityofRedprobabilitythatanyindividualviruswillpaconstant,whileforvirus/filtercombinationsdemonstratingdetectablepenetration,thefiltratevirustiterwillchangeproportionallywithanychange工業(yè)操作來研究低濃度挑戰(zhàn)的結(jié)果。過濾器滯留的可能性，減少因素（RF）—也叫做明可檢測穿透力，過濾病菌的能力將隨著供給病毒的濃度變化而做出相應的變2.4VirusSize/RetentionRating病Retentionratingsshouldassistthefilteruseassignedaratingassociated病毒過濾器的滯留量等級基數(shù)對于不同的過濾器生產(chǎn)商來說差別很大。在有些情況下，下，病毒大小級別要么根據(jù)所給的RF特定模型（例如，噬菌體）制定，要么根據(jù)數(shù)學viruseslargerthanthefilterrating,withvariableclearanceforvirusesbelowthviruses(parvovirus,>18nm).如上所述，病毒過濾器能夠持續(xù)提供比過濾等級更大的毒過濾器選擇重要的是用有哺乳動物病毒的滯留性能。病毒過濾量應僅用于額定），ThePDAhasorganizereachedanagreementtodefineanomenclaturestandardforlmethodtoaccommodatesupplieroperatingpressure.Afteragreementonthemanufacturersweretestedandfoundtoconformtothenewstandardsforfilterscapableo定義標準命名（附錄A）。標準根據(jù)規(guī)定測試條件下（附錄B64-82nm噬菌體的6個對數(shù)滯留，PR772（25，26），和模型工藝生產(chǎn)液流的95%的通過量，IVIG建立。為））2.5ProteinSize/Sieving/PassageRating蛋anddecreaseyield.forotherfiltersinvalidationguidesorproductliterature.蛋白質(zhì)原料藥（API）通過是theconditionsunderwhichthemembraneisoperated,incnominalguide,virusfilterscanbeconsiderekeyforvirusfilterselectionandfavorablepro通過中發(fā)揮很大的作用，只要它們通過二聚化和雙層信息（27）就指南，病毒過濾器可以認為是讓中等蛋白質(zhì)的。仔細的特定工藝分析是病菌過濾器選擇和合適工藝經(jīng)濟的關(guān)No.26andotherpublications(28,29).過濾原則的進一步見解包含于FDA技術(shù)報告第3VirusFilterSelectionandCharacterization病毒過濾選擇和特性clearanceandproteintransmissionrequirements,sterichemicalcharacteristicsoftheproduct.選擇病毒藝特性，包括批量、過濾量和/或產(chǎn)品的容量、流量、壓力差、溫度和化學特limitations,sterilizationoptions,application.過濾模型（DFF或TFF）的選擇由產(chǎn)品和特定工藝考慮規(guī)定。一般認為，品濃度、pH值或其他屬性；以及潛在病毒污染物的特性。工藝考慮包括工藝需求，如分考慮的重要問題是確定規(guī)定程序的最優(yōu)過3.1FilterConstructionsurface-modifiedpolyvinylidenefluoride,and(cuprammonium-)regeneratedcellulAdditionalmaterialsofconstructionthatconpolypropylene,urethane,andpolyvinylidenefluoride.Additionalcincludesurfactantsorhumectantsthasurfacemodificationsand/oradditivesusedtorend/或用于使得濾過膜吸水的添加劑，或貯藏過程中防止微生物增長的防腐劑。theporesizedistributioproperties.Ultrafiltrationmembranesresponsiblefortheretent(downstream)sublayerthatessentiallyservestosupporttheskinlrestrictingtheflowproperties.除了常見圍可能在在<0.1微孔量的微孔膜和標準重量界限量>100000kDa之間的粗超濾膜之間。的原因，高度多孔（下游）子層主要支持表層流動特性3.2FilterSystemConfigurations過濾器系統(tǒng)配置mode,therearetwomajretainedthroughouttheporestructure,therebycloggingthereasons,DFFsystemsaredesignedforsingle-useapplicaforcleaningandcleaningvalidation.