PDA TR28無(wú)菌原料藥工藝模擬驗(yàn)證-2006（中英文）

Thisdocumentprovidesguidancerelativetothevalidationofasepticproactivitiesassociatedwiththeproductionofsterilebulkpharmaceuticalchemicals.Itdrawsupontheconceptsandprinciplesdepublicationsonasepticprocessingtecpharmaceuticalchemicals.Ourgoalinthisrevisionwastoupdatethedocureflect6yearsofindustryexperiencewiendeavoredtoaddresssomeoftheissuesraisedbyFDAinth本文檔提供了無(wú)菌原料藥生產(chǎn)加工有關(guān)的驗(yàn)證指導(dǎo)。它借鑒了FDA和PhRMA以前出版的無(wú)菌加工技術(shù)(1,2,3)的概念和原則。這使得該文件可以為個(gè)人和企業(yè)的無(wú)菌原料藥生產(chǎn)提供幫助。我們?cè)谶@次修訂的目的是更新文件，以歸納6年來(lái)的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，這將在第1版(4)中稱述。我們還大量列舉一些美國(guó)FDA在其早期版本的回顧中提到的一些問(wèn)題。ofbulkpharmaceuticalchemicalsgenerallyrequiresequdifferentfromthoseusedinthemanufactureoffinishedpharmaceuuniquenessoftheproductionmethodsforsterilebulksprecludesthedirectextrapolationoftheprocesssimu這與成品藥的制造有所不同。無(wú)菌原料生產(chǎn)方法的獨(dú)特，排除了用于無(wú)菌制劑的無(wú)菌生產(chǎn)上的工藝模擬直接推斷方法。topublication.Manyofthesubmittedcodocument.WebelievethisapproachaccomplishedthewidestpossiblereviewofthedocumentandensuresitssuitabilityaThisdocumentshouldbe這份技術(shù)報(bào)告以草案形式提前發(fā)布供公眾審查和評(píng)論。大多數(shù)提交的意見(jiàn)將被列入最后版本中。我們相信，這種方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)文件最廣泛的審查，并確保作為-個(gè)針對(duì)無(wú)菌原料藥的工藝模擬試驗(yàn)領(lǐng)域的寶貴的指導(dǎo)性文件的合格性。這份文件應(yīng)被視為指南，而不是任何強(qiáng)制規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)介1.5Considerations需考慮事項(xiàng)2.PROCESSSIMULATIONCONCEPTSANDPRINCIPL工藝模擬的概念和原則2.2WorstCase最差條件3PROCESSSIMULATIONTESTMETHODS工藝模擬測(cè)試的方法3.1TotalProcessSimulation總工藝模擬3.2UnitOperation(s)Simulations單元操作模擬過(guò)程模擬中用到的測(cè)試原料4.1GrowthMediumSimulations生長(zhǎng)介質(zhì)模擬4.2PlaceboMaterialSimulation安慰劑原料模擬4.3SimulationWithoutMaterial無(wú)原料模擬5.EVALUATIONOFSIMULATIONTESTMATERIALS模擬測(cè)試原料的評(píng)估6.DOCUMENTATION文件7.ENVIRONMENTALMONITORING環(huán)境監(jiān)測(cè)8.ELEMENTSOFPROCESSSIMULATIONTESTS工藝模擬測(cè)試的評(píng)估8.1Interventions干擾8.3ProductionBatchSize/ProcessSimu擬的批量8.5OperatingProcedures作業(yè)流程9.INTERPRETATIONOFRESULTSANDA結(jié)果的解釋和可接受水平失敗評(píng)估和糾正措施11.PERIODICREASSESSMENT定期再評(píng)估APPENDIX1,SELECTIONANDSTERILIZATIONOFTESTMATERIALS附件1,測(cè)試原料的選擇和滅菌APPENDIX2,DEFINITIONSAPPENDIX3,REFERE附件3,參考文獻(xiàn)Thepreparationofsterilebulkpharmaceuticalchemicalsrequiresthecombinationofclassicalchemical/biologicalproductionmethodthepreparationofsterilematerials.Theintegrationofthesefieldsentailsprocessequipmentandoperatingprocedureswhicordinarypracticeineitherdiscipline.practicesforsterilebulkpharmaceuticalchemicals(sterileBPCs),utildrawnfrombothbulkpharmaceuticalchemicaloperatimanufacturingandadaptedtofittheuniquenatureofthesematerials.Itpresentsoptionsfordeterminingthescalemanufacturingwhile無(wú)菌原料藥的制備需要典型的生化生產(chǎn)方法與無(wú)菌原料制備概念的明確理解相結(jié)合。這些領(lǐng)域的合并意味著工藝設(shè)備和作業(yè)流程實(shí)質(zhì)上往往與通常做法不同。本文件概述了無(wú)菌原料藥(無(wú)菌BPCs)的工藝模擬實(shí)踐，系統(tǒng)采用批量原料藥作業(yè)和無(wú)菌產(chǎn)品制造的概念來(lái)適應(yīng)這些材料的獨(dú)特性質(zhì)。報(bào)告在允許這些作業(yè)的實(shí)際驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，陳述了在大規(guī)模生產(chǎn)中無(wú)菌作業(yè)的充分性的鑒定觀點(diǎn)。Theasepticproceduresutilizedintheproduusingaprocesssimulationmethodology.Howevmicrobiologicalgrowpotentialrisktothemanufacturinga無(wú)菌BPCS生產(chǎn)過(guò)程中使用的無(wú)菌流程可以用工藝模擬方法論來(lái)評(píng)估。然而，在某些情況下，在批量制造工廠中微生物培養(yǎng)基的使用可能造成重大問(wèn)題。