結(jié)核病現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

關(guān)于結(jié)核病現(xiàn)狀及治療進(jìn)展我國結(jié)核病現(xiàn)狀結(jié)核病是成年人單一傳染病的首位死因全球每年新發(fā)結(jié)核病人1000萬全球每年死于結(jié)核病200萬我國是全球22個結(jié)核病高疫情國家之一，病人總數(shù)僅低于印度而居第二位第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天我國結(jié)核病疫情的特點(diǎn)：疫情下降緩慢年遞減率4.5％（1979-1990年）

5.4％（1990-2000年）全人口結(jié)核感染率44.5％高于既往的估算（1/3）第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3.老年肺結(jié)核病人增多＞60歲活動性肺結(jié)核病人占總病人數(shù)40.9％患病率高峰逐漸后移1979年65歲組1990年70歲組2000年75歲組第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天耐藥及耐多藥結(jié)核病問題突出初始耐藥率18.6％獲得性耐藥率46.5％耐多藥率（≥HR）10.5％

初始MDR率7.6％

獲得MDR率17.1％200萬菌陽肺結(jié)核病人?為耐藥病例第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天非結(jié)核分枝桿菌檢出率增高

11.1％（49/466株）

5％(1982)(HIV/AIDS的因素尚未納入)第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結(jié)核病的治療第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天國際通用抗結(jié)核藥物

一線藥物（基本藥物）異煙肼（INH,H）利福平（RFP,R）利福噴?。≧FT,L）吡嗪酰胺（PZA,Z）鏈霉素（SM,S）乙胺丁醇（EMB,E）第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二線藥物卡那/丁胺卡那霉素（KM,K及AK,A）卷曲霉素（CPM,C）乙（丙）硫異煙胺（ETH,PTH）對氨硫酸（PAS）環(huán)絲氨酸（CS）氯苯吩嗪（Clofazimine,CL）第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類：左氧氟沙星（LVFX）

莫西沙星（MOFX）

加替沙星（GAFX）利福類：利福布?。≧FB,B）第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天固定劑量復(fù)合劑

（Fixed-dosecombination，F(xiàn)DC）衛(wèi)非特(Rifater)HRZ衛(wèi)非寧(Rifinah)HRRimstar4FDCHRZE費(fèi)安HRZ費(fèi)寧HR菲蘇HRZ菲寧HR力克肺疾（Dipasic）HP第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗結(jié)核治療的目標(biāo)治愈病人降低病死率減少、消滅傳染源防止復(fù)發(fā)防止獲得性耐藥菌株產(chǎn)生第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結(jié)核病化學(xué)治療的三大作用早期殺菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)

迅速殺傷結(jié)核菌、最大限度降低傳染性

INH、RFP、SM、EMB…滅菌活性（Sterilization）消滅組織內(nèi)（包括細(xì)胞內(nèi)）的持留菌，最大限度減少復(fù)發(fā)

RFPPZAINH…第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結(jié)核病化學(xué)治療的三大作用3.防止耐藥INHRFPEMB…HRZ是抗結(jié)核治療的主要藥物第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結(jié)核病化學(xué)治療原則

早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量

（肺結(jié)核病人早戀（早期、聯(lián)合）要適當(dāng)（適量）規(guī)（規(guī)律）勸（全程）?。┑?5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天化療方案的確立根據(jù)病情及痰菌既往治療情況（初治、復(fù)治）耐藥情況有無伴發(fā)癥、并發(fā)癥第一階段強(qiáng)化期（2個月）3-4種藥物第二階段持續(xù)期（4-7個月）2-3-4種藥物第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天用藥方式

全程每日用藥強(qiáng)化期每日用藥全程間歇用藥第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天WHO及我國推薦方案初治菌陽肺結(jié)核

2HRZS（E）/4HR2HRZS（E）/4HRE2HRZS（E）/4H3R3

2H3R3Z3S3（E3）/4H3R32HRZ/4HR2月末痰菌陰轉(zhuǎn)率80%，6月痰菌陰轉(zhuǎn)率95%-100%，2-5年復(fù)發(fā)率<3%第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天復(fù)治菌陽肺結(jié)核2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/5H3R3E3第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結(jié)核病治療進(jìn)展一、6個月短程化療方案的復(fù)發(fā)危險因素治療前肺內(nèi)有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強(qiáng)化治療2個月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天未接受督導(dǎo)治療（DOTs，直接觀察下短程化療）并發(fā)肺外結(jié)核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天ChangKC,etal(HongKong,2004)12183例肺結(jié)核完成治療

113例30個月復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)率0.9％2H3R3Z3/4H3R3培養(yǎng)（＋）、空洞（＋）30月復(fù)發(fā)率7.8％培養(yǎng)（＋）、空洞（－）1.1％延長強(qiáng)化期3.8％全程延長0.5％與每日治療方案比較：復(fù)發(fā)危險增加（OR3.92）第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天痰菌陰轉(zhuǎn)時間復(fù)發(fā)率2月2.1％3月5.3％＞3月8.8％第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二、對復(fù)治方案的異議2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3