在過濾評估期間，最好考慮所有工藝變量，因此ultrafiltrationmembranes.Similartothe"sterilizinggrade"fiavailableinavarietyofcartridgeormoduleformvalidationstudies,tomultiplefiltercartrWhileflatstockmembraneshavebeenusedforthereareadvantagestoworkingwithsmallmodarenowavailableasfullyhousingsthateliminatecleaningandcleaningvalidationoff移除驗證研究用的小規(guī)模膜盤（直徑是13mm到47mm）和中空纖維模塊到用于大規(guī)模入濾芯的塑料支架或外殼，減少濾殼的清潔industrytowardsso-called"disposresultedintherecentavailabilityoflarge-scalemostdisposablefiltercapsulesorelementscannot(SIP),althoughtherearesomeexceptio雖然在過去，只有小面積過濾器可用作可處理的過濾器濾芯，一般在1500cm2之下，都無法在位（SIP）滅菌，這很重要，雖然有些例外。大多數(shù)DFF過濾器濾芯能壓熱氣作用，且可能預先滅菌，要么通過高壓滅菌法，要么通filter,sothattheprimaryflowoccurstangential(or并減少堵塞量及范圍?？偟膩碚f，TFF過濾器除了較高微粒負荷的能力器滯留的活性和非活性污染物集中在滯留物ultraporousormicroporousfiltrationmembranes.TFDFForTFFmode.用于TFF過濾器的過濾膜可以是不對稱的或?qū)ΨQ的多孔或微孔可用區(qū)域范圍在實驗室規(guī)模評估的d"100cm2的使用到大規(guī)TheappropriatefilconfigurationandtheprinmoredetailinSection4.對于特定的過濾程序，在實驗室的實驗中使用相同的過濾行的，從中可以推測出更大的配置，但應考慮考慮過濾器配置和工藝流動影響。第4部3.3ParticulatesandExtrFilterscanpotentialldebris.過濾器可以將微?；蛱崛∥铮ɡ?，過濾器中可溶解的化學成分）排放入生物聚物，用于提取濾過膜的表面改性和/和添加劑，貯藏期間加強預防微生物生長的防腐劑，用于生產(chǎn)聚合物成分的添加劑以及生產(chǎn)suchasdiafiltrationorchromatographycapableofremovintermediates.不像無菌過濾器，病毒過濾器一如移除提取物和/或來自API的微粒的過濾或?qū)游瞿芰?。USP章節(jié)<78Severallevelsofcontrolforparticulatesanvirusfiltration.First,aqueoussolutions.Filtermanufacturersgenerallylot-releasfilterextractables,intermsofquantitcontentshouldbeconsideredduringap沖溶液屬性如pH值或去污劑含量應考慮潛在提取物的特定工藝評估。過濾器生產(chǎn)商一般執(zhí)行關(guān)于潛在過濾提取物的USP生物毒性<87>(試管中的生物反應測試)或<88>designedtoensureremovalofpreservatives/humectantsorstoragesolutioprocess.Theextractablesstudfincludingprocessvolume,duffilterextractables.在生物工藝期間，終端用戶利用過濾器沖洗程序，設計用于保證防腐劑/保濕劑或存儲溶液的移除優(yōu)先使用，微粒和提取物也是。獲取可行數(shù)據(jù)生物工藝的中間產(chǎn)物或緩沖公式，并評估是否特定產(chǎn)品能夠從過濾器中獲得不需要的提取物級提取物研究/評估應陳述提取測試數(shù)據(jù)對實際工藝的適用性。這應包括對工藝時間影響洗的工藝條件都應該考慮在內(nèi)。Suitableanalyticalossiblelossofunknownanalytesinworkup.Analyticaltechnirhromatographymassspectrometry(GC-MS).Whereapplicable,starcompendialmethodsshouldbefollowed,forexample,ASTM,USP.合適的提取級別productand/orprocessonthechemicalshouldbenotedthatbothoftheseeff的兼容性涵蓋了產(chǎn)品和/或工藝在化學和物理屬性方面的效應，以及過濾器的移除性能。在大多數(shù)例子中，生物制藥都是采用中性的水蛋白質(zhì)溶液。對過濾器有類似影響的產(chǎn)品要么是薄膜表面的凝膠層構(gòu)造要么是孔塞。要注意的是兩種效應都能影響Rcartridge/module/cassetteshellandhousingmaterial;encapsulants;andO-ringsusedtosealthemodule/cexample,surfacemodificationoffiltermembranes.在整流網(wǎng)；濾筒/模塊/濾芯的外殼和外罩材料；密封劑；陶瓷材料；和環(huán)形密封圈。更多關(guān)于兼容性問題的的細微因素可能存在于過濾器部件的處理中，比如過濾膜的表面屬aggregatesorotherimpurnotprovideenoughinformationforpredictingfilidentifiedaspotentiallyaffectingthephysicalstrengthofthe鹽或者極端的酸堿條件的影響必須是驗證的一部分。