常常有必要考慮能減少對(duì)制造領(lǐng)域構(gòu)成潛在風(fēng)險(xiǎn)的其他模擬方案。利用這些案件中工藝模擬的狹義定義是非常有意義的。下面的定義為各可行方法作出明確區(qū)分：1.ProcessSimulation(withoutmicrobiological工藝模擬(無(wú)微生物培養(yǎng)基)Methodofevaluatinganasepticprocessemployingmethodswh與使用適當(dāng)安慰劑原料的無(wú)菌原料評(píng)估方法相類似的無(wú)菌工藝的評(píng)價(jià)方法，2.ProcessSimulation(withmicrobiologicalg工藝模擬(有微生物培養(yǎng)基)Methodofevaluatinganas與無(wú)菌原料評(píng)估方法相類似的使用微生物的生長(zhǎng)方法的無(wú)菌工藝評(píng)價(jià)方法。Theprocesssimulationtestaasepticprocessingoperationwhicbeusefulinidentifyinmightcontributetothemicrobiologicalcontaminationofthepro這個(gè)過(guò)程模擬試驗(yàn)也提供了一種方法來(lái)評(píng)估可能影響最終產(chǎn)品失敗的無(wú)菌工藝的變化。它可以有助于鑒定在無(wú)菌工藝中的潛在弱點(diǎn)，這些弱點(diǎn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品的1.2.SterileBulkPharmaceuticalChemicals無(wú)菌原料藥Forthepurposesofthisdocument,asterilebulkpharmacepharmaceuticalingred本文件的目的是定義無(wú)菌原料藥是由那些最后以批量的形式被包裝或存儲(chǔ)的化學(xué)藥品，發(fā)酵物或半派生的無(wú)菌材料而派生。其中大部分材料可能是一個(gè)活性成份(API)或賦形劑。無(wú)菌BPCs系統(tǒng)通常是固體，但也可能是溶液或懸浮物。Thisdocumentaddressesthevalidationmanufacturingactivities(referredtoasprimarymanufacturinginmanypartsoftheworld).Itdescribesmethodsandproceduresforthecontests,includingcrystallization,separation,purification,drying,milling,blendingbulkpackagingofsterilebulkpharmaceuticalchemicalswhichareasepticallyproduced.Asepticoperationsrequiredinthepreparationofsterileformulationsarenotapartofthisdocumentandhave這份文件涉及到無(wú)菌原料生產(chǎn)活動(dòng)(在世界的許多地方也叫作二次生產(chǎn))的無(wú)菌工藝的驗(yàn)證。它描述了管理工藝模擬實(shí)驗(yàn)的方法和程序，包括結(jié)晶，分離，純化，干燥，加工，混合與無(wú)菌生產(chǎn)的無(wú)菌原料藥品的無(wú)菌包裝。有無(wú)菌操作要求的無(wú)菌原料和生物技術(shù)過(guò)程不包括在這份文件中，而在PDA(4)中被陳述。1.4.SterileBPCProductionTechnology無(wú)菌BPC生產(chǎn)技術(shù)Thepreparationofsterilebulkmaterialsentailsthecompletionofaseriesofunitoperationsissterilizedusingavalidatedprocedurepriortotheintroductionof"closed"oran"open"sysystemisgenerallypreferred,thereareprocessan"open"systemsaretheonlymoperations.Theprocesstrainfoportions.Thetestmethodsusedfortheprocesssi大量無(wú)菌原料的制備需要在無(wú)菌條件完成一系列的單元作業(yè)。這些無(wú)菌單元操作所使用的設(shè)備預(yù)先采用無(wú)菌BPC技術(shù)進(jìn)行了滅菌。該設(shè)備可以分類為“封閉”或“開(kāi)放”系統(tǒng)(見(jiàn)下文)。人們認(rèn)識(shí)到，雖然一個(gè)“封閉”系統(tǒng)被普遍采用，但由于工藝及設(shè)備的限制，“開(kāi)放”系統(tǒng)對(duì)于某些單元操作來(lái)說(shuō)是唯一可以利用的系統(tǒng)。無(wú)菌BPC的工藝培養(yǎng)可能既包括“開(kāi)放”又包括“封閉”部分。在工藝模擬過(guò)程中使用的測(cè)試方法必須包括系統(tǒng)的所有部分，不論是“開(kāi)放”或“封閉”,或者是它們之間的過(guò)度系統(tǒng)的所有部分(見(jiàn)第3節(jié))。A"closed"systemisonethatisdesignedtmeansofphysicalseparationfromthesurroundingenv“封閉”系統(tǒng)是旨在通過(guò)物理分離方法來(lái)防止周?chē)h(huán)境中的微生物的侵入?！胺忾]”系統(tǒng)：·Isconstructed,installedandquamaintainedthroughoutthefullrangeofoperatingconditions,andoveratimeperiodinclusiveofthelongestexpectedusage(i.e.,manufacturingcampaign).Thequalificationisdoneaccordingtoaformalprotocol,foengineeringprinciples,andisdocume建造，安裝的方式保持完整合格的整個(gè)運(yùn)作情況，并且在一段時(shí)間內(nèi)最長(zhǎng)的包容性的預(yù)期使用(即生產(chǎn)活動(dòng))。遵循普遍接受的工程原則、根據(jù)正式協(xié)議，條約被制定并記錄在案。就地消毒或在使用驗(yàn)證程序前封閉消毒Canbeutilizedforitsintendedpurposewithoutbreachtotheintegrityofthe可以利用其設(shè)計(jì)而不違反該系統(tǒng)的完整性保持無(wú)菌的狀況下適應(yīng)液體的流進(jìn)和/或流出。Isconnectabletootherclosedsystemswhilemaintaininginsystems(e.g.,Rapi在保持所有封閉系統(tǒng)的完整性的同時(shí)可與其他封閉系統(tǒng)連接(例如，快速傳輸接口，蒸汽連接等)是否有防護(hù)措施以避免定期預(yù)防性維修產(chǎn)生的完整性損失。利用除菌過(guò)濾器進(jìn)行工藝線的滅菌，過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試并可追溯到每一個(gè)產(chǎn)品批次。