對初始耐藥或獲得性耐藥而導(dǎo)致治療失敗或復(fù)發(fā)的復(fù)治病例療效是不滿意的應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果加用3種敏感藥物第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天三、菌陰肺結(jié)核化療方案的修正菌陰肺結(jié)核在活動性肺結(jié)核中占多數(shù)菌陰肺結(jié)核包括一部分培（＋）肺結(jié)核菌陰肺結(jié)核不予治療者50-70％發(fā)展為菌陽肺結(jié)核HIV（＋）/AIDS合并肺結(jié)核者菌陰者較多原發(fā)耐藥率增加第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天既往方案：

2HRZ/2HR;4HR;4HRE2003年WHO方案：

2HRZE/4HR;2HRZE/6HE第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天四、耐多藥結(jié)核病的治療

耐藥、耐多藥結(jié)核病的嚴(yán)重性2000年WHO/IUATLD64個國家耐藥監(jiān)測及72個國家預(yù)測資料估算

MDR-TB新病例273，000病例2003年我國6個省的耐藥監(jiān)測新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％復(fù)治病例中MDR-TB占17.5-36.6％新的、有效或高效抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)相對滯后

MDR-TB的控制、治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)·第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天耐多藥結(jié)核病治療原則選擇含4-5種抗結(jié)核藥物，其中至少3-4種為未用過的或敏感的抗結(jié)核藥物（可能包括藥效低、不良反應(yīng)多且價高的藥物）強(qiáng)化期延長：3-6個月全程治療：18-21-24個月輔用經(jīng)纖支鏡或經(jīng)胸壁的局部治療（包括霧化）第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天近期療效50％、70％、80％。病人耐受性差：不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結(jié)核病的傳染源結(jié)核病治療應(yīng)爭取

初治成功、減少復(fù)發(fā)復(fù)治成功、防止演變?yōu)槟退?、耐多藥結(jié)核病第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天五、新抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)A、利福類藥物體外抗結(jié)核活性（ug/ml）MICMBCMBC/MICRFP0.39-1.560.78-3.1252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.125-0.254第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天利福噴汀（RFT）

MIC、MBC＞RFP2-10倍

有效血藥濃度5-6天（RFP2.0天）PAE104小時（＋I(xiàn)NH136.5小時）對RFP低耐菌株有效第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天利福布汀（RFB，Rifabutin）對初治肺結(jié)核與RFP療效相同10-33％耐RFP菌株有效肺組織濃度/血漿濃度＝2-8達(dá)峰濃度低于利福平第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天苯惡嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）抗結(jié)核活性最強(qiáng)、MIC、MBC低于RFP、RFB對巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌抗菌活性最強(qiáng)第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天B

氟喹諾酮類MICMIC90MBC(ug/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天PracharktamR,etal(2001,泰國)

109臨床分離株（MTB62,MDR-TB47株）MIC90(LVFX)MIC90(LVFX)MTB1.0ug/ml0.5ug/mlMDR-TB2.0ug/ml1.0ug/ml第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Moxifloxacin(莫西沙星)MIC0.25mg/L口服400mg后血峰值濃度3.1-4.5mg/LAUC35mgh/LAUC/MIC＞125hrs(OFLX100hrs)半衰期12小時支氣管粘膜濃度1.56mg/L肺泡巨噬細(xì)胞濃度56.7mg/L第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天莫西沙星第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拜復(fù)樂獨(dú)特作用機(jī)制——雙重靶位第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天左氧氟沙星拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ莫西沙星

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而莫西沙星對已出現(xiàn)第一步突變的菌株仍然有效左氧氟沙星對產(chǎn)生第一步突變的菌株（parC突變）無效單一作用靶位作用靶位（主要）作用靶位第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拜復(fù)樂?的安全性良好－肝腎雙通道代謝與消除第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天每日一次莫西沙星400mg，24小時維持有效濃度血藥濃度達(dá)峰迅速，僅為0.5-1小時口服生物利用度高達(dá)91%半衰期長達(dá)12小時24小時血藥濃度仍高于常見主要致病菌的MIC90第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拜復(fù)樂?對靶組織穿透力強(qiáng)BAY12-8039/011134

拜復(fù)樂?靜脈輸注后在各組織中的最高濃度mg/L（mg/kg）02442肌肉皮下組織水泡液盆腔組織巨噬細(xì)胞靜脈給藥常見致病菌MIC(<0.5mg/L)10.2541.91.21.01.7第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Gatifloxacin(加替沙星)MIC0.25mg/LCmax3.8mg/LT/S肺組織4.09AM26.5CSF0.36骨組織00.26第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天GoslingRD,etal(2003)EBA(log10CFU)MOFX(8例)0.53INH(12例)0.77RFP(12例)0.28EBA(MOFX)＞OFLX＞CPFX第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(INH)第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(MOFX)第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(RFP)第47頁,共53頁，2024年2月25日，星期天RFTINHMOFX的抗生素后效應(yīng)(PAE)（是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降低于最低抑菌濃度(MIC)或消除后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)

）(ug/ml)PAE(h)RFT(20)104(10)75.3INH(2)19.3MOFX(2)0.3MOFX(1)0RFT+INH136.5RFT+MOFX59.0INH+MOFX8.3第48頁,共53頁，2024年2月25日，星期天MOFX的防止突變濃度（MPC是防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度

）（臨床分離株）MIC90MPCCmaxMPC/CmaxRFP