檢查可以借鑒以前的經(jīng)驗和/或者Thegoalofthephysical(notjustthefiltermembrane)underactualpprocessfilter.Thetestfilter(s)usassessflowdecayusingactualpr大工藝時間（兩倍的最大工藝時間是公認的安全系數(shù)）。這是通過在”最差”工藝條件下methodforthefiltertypebothbeforcanalsomeasuretheimpactofprocfilter.必須在過程模擬前后使用過濾器類型的標準方法對其進行外觀驗證和完整性測/滯留/生物適應性）proteinrecoverymaybeproteinadsorption,whichiscausedbythso-calledgelpolarizationeffects.生物制藥和生物產(chǎn)品是典型高濃度的中性蛋白質(zhì)溶液（比如每毫克大于1毫升）。工藝規(guī)定了較高的蛋白質(zhì)復原率，至少在95%以上。理increaseintheeffluentproteinconcentration.Thiscouldbejwherethefiltersurfacetakessometimetopolarize.Oncethefconcentrationapproachesthatoftheinletfeedconcentration.通常，過濾工藝開始時白質(zhì)濃度將接近流入口的濃度。fbiotechnological/pharmaceuticalproducts.Afilteredformaximumproductrecovery,and為了達到最大的產(chǎn)品復原率，小批量昂貴的并且相對較稀的蛋白質(zhì)溶液需要進行becauseofeconomicand/ortimeconstraints.當對于維持每個瓶內(nèi)的恒定濃度等Thevastmajorityofpassageoflargeproduetothesmalleffectiveporesize這個尺寸（比如單克隆抗體類的分子重量為150000Kda并效孔徑和孔徑的分布來決定的排除尺寸來實現(xiàn)對目標蛋白質(zhì)becauseofexcessivebackpressureand/ornearcompleteflowdmonitoredon-linebyconventionalmethods,decisionsduringearlydevelopment,suchasproperselectionofthevirusfshouldbejustifiedbylabora動下降。TFF操作不需要提早結(jié)束，但是線監(jiān)測，例如，A280吸光率。早期開發(fā)期間的關(guān)鍵決定對成功是至關(guān)重要的，如合理的病毒過濾器選擇，產(chǎn)品分布如pH值或離子強度或化學緩沖溶液，以及工藝條件如流量natureofmostbiolotemperatures(>37°C).Moreccompatibilitywithmoistpressure,temperature,andtimeprocessconditions.由于大多數(shù)生物分子的不耐熱本質(zhì)，高溫病毒過濾并不常見。有些病毒在高溫（菌，過濾薄膜及其支持結(jié)構(gòu)在蒸汽滅菌壓力、溫度和時間工藝條件ThethermalresistanceofvirusfilDFFfiltersandsomeTFFasepticmanipulations.SomeTFFfiltertypescannsitu.病毒過濾器的熱阻變化很大，且是過濾器選擇的一個重要因素。許多病毒過濾器期數(shù)量會變化。有些DFF過濾器類型也可能是在位蒸汽（SIP），就評估或降低無菌操射進行病毒消毒可能通過原位高壓或蒸汽再次滅菌，也可能不會。compatibilityofthefilter.Conductingstudiestoconfirmtnotberequiredinallcases.通過高壓或蒸汽SIP或重復滅菌是工藝需要，這對過濾器3.7HydraulicStrDuringmoistheatsterilization(ifapplicaundergovaryingpressurediffere產(chǎn)品和工藝驗證中會考慮濾過壓，它也能用Unlikesterilizinggradefilters,whicharerataresomeTFFfiltertypesthatcanwithstandhigherforwarddifferwithsometypespermitttemperatureorstealimited,typicallynomorethan3-5psi/0.207-0.345BAR.在濕熱滅菌（如果可用）和有一些TFF過濾器型號能夠承受更高的壓力差，高達過濾器的情況下，建議的操作壓力差范圍在0-60psi/0.69-4.137BAR之間，有些類型下的壓力差限制有很大的局限性，一般不超過33.8ToxicityTestingproductqualityifreleasedisafetytestsaresometi與USP<87>（試管中生物反應測試）一致USP<88>（試管中生物反3.9Viral/PhageChallengeTesting病毒/抗菌素免疫性測試Theviral/phagechallengetestservestwomajorfunctions.Somefiltermanufacturtestingdemonstratesconsistencyusingbacteriophageassurrogatesfolimitationsofworkingwithmammalianperformedonverysmallfilterelementsorsmallmembranediscs.