Byvirtueoftheirdesign,closedsystemsprovideasuprotectiontothemateitsentiretywithinclose由于他們的設(shè)計(jì)的優(yōu)越性，封閉系統(tǒng)提供了內(nèi)部材料加工保護(hù)措施。無(wú)菌BPC可以在整個(gè)封閉的系統(tǒng)內(nèi)處理，污染的危險(xiǎn)是微不足道的?！伴_(kāi)放”系統(tǒng)缺乏一個(gè)或多個(gè)“封閉”系統(tǒng)的功能。1.5.Considerations要考慮的事項(xiàng)Aprocesssimulationtestisonlyapoint-in-timerepresentationoanasepticprocessingsyspersonnel.驗(yàn)證和控制無(wú)菌加工過(guò)程必須充分使用一個(gè)全面解決辦法。一個(gè)工藝模擬試驗(yàn)只是一個(gè)無(wú)菌處理系統(tǒng)能力的反映，包括環(huán)境，設(shè)備，程序和人它并不能保證在其他時(shí)間生產(chǎn)的無(wú)菌散relatedprocesses,suchasenvironmentalmonitoring,qualificationofpersonnelandvalidationofcleaningandsterilizationcyclasepsisdemonstratedduringtheprocesssimulationtest.但是，通過(guò)控制和相關(guān)的進(jìn)程的驗(yàn)證，如環(huán)境監(jiān)測(cè)，人員評(píng)估和清洗驗(yàn)證以及消毒周期驗(yàn)證，它有可能在這個(gè)工藝模擬測(cè)試中保持無(wú)菌水平。Therefore,itisimportanttovalidatetherelatedsanitizationandsterilizationprocessesindesterilization/depyrogenationoftheproduct,sterilizationoftheprocessequipmentincludingproductcontactsurf要的是要獨(dú)立驗(yàn)證相關(guān)的消毒和滅菌過(guò)程，例如滅菌/產(chǎn)品的除熱原，工藝設(shè)備的滅菌，包括產(chǎn)品接觸表面，容器的滅菌(中間產(chǎn)品和最終包裝),支持系統(tǒng)，如空氣，水，或氮(6,7,8)。Confidenceinthesterilityofasprocesscontrolsandproceduresincluding:documentedandvalidasterilization/sanitizationprocedures,in-processcontroprocess,environmentalmonitoring,comprehensivebatchrecords,extenqualificationofprocessequipment,andtrainingofoperatingpersonnel.對(duì)一個(gè)具體生產(chǎn)批次的無(wú)菌的確信是通過(guò)過(guò)程控制和程序的序列號(hào)來(lái)收集，包括：被記載和驗(yàn)證過(guò)的殺菌/消毒程序，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)察的實(shí)時(shí)過(guò)程控制，環(huán)境監(jiān)測(cè)，全面記錄，工藝設(shè)備的全方位條件，和培訓(xùn)操作人員。2.PROCESSSIMULATIONCONCEPTS工藝模擬的概念和原理2.1.NumberandFrequencyofTests實(shí)驗(yàn)的次數(shù)和頻率oftheoverallvalidation.Initialprocesssimulationtests,ifperformed,areconductedafterequipmentqualification,sterilizatiohavebeenperformed,andenvironmentalmonitoringhasdemonstratedthatthenewfacilityisunderthedesiredstateofcontrol(9,10,11).Ifaprocesssimulatfailsintheabsenceofthissupportivework,identificationusuallybemoredifficult.Threecoperformedwhenevaluatinganewfacilityorprocess.Priortoreleaseofthefacility,ornewprocessforproductiosimulationtestsshouldbeachievedtodemonstratethe對(duì)應(yīng)一個(gè)新的設(shè)施或生產(chǎn)工藝，工藝模擬應(yīng)該作為所有驗(yàn)證的一部分。最初的工藝驗(yàn)證應(yīng)該在設(shè)備確認(rèn)、滅菌工藝驗(yàn)證、人員培訓(xùn)已經(jīng)完成并且環(huán)境監(jiān)測(cè)證明新的設(shè)施已經(jīng)在預(yù)期的狀態(tài)中受控之后進(jìn)行(9,10,11)。如果沒(méi)有作這些支持性的工作，工藝模擬實(shí)驗(yàn)失敗的話，將很難確定可能的原因。當(dāng)確認(rèn)一個(gè)新的設(shè)施或工藝時(shí)，驗(yàn)證一個(gè)工藝應(yīng)該進(jìn)行三次連續(xù)成功的模擬工藝實(shí)驗(yàn)。在為生產(chǎn)使用正式批準(zhǔn)一個(gè)新的設(shè)施、新的工藝之前，應(yīng)該完成這樣連續(xù)的可接受的結(jié)果，以證明工藝的可重復(fù)性。Inexistingfacilities,aprocesssimulationtestprasepticprocess.Additionalprocesssimulationtestsmaybeconsideredtochangestoprocedures,practicesorequipmentc11—PeriodicReassessment).在現(xiàn)有設(shè)施，過(guò)程模擬測(cè)試程序應(yīng)被考慮到每個(gè)無(wú)菌過(guò)程。追加工藝模擬試驗(yàn)可被用來(lái)評(píng)估程序、實(shí)踐或設(shè)備配置的變更(見(jiàn)第11期再評(píng)估表)。Processsimulationsforclosedsystemscanbeperftheacceptablesterilizationofthesystemsaswellastheappropriatenesproceduresemployedwithin.Thedurationofcampestablishedthroughphysicalmonitoringofsrates,filterintegritytests,etc.andisfurthersupportedbyprogram.Endofcampaignprocesssimulatiportionsofaprocesssystem.Thedurationofconfirmedthroughappropriasimulatedcampaign.封閉系統(tǒng)的過(guò)程模擬可以在滅菌后實(shí)施，以確認(rèn)該系統(tǒng)的滅菌合格性以及內(nèi)部程序的適當(dāng)性。在封閉系統(tǒng)的工作持續(xù)時(shí)間可能將通過(guò)如壓力差，泄漏率，過(guò)濾器完整性測(cè)試等物理等方面的監(jiān)測(cè)來(lái)被確定，并進(jìn)一步被預(yù)防性維修計(jì)劃所支持。工作過(guò)程模擬的完成不需要一個(gè)工藝系統(tǒng)的封閉部分。開(kāi)放系統(tǒng)的工作持續(xù)時(shí)間可能通過(guò)真實(shí)或模擬的工作結(jié)束時(shí)進(jìn)行的適當(dāng)?shù)墓に嚹M來(lái)被確認(rèn)。2.2.WorstCase最差條件Oneofthemoreprevalenttechniquesusedinthevalidationofpharmaceuticalprocessesistheemploymentof"worstcase"scenarios.在制藥工藝驗(yàn)證中最常采用的技術(shù)之一是采用“最差條件”。Theuseof"worstcase"situationsisintendedtoprovideagreaterchallengetotheprocess,systemorequipmentbeingvalidatedthanthatexperiencedunderroutineprocessingconditions.采用“最差條件”是有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高的挑戰(zhàn)條件下進(jìn)行驗(yàn)證。If,underthecircumstancesofthe"worstcase"challenge,acceptableconfidenceinthereliabilityofthesystemundermorenormalsituations.如果在“最差條件”的挑戰(zhàn)下，仍能夠達(dá)到預(yù)期的可接受標(biāo)準(zhǔn)，那么在正常條件下，對(duì)系統(tǒng)"worstcase"challenges.Someofthetypesofchallengeswhichmaybeemployedwherepossibleare:工藝模擬實(shí)驗(yàn)很容易進(jìn)行“最差條件”的挑戰(zhàn)。下面提供了一些類型的挑戰(zhàn)：usingmaterials,equipment,utensilsandotheritemswhichhaveremainedinthe器具等在滅菌后于無(wú)菌工藝區(qū)保留時(shí)間超出期限。usingthemaximumnumberofperso使用人員數(shù)超過(guò)灌裝工藝所需。increasingthetimeperiodbetweenthecompthestartoftheprocess設(shè)備消毒的完成與開(kāi)始模擬之間時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)usingagrowthpromotingmediumorplacebomaterialintheprocesss在工藝模擬實(shí)驗(yàn)中使用促生長(zhǎng)培養(yǎng)基或安慰劑，而不是使用有抑制性的處方。performingaprocesssimula在最后的生產(chǎn)完成后進(jìn)行工藝模擬實(shí)驗(yàn)。manipulationsthatarespecificforitsexecution.對(duì)于無(wú)菌原料的工藝模擬的進(jìn)行processsimulationfailure.相比固有的常規(guī)工藝，這些額外的步驟導(dǎo)致了更高的潛在污染，增加了過(guò)程模擬失敗的風(fēng)險(xiǎn)。Inthedevelopmentofprotocolsorproceduresusedforthedefinitionofprocesssimulationtests,theuseof"worstcase"challengessuchanessentialelementofawell-foundedprogram.在建議用于定義工藝模擬試驗(yàn)的方案或過(guò)程時(shí)，一個(gè)有良好根據(jù)的程序會(huì)使用上面提到的“最差條件”的挑戰(zhàn)。processsimulationutiliz能會(huì)根據(jù)運(yùn)用的工藝模擬的類型特點(diǎn)有所不同(見(jiàn)第3和4章)。Riskassessmentmodeanalysis(FEMA)orfaulttreeanalysis(Fappropriatechallenges.正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，例如HACCP、FEMA或FTA可以用于確定合適的挑戰(zhàn)。3.PROCESSSIMULATIONTESTMETHODS工藝模擬試驗(yàn)方法Theapplicationofthesegeneralprocedurestoanyspecificasepticproceduremayrequiremodificationofthemethodsdescribedherein.Theseadaptationsshouldbeaccomplishedinamannerwhichwillnotimpro這些一般程序在用于其他特定的無(wú)菌過(guò)程時(shí)可能需要對(duì)本文所訴的方法進(jìn)行修改。但修改需要注意不改變模擬結(jié)果以及相關(guān)慣例操作。Theconductofprocesssimulationtesimulationoftheprocessfromthepointofsterilizationthroughtothecobulkpackaging.Sterilebulkprocessesgenerallyconsistofaseriesofunitoperations必須從滅菌開(kāi)始到完全灌裝結(jié)束全過(guò)程的模擬。無(wú)菌原料工藝的總生產(chǎn)工藝一般由一系列的單元工藝構(gòu)成。Forthepurposesofprocesssimulationitmaybeappropriatetoconductevaluationsaroundeitheroperations.ProvidedthatalloftheunitoperationsutilizedintheproductionofasterileBPChavebeenevaluatedinanapproproperationsinasinglesimulation.基于工藝模擬的目的，圍繞一個(gè)操作或一組操作來(lái)進(jìn)行評(píng)估可能比較適當(dāng)。如果一個(gè)無(wú)菌BPC生產(chǎn)中所使用的所有操作單元都以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行評(píng)估，那么分段模擬方法作為一個(gè)全面的、在一次單獨(dú)模擬中涉所有操作單元的測(cè)試是非常合適的。Thedecisionwhethertoperformtheoperationsmustconsidertheprosandconsofeachapproach.Itshouldberecognthatthedecisiontoconductindependentoftheuseofmicrobiologicalgrowthmediaorothermaterialsisimulation.決定是否執(zhí)行作為一個(gè)單一的綜合過(guò)程模擬測(cè)試還是執(zhí)行一個(gè)或多個(gè)操作單元為基礎(chǔ)的過(guò)程模擬測(cè)試必須考慮每種方法的利弊。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，決定進(jìn)行整體模擬或分步模擬方法于對(duì)微生物生長(zhǎng)介質(zhì)或其他材料在模擬中的使用是獨(dú)立的。3.1.TotalProcessSimulation總工藝模擬followstheprocessfromwheresubdivisionintocontainersforshipment.在這種模擬方式中，整個(gè)無(wú)菌過(guò)程的評(píng)價(jià)是遵循從材料首次被無(wú)菌化到裝運(yùn)集裝箱的整個(gè)過(guò)程來(lái)評(píng)價(jià)的。Advantages優(yōu)勢(shì)ationmaybeafsmallersimulations.相比一系列的小型模擬測(cè)試，該模擬測(cè)試更加貼近下列工的小型模擬測(cè)試，該模擬測(cè)試更加節(jié)省時(shí)間。Disadvantages缺點(diǎn)difficultthaninaunitoperationsimulation.如果發(fā)現(xiàn)污染，污染源的識(shí)別和糾正比一系列單元操作模擬更加困難。measureshavebeentaken.在發(fā)生故障時(shí)，整個(gè)模擬必須糾正后再次采取措施。Willgenerallyrequirethsimulationandinhowcontaminationproductionprocess.通常會(huì)要求在整個(gè)模擬測(cè)試中使用單個(gè)測(cè)試材料(或液體或固體),和傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝相比，這有可能引起明顯的差異和污染。3.2.UnitOperation(s)Simulations單元操作模擬Inthisformofsimulation,aseriesofindividualtrialsareconductedcoveringthestepsintheasepticprocess.Whertheestablishmentofafromeachoftheunitoperations.Thusthetotalnumberstheentireprocessmustbeconsidered.在這個(gè)模擬的方式中，對(duì)個(gè)別進(jìn)行的一系列試驗(yàn)涵蓋了無(wú)菌過(guò)程的所有步驟。在進(jìn)行模擬的幾個(gè)步驟中，一個(gè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的建立，必須來(lái)自各單元操作的經(jīng)驗(yàn)累積。因此，在整個(gè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的生物總數(shù)必須Advantages優(yōu)勢(shì)Ifcontaminationisdetected,thecorrectiveportionoftheoverallprocess.如果發(fā)現(xiàn)污染，糾正措施可以側(cè)重于整個(gè)進(jìn)程的一小部分.^Evaluationoftheeffectsofchangestoaspecificpartoftheprocesscanberestrictedtoalimitednumberofsteps.對(duì)一個(gè)過(guò)程的特定部分變化的影響的評(píng)價(jià)，可以限制在有限數(shù)量的步驟。Intheeventoffailureofaportionofanindivi別模擬發(fā)生故障時(shí)，僅僅只是失敗的那個(gè)模擬需要采取糾正措施Insomeasepticprocesses,thisapproachmayresembletheclosely.在一些無(wú)菌加工過(guò)程，這種做法可能于實(shí)際的工藝更為密切。Allowsfortheuseofeitherliquidoroverallsimulation,whichmaymorecloselyresembleactu用液體或固體材料在整個(gè)模擬中的不同部分，這可能更接近實(shí)際生產(chǎn)。Disadvantages缺點(diǎn)Requiresmoretimetoperformth相比總工藝模擬該方法需要更長(zhǎng)時(shí)間。Mayrequiresomedegreeofoverlaptoevaluatetheove可能對(duì)整個(gè)過(guò)程的評(píng)價(jià)需要一些重復(fù)。Themethodsrequiredtoevaluateindividualunitoperationsmayrequirehandlingofsterilematerialstoaccommodateasegmentedprocesssimulation.個(gè)別單元操作的評(píng)價(jià)方法可能需要對(duì)更多的滅菌材料進(jìn)行處理，以適應(yīng)細(xì)分過(guò)程的模擬方法。Alargernumberofenvironmentalmonitoringsamplesmustbetakenduringeachoftheindividualprocesssimulations.一個(gè)更大的環(huán)境監(jiān)測(cè)樣本必須在每個(gè)過(guò)程模擬中被采用。4.TESTMATERIALSUSEDINPROCESSSIMULATION工藝模擬使用的測(cè)試物料Independentofthedecisiononwhethertheasepticprocessistobesimulatedinorinunitoperationfashion,considerationmustbegiventotheselectionoftobeutilizedinthesimmedia,placebomaterial,simulationwithoutmaterialodisadvantages.Materialsthatinhibitmicrobiologicaltestmaterialisutilized,afurtherdecisionbetweenaliquidorrequired.Thosefirmsthathavechosentosegmenttheprocesssimuthevariousunitoperationsmayelecttomakedifferentselectindifferentpartsoftheiroverallprogram.Forexample,insterileBPCsimulawithacrystallizationstep,aliquidmaterialmaybeuearlysteps,andapowder不管決定是模擬整個(gè)無(wú)菌工藝或部分單元操作的形式，應(yīng)考慮模擬使用的物料的選擇。選擇是：促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的培養(yǎng)基，安慰劑物料，無(wú)物料模擬或?qū)嶋H產(chǎn)品物料(通常為輔料)。每種選擇都有一定的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。不能使用抑制微生物生長(zhǎng)的物料。如果選擇了一種測(cè)試物料，進(jìn)一步需要決定選擇液體或粉末物料。那些決定按照不同的單元操作將工藝模擬分開(kāi)的公司，可能需要在整個(gè)方案中的不同部分選擇不同的測(cè)試物料。例如，帶有結(jié)晶工序的無(wú)菌原料藥模擬，在早期步驟模擬階段可能需要液體物料，而結(jié)晶工序后的步驟需要粉末物料。Inherentintheselectareconsiderationsofpotentialadverseaffectsimplicitintheusegeneralrule,nothingshouldbeintroducedintothewhichmaypresentaprobleminsubsequentprocessing.Thematerial(ifused)mustpotentialforcontaminationofproductionmaterialsthatwouldlaterenterthesystem.在選擇測(cè)試物料時(shí)的一個(gè)內(nèi)在問(wèn)題，決定究竟使用哪種測(cè)試物料，需要考慮物料使用時(shí)的潛在副作用。一般原則，不能在系統(tǒng)中引入任何物質(zhì)，不管是培養(yǎng)基或安慰劑，可能在隨后的加工中帶來(lái)問(wèn)題。為防止增加隨后進(jìn)入系統(tǒng)的產(chǎn)品物料的潛在污染，使用的物料必須能從設(shè)備上容易移除。SeeAppendix1forinformati見(jiàn)附錄1測(cè)試物料選擇、滅菌和使用的信息。4.1.GrowthMediumSimulations培養(yǎng)基模擬productionmaterials.Themicrobiologicalgrowthmediamaybetestedformicr使用液體或固體狀態(tài)的微生物培養(yǎng)基來(lái)代替生產(chǎn)物料。微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基可進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)或無(wú)菌測(cè)試，由方案中要求的可接受標(biāo)準(zhǔn)決定。Advantages優(yōu)點(diǎn)Allowsforthedirectevaluationoftheasepticproc允許無(wú)菌加工程序的直接評(píng)價(jià)?！essrelianceonenvironmentalconditionsintheevaluation在工藝評(píng)價(jià)時(shí)較少依賴于環(huán)境條件。Themicrobiologicalgrowandotherinnatelyinhibitorymaterials.Theuseofdeactivatingenzymesmaybe微生物培養(yǎng)基可能對(duì)抗菌性物料和其他先天性抑菌物料過(guò)于敏感?？赡苄枰褂脺缁蠲?，但是他們?cè)诖笙到y(tǒng)中的使用可能?chē)?yán)格受限。Cleaningoftheprocessequipmentafterexposuretothemicrobiologicalgrowthmediamayrepresentanewcleaningprocedurewhichmustbedevelo工藝設(shè)備在暴露于微生物培養(yǎng)基后進(jìn)行清洗，可能提出了一個(gè)必須開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證的新的清洗程序。Itaddsincreasedriskofmicrobiologicalcontaminationofthefacilitybypamajornutrientsourcewhennormal另外，由于提供了一個(gè)營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，增加了設(shè)施微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，而正常使用的物料可能是無(wú)害的或殺菌的。Detectionofcontaminationinlargecon在大容器中檢測(cè)污染可能比較困難?！uantitiesofmicrobiologicalgrowthmediarequiredmaybeexcessive.可能需要大量的微生物培養(yǎng)基數(shù)量。Processsimulationmayhavelittleresemblancetotheactualprocessbecauseofconcernsregardingthemedia'sgrowthpromotioncapabilityunderroutine由于關(guān)系到設(shè)備內(nèi)在正常操作條件下的培養(yǎng)基的促生長(zhǎng)能力，工藝模擬與實(shí)際工藝可能很少有類似之處。工藝氣體由能促進(jìn)微生物回收率的空氣代替。4.2.PlaceboMaterialSimulation安慰劑物料模擬representativemanner.Theplacebomaterialcanbesampledformicrobialcousterilitytestingdependingupontheacceptancecriteriar使用安慰劑物料來(lái)代替生產(chǎn)物料，以一種特定的方式處理。安慰劑物料可取樣用來(lái)進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)或無(wú)菌測(cè)試，由方案中要求的可接受標(biāo)準(zhǔn)決定。Advantages優(yōu)點(diǎn)可使用能忍受無(wú)菌工藝使用的實(shí)際加工條件的物料?？蛇x擇安慰劑物料，容易實(shí)現(xiàn)在模擬后從加工設(shè)備上移除。安慰劑物料的成本遠(yuǎn)低于產(chǎn)品或微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基，在較大的工藝設(shè)備中是顯Someoftheactualmaterialsutilize可使用在無(wú)菌工藝中實(shí)際使用的某些物料。必須執(zhí)行無(wú)菌或微生物計(jì)數(shù)測(cè)試，以評(píng)估是否存在微生物。Cleaningoftheprocessequipmentafterexposuretotheplacebomayrnewcleaningprocedur生產(chǎn)設(shè)備在暴露給安慰劑后的清潔表明，必須進(jìn)行新清潔程序的執(zhí)行和驗(yàn)證。Theplacebomaterialmustbeevaluatedforlackofinhibitory安慰劑原料必須進(jìn)行對(duì)微生物無(wú)抑制效應(yīng)的評(píng)估。Thesterilizationofpowderplacebosmustbeval粉末安慰劑的滅菌必須驗(yàn)證。Testingoflargequantitiesofmaterialmayberequired.可能需要對(duì)大量的原料進(jìn)行測(cè)試。4.3.SimulationWithoutMaterial無(wú)物料模擬Thisisasimulationperformedintheabsenceofmaterials.Thisapproachusedtoevaluateoperatimanipulations,e.g.,subdivisionintofinalcontainers.Theasepticproducprocessesaresimulatedusingtheprocedordinarilyutilizedintheasepticprocess.Immediatelyaftercsimulation,extensivemicrobialsamplingofproductperformed.Alternativelyorinaddition,aflushofthemicrobialcountorsterilitydepending這是一種無(wú)物料狀態(tài)下進(jìn)行模擬。利用該方法來(lái)評(píng)價(jià)操作程序和進(jìn)行間歇式無(wú)菌操作的人員，例如再次分裝進(jìn)最終容器。使用無(wú)菌工藝平常使用的程序、人員、設(shè)備和部件來(lái)模擬無(wú)菌生產(chǎn)工藝。完成模擬后，立刻進(jìn)行產(chǎn)品接觸表面和人員的大量的取樣?？蛇x擇的或額外的，使用合適的介質(zhì)沖洗工藝鏈。利用表面取樣結(jié)果來(lái)確定微生物計(jì)數(shù)或無(wú)菌測(cè)試，由方案中要求的可接受標(biāo)準(zhǔn)決定。Advantage優(yōu)點(diǎn)Theabsenceofmaterialseliminatescmicrobialcountorstertheuseofeitheragrowt物料的缺席，排除了清洗(除了淋洗取樣之外，如有)、與生長(zhǎng)培養(yǎng)基或安慰劑物料相關(guān)的微生物計(jì)數(shù)或無(wú)菌測(cè)試、抑菌性和回收率試驗(yàn)。Disadvantages缺點(diǎn)Theabilitytodetectmicroor由于取樣方法和回收率的不確定性，檢測(cè)微生物的能力受到限制。進(jìn)行準(zhǔn)確的和成功的回收率驗(yàn)證可能困難。Reliesonthemicrobialevaluat依賴于產(chǎn)品接觸表面的微生物評(píng)價(jià)。4.4.ProductionMaterialSimulation產(chǎn)品物料模擬Thisisasimulationthatisperformedusinexcipient).Thematerialcanbesampledformicdependingupontheacceptancecriteriarequirementsoftheprotocol.使用實(shí)際生產(chǎn)物料(一般是輔料)進(jìn)行模擬。該物料能取樣后進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)或無(wú)菌測(cè)試，由方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)決定。Advantages優(yōu)點(diǎn)Theprocessbeingsimulusedinproduction.模擬工藝可使用等同于生產(chǎn)中使用的加工條件。Thematerialsusedforthesimulationareknownt模擬使用的物料與工藝設(shè)備相容。Nospecializedcleaningoftheequipmentisnecessary,aftertheproductioncanbeemployedwithconfiden設(shè)備不需要特殊的清潔，確信可以利用生產(chǎn)后使用的常規(guī)方法。Disadvantages缺點(diǎn)Sterilitytestingormicrobialcountdeterminationmustbeperforme必須進(jìn)行無(wú)菌測(cè)試或微生物計(jì)數(shù)測(cè)定。Theproductionmaterialmustbeevaluatedforlackomicroorganisms,oraneutralizi必須評(píng)價(jià)生產(chǎn)物料對(duì)微生物沒(méi)有抑制作用，或必須添加中和劑。Theproductionmaterialsmaybeextremelycostl生產(chǎn)物料可能很昂貴。Testingoflargequantitiesofmaterialmayberequired.需要測(cè)試大量的物料。5.EVALUATIONOFSIMULATIONTEST模擬測(cè)試物料的評(píng)價(jià)Regardlessofthemaevaluatethatmaterialt不管模擬試驗(yàn)使用中所選擇的物料是什么,評(píng)價(jià)物料以決定是否有微生物存在以及它的微生物生長(zhǎng)支持特性是重要的。5.1.EvaluationofEntireTestMaterial1全部測(cè)試物料的評(píng)價(jià)Theentirequantityofmaterial(product,placeboorgrowthmedium)utilincubationoffilledcontainers.Thofthematerial.Caremustbetakentotest(andreconstituteifnecessary)usingmethods,controls,procedures,equipmentandfacilitieswhichwillnotincontaminationintothematerialbeingtested.Theentirequantityofmaterialcanberequirementsoftheprotocol.評(píng)價(jià)模擬試驗(yàn)中所使用的所有數(shù)量的物料(產(chǎn)品。安慰劑，或生長(zhǎng)培養(yǎng)基)?？赏ㄟ^(guò)適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌級(jí)過(guò)濾器(固體物料的重新組合)進(jìn)行過(guò)濾，或直接接種在所分裝的容器中。測(cè)試過(guò)濾器以量化物料的微生物負(fù)荷。特別注意使用的測(cè)試方法(必要時(shí)重新組合)、控制、程序、設(shè)備和設(shè)施，測(cè)試時(shí)不得將污染引入物料中。所有數(shù)量的物料應(yīng)接受微生物計(jì)數(shù)或無(wú)菌測(cè)試，決定于方案需要的可接受標(biāo)準(zhǔn)。Advantages優(yōu)點(diǎn)Evaluatesallofthematerialprocessedin評(píng)價(jià)設(shè)備中加工的所有物料。Disadvantages缺點(diǎn)Testingoflargequantitiesofmaterialisrequiredwhichcanprovequite需要測(cè)試大量的物料，消耗很大。Validationofsamplingandtestingmethods,includingthesterilizationofall取樣和測(cè)試方法的驗(yàn)證，包括所有裝置的滅菌。在失敗事件出現(xiàn)時(shí)，檢測(cè)污染的來(lái)源能利用的信息很有限。Isolationandidentificationofmicroorganism某些物料中從過(guò)濾器分離和鑒定微生物可能很困難。Thetest(andreconstitution)proceduresmayintroducecontamination測(cè)試(重新組合)程序可能引入污染到樣品中。Poorlysuitedtopowdermaterialswherethehandlingrequiredtopreparethematerialfortestinthisfashionhassubstantialpotentialfortheintroductionof該方法中，很少有合適的需操作的粉末物料可用來(lái)準(zhǔn)備物料以滿足測(cè)試要求，極有可能引入污染。直接接種授權(quán)合格/失敗的可接受標(biāo)準(zhǔn)5.2.EvaluationofTestMaterialSamples測(cè)試物料樣品的評(píng)價(jià)processsimulation.Thesesamplesmaybeofbenefitinidentifyingwhenandcontaminationwasintroducedintotheprocesstrain.Theuseofasamplingmethodforeitherthequalitativeorquantitativeconfirmationofproc在工藝模擬期間應(yīng)定期取樣以評(píng)價(jià)潛在的污染。這些樣品對(duì)確定何時(shí)和何處對(duì)工藝鏈引入了污染很有益。無(wú)論是定性或定量確定工藝缺陷，使用取樣的方法是不Documentationisoneofthemostimportantelementsofaprocesssimulationtestprogram.Regulatorybodieswillrelyheavilyonthedocumentationtojudgeadequacyofthesimu文件是工藝模擬試驗(yàn)方案的最重要因素之一。法規(guī)管理機(jī)構(gòu)非常依靠文件來(lái)判斷asallstepsfromthestothepointthefdefinitionshouldincludeaOncetheprocesshasbeenclearlydefined,thesimulationprotocol(s)orproccanbewritten.Thesedocumentsshouldincludebutnotbelimited第一步是定義模擬的工藝。工藝一般定義所有的步驟，從無(wú)菌原料藥的滅菌，溶劑，反應(yīng)物，包裝容器直到無(wú)菌原料藥密封進(jìn)最終的發(fā)貨容器中。工藝定義應(yīng)包括無(wú)菌干涉所需要的所有點(diǎn)的描述。一旦工藝清楚定義后，可編寫(xiě)模擬方案或程序。這些文件應(yīng)包括但不僅限于下列信息：Identificationoftheprocesstobesimul確定所模擬的工藝。使用的工藝鏈和設(shè)備的確定。Typeofcontainer/closuretobeused使用的包裝容器/密封的類型Numberofpersonnelparticipating參與的人員數(shù)量使用的測(cè)試物料Environmentalmonitoringt進(jìn)行的環(huán)境監(jiān)控Acopyofthebatchrecordtobeused使用的批記錄的副本使用的可接受標(biāo)準(zhǔn)Descriptionofthedocumentationrequiredfo最終報(bào)告所需要的文件的描述Rationaleforthe"worstcase選擇的“最差狀況”參數(shù)的理由Theabovelistshouldnotbeconsideredall-inclusive.Othconsideredduetothenature上述列表不能認(rèn)為以全部列出。按照所模擬的工藝的特性應(yīng)考慮其他因素。Executionoftheprotocolisgenerallyperformedthroughtheuseofabatcthenormaldataandsign-offelements.Infotoabatchrecordalsoshouldbesterilizationrecordsforequ方案的執(zhí)行一般通過(guò)使用批記錄執(zhí)行。批記錄給出了進(jìn)行工藝模擬試驗(yàn)的詳細(xì)指導(dǎo)說(shuō)明。應(yīng)按照于正常批記錄的相同格式填寫(xiě)，包括正常數(shù)據(jù)和簽名元素。正常需要添加于批記錄的信息也應(yīng)添加在模擬批記錄后，即設(shè)備、容器和工具等滅菌記錄。下一步是用文件記錄下列：Numberoforganismsdetected,ifany檢測(cè)到的生物體的數(shù)量，如有Resultsofenvironmentaltestingperform進(jìn)行的環(huán)境測(cè)試的結(jié)果Thefinalreportisasummationofthedatasimulationmaterialandenvironmentalmonitoringinformation,aconclusionisformulatedregardingt最終的報(bào)告是批記錄、模擬物料的生物負(fù)荷測(cè)試和環(huán)境監(jiān)控取樣的數(shù)據(jù)總結(jié)。以此信息為基礎(chǔ)，形成關(guān)于生產(chǎn)工藝和設(shè)施的可接受性的結(jié)論。7.ENVIRONMENTALMONITORING環(huán)境監(jiān)控Detailsconcerningelementsofaneffectiveenvironmeincludingsamplesitemethodologyandinterpretationofdata,canbefoundintheliterature(12).關(guān)于有效的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案元素的細(xì)節(jié)，包括取樣位置選擇，取樣頻率，警戒和行動(dòng)限，方法和數(shù)據(jù)的解釋，可在參考文獻(xiàn)(12)中找到。8.ELEMENTSOFPROCESSSIMULATIONTESTS工藝模擬測(cè)試的要素Thissectioncontainsimportantgeneralinformationprocesssimulationtests.該部分包括了進(jìn)行工藝模擬試驗(yàn)時(shí)需要考慮的重要常規(guī)信息。這些主題對(duì)有效模擬產(chǎn)品工藝扮演了重要角色。Processsimulationtestsmustincludethenormalactivitasepticprocess(i.e.,equipmentadjustments,containeretc.)inordertosubstantiatetheacceptabilityofthosepracticesinroutineoperation.Non-routine(corrective)interventionsmaybeincorporatedintotheprocesssimulation.Itispossiblethatnon-plannedinterventionsmayoccurdsimulationandthatitwillbenec