病毒/噬菌體挑戰(zhàn)測商將它用于批放行測試。過濾器生產(chǎn)商實施小面積薄膜盤的病毒/噬菌體滯留測試，工Theretentiontestconditionsalsovaryquitewthechallengefluid,challengemethod(ASTMF838-83),the“滅菌等級”過濾器，生產(chǎn)商支持執(zhí)行細菌挑戰(zhàn)測試遵照標準測試模型（ASTMAsdiscussedinSeHowever,virus/phagechallengetestingpublishedthattabulat不同的系統(tǒng)。但是，生產(chǎn)商執(zhí)行病毒/噬菌體挑戰(zhàn)測試，或在文章中報道都可以幫助過withactualproductor,wherejustified,suitablesurrogatefluid.ThisinmoredetailinSection5.工藝和產(chǎn)品的特定考慮需要終端用戶驗證特定產(chǎn)品的病毒過濾工藝。過濾挑戰(zhàn)測試應使用實物，或者合理適當?shù)奶娲后w。第5部分更具體地涉及到該話題。3.10Cleaning/Sanitization/Sterilisusceptibletothermacleaned/sanitized/sterilizedproperly.Thefailuretemperature,highdifferentialpressure,ordegradationofthematerialsofconstruction.themanufacturer'srecommendationsintendeduse.成功的病毒過濾工藝的一個主要元素就是過濾器部件要干凈且無菌。過產(chǎn)商的建議對過濾器進行清洗/殺毒/滅菌，且每步工藝都應驗證其預4PhysicalandMechanicalCharacterisbriefoverviewispresentedhrequirements,compatibilitywitheachprocessshouldbeevaluated.在選擇病毒過濾個簡單的概述。雖然過濾材料滿足大范圍的需要，還是應該評4.1FiltrationRateandClogginbeforeanunacceptablyhighdifappreciablyimprovefiltrationrateandfilterlife.過濾器的流動特性由膜表的面積和膜processparametersandexhibitacceptablefluiddynamicprinciples.measurablechanges,includingreducedefficieparticulates,reducedflocharacteristicsafterexposuretoth4.4PhysicalandStructuralLimhandlingandprocessstressconditions.AlthoughthefilterelementsarequittheystillcanbesubjecttoPressureaspects,including的方向。特殊考慮的兩個方面是在位蒸汽（SIP）殺菌壓力和水壓，如果閥門開得太快Otherphysicalcharacteristicphysicaldimensions,configuration,endca(capsules).Thephysicalchaconsiderations,butbecleadtoprocesscontamination.其方面很重要，而且在因微妙不同而引起工藝污染的其它5VirusFilterValidation/EvaluationStudies病毒過濾器驗證/評估研究Thevalidationofvirespecttoitsabilitytoreducethqualificationandviruschallenges.Validationiscompandisdesignedtoperatingrangesvalidatedatthesmall-scalelevelwithviruschallenges.病毒清除驗批完成，通常是一致性/驗證批。生成規(guī)模確認通常是在標準操作條件下運行并用于確Acceptancecriteriaforthevalilevelsofvirus-likeparticlesinretro-viruses)orariskestimatecenfprocesschangesormanufacturingdeviations.驗證病毒清除的驗收標準在應用時取決于細胞培養(yǎng)給料槽中的病毒類顆粒等級（例如，類型C內(nèi)于血漿產(chǎn)品的人體病原體檢測極限相關(guān)的風險評估。在縮小規(guī)模研究中獲得的數(shù)據(jù)構(gòu)成了法規(guī)提交中要求的依據(jù)。驗證結(jié)果也確定了工藝變更或生產(chǎn)偏差情況下需要評估Viralclearancecapabilityisinactivationmayalsooccurbecauseofbuffhelpfultounderstandbalancebyviralrecoveryisnotfeasibleofirretrievablevir膜內(nèi)存在不可復活病毒，病毒復活平衡在病毒過Viralclearancevalidation/evaluationstudiesarerequiredforbiopharmaceuticalsrstudiesareperformedinspecializedlabo清除驗證/評估研究是哺乳動物細胞培養(yǎng)，血漿或其他潛在病毒污染源等生物制藥所需要的。這些研究測試了過濾器的病毒移除能力。移除的數(shù)據(jù)稱作是RF，例如，原料流中的病毒與濾出液中的病毒比率是1個對數(shù)級。為了避免把傳染劑帶入生產(chǎn)生物制藥產(chǎn)品的設施，病毒清除研究應在生產(chǎn)區(qū)外的特定實驗室進行Thekeyfactorsthatinfluencevirusfilterremovirus,spikingproEstablishingworst-caseconditionsforviruselementforperformingstudiesthatwillmeetcurrentregulatoryexpectationsstagesofclinicaltrialsandforproductlicensure/marketingauthorization.計劃和執(zhí)行找指南來確定研究設計的可接受性，編號，臨床試驗各個階段和獲得產(chǎn)品許可證/銷售5.1FilterProperties過thicknessmaybeimportanttoafilt要的，過濾器依靠其深度滯留，第二重要的是過濾器首先依靠表面elementsofavirusremovalstudy.病毒大小是決定過濾器病毒移除能力的主要原因。擇，病毒庫制備和儲備維護是病毒移除研究中的必不可5.2.1VirusSelectgenomestructure(RNA/DNA),andresistancetophysical/c(characteristicsofvirusfamily)(Tableclearancestepsenablesmeasurementoftheclearancecapacityofthealsoextendstothecategorizationofvirusesthatafmayhavedifferentpropertiesfromeachotherandf病毒過濾主要根據(jù)病毒大小,驗證中使用的病毒控制板來反應變化的物理結(jié)構(gòu)(大小,紙質(zhì)),基因結(jié)構(gòu)(RNA/DNA),耐物理/化學性（病毒科特征表1的相同控制板能夠測量整個工藝的余隙容量，病毒（例如，血液制品的HIV），和可能processing)virusorevenabacteriophagetovalidateviralclearancebyvitheassumptionthatmustbemadewiththissmallervirusesshouldbescientificallyjustified.Itisproposedvalidationauthoritiesbeyondlimitedcircumstances.有爭議的是隙是最壞情況下的RF，也能適用于較大病毒。驗證研究中所用的病毒選擇和較小病毒毒控制板；如果該假設是否在限制環(huán)境外由權(quán)威機構(gòu)贊同，這一點是不清楚的。clearancestudies.TheICHtable病毒ICHQ5A(10)的實例。5.2.2VirusStockPreparationandMaintenance病毒withpropagationandstockbecontrolledtopreventmutati突變發(fā)生。Cellsinwhichthevirpropagatedonthewoappropriatelymaintained.保存和繁殖病毒的細過獨立的滴定驗證并與保存的參考病毒庫相Thecharacteristicsofavirusstockwillalswhichcouldcompromisethevalidityofth的繁殖條件，包括細胞系，培養(yǎng)基，溫度和傳染的多樣性，時間，從被傳染的培養(yǎng)中能損害余隙研究的正確性。hencetheparticle-to-infectivityratio),aswelviralparticles.Thecultureconditionswiimpuritiesinthestock.SomevirusstocksrStorageconditionsshouldbevalunderdefinedconditionsoftheassaydetectionsystem.應驗證儲存條件來提供一致在指定的分析探測系統(tǒng)條件下連續(xù)檢查其滴定givensizeorclassofviruses.Virusstocktiterwilldeterminetheamountofvirusthmaybeused,whichultimatelytranslatesinVirus病毒Genome基因組Envelope附帶病毒Shape形狀Resistanc)()3011nm,()()3011nm,parvovirusNoNoNo毒Xenotropicmurine毒TableI.Characteristicso5.2.3VirusSpike病Virusstockaddedtoafeedstreamcreatesaspikedfeed-stream.Themaximprocessinthepresenceofthespike.Second,vivolumetriclimitation,tothefeedstream.Third,thevirusarea),alternatespikingmewithproteinandotherimpuritiesinthefeedstiterreductionandcreatinganartificiallyhighRF.添加到原料流的病毒庫將產(chǎn)生一個導致聚集或滴定量減少并產(chǎn)生一個人為的高RF。needtodemonstrateclearancetthemaximumachievableviraltiterreductioninverselyrelatedtothevolumeoffiltrateusedtoestimatetheminimum